SASARAN BELAJAR

LI.1 Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

LO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi
LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)
LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan Biosintesis
LO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan Kelainan
LI. 2. Memahami dan dan Menjelaskan Thalasemia
LO. 2.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi
LO. 2.2. Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi
LO. 2.3. Memahami dan Menjelaskan Etiologi
LO. 2.4. Memahami dan Menjelaskan Epidemiologi
LO. 2.5. Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi
LO. 2.6. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi klinis
LO. 2.7. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding
LO. 2.8. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan (Farmako)
LO. 2.9. Memahami dan Menjelaskan Komplikasi
LO. 2.10. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan (Konsultasi genetic)
LO. 2.11. Prognosis

LI.1 Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin

LO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi
Globin adalah protein penyusun hemoglobin yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida.
Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino
tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di
eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)

Molekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non
protein-heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein
hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di
antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan thalasemia.
Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama
lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 betaglobulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri
dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai
gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer
(mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang
terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir
sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul
total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. (Murray, 2009)

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg
Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap perkembangan
individu.
1. Hb Embrionik.
Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut dalam hati
pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada kehamilan 4-5 bulan.
2. Hb Fetal
Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam
aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari kehamilan 8-35 minggu
sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.
3. Hb Dewasa

Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aglobin dan 2 rantai globin, danmenyebabkan 96%98% Hb dewasa. Hb A2 (a2d2) terdiri dari 2 rantai aglobin dan 2 rantai dqglobin, dan
menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada
orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e globin.

Beberapa jenis hemoglobin yang dapat ditemukan, sebagai berikut:

Pada orang dewasa:

- HbA (96%), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan beta (22)
- HbA2 (2,5%), terdiri atas dua pasangan rantai globin alfa dan delta (22)
Pada fetus:
- HbF (predominasi), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan gamma (22)
- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfan dan Ggamma (2G2) dan alfa
dan Agamma (2A2), di mana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino
di posisi 136 yaitu glisin pada G dan alanin pada A
Pada embrio:
- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (22)
- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (22)
- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma ( 22), sebelum minggu ke 8
intrauterin
- Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta () ke
rantai alfa () dan dari rantai epsilon () ke rantai gamma (), diikuti produksi rantai
beta () dan rantai delta () saat kelahiran.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama
dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan
membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua
rantai globin (atau mirip-) dan dua rantai globin non-.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk,
tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki
karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan
oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa
kehidupan embrionik, rantai (rantai mirip-) berkombinasi dengan rantai membentuk Hb
Portland (22) dan dengan rantai untuk membentuk Hb Gower-1 ( 22).Selanjutnya, ketika
rantai telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai ( 22).Hb Fetal
dibentuk dari 22 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari 22.Hb fisiologis yang ketiga, Hb
A2, dibentuk dari rantai 22.
LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan Biosintesis

Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region pengode) dan dua intron (region yang
tidak mengode, yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang sudah jadi). RNA awal
ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang berasal dari intron
dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing. Intron selalu dimulai dengan suatu
dinukleotida GT dan berakhir dengan dinukleotida AG. Mesin splicing mengenali urutan tersebut
dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan. RNA dalam nucleus juga ditutupi
dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5 yang mengandung gugus tujuh metil guanosin.
Struktur ini penting untuk pelekatan mRNA pada ribosom, setelah itu mRNA yang baru
terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3.
Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin. Sekuens ini
mempengaruhi transkripsi gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk
mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor
ditemukan pada posisi 5 pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini
adalah lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen. (Hoffbrand,
2005 & Nainggolan, 2001)
Setelah itu penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5 atau 3 terhadap gen. Penguat
penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis
berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus (locus
control region, LCR) adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin
yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik
dengan region promoter dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan.
Kelompok gen globin juga mengandung region yang mirip dengan LCR, disebut HS40. Faktor
transkripsi GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid,
penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. (Hoffbrand, 2005)
Setelah itu mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi)
tempat terjadinya sintesis rantai globin. proses ini terjadi melalui pelekatan RNA transfer,
masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodon/antikodon pada
suatu posisi yang sesuai dengan cetakan (template) mRNA. (Campbell, 2002)

Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan globin yang terkoordinasi.
Heme adalah kelompok prostetik yang menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin.
Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme
Sintesis Heme

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html
Sintesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah
enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari suksinil-CoA dan glisin

membentuk 5-aminolevulinic acid. Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma

menghasilkan coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria. Langkahlangkah enzimatik akhir menghasilkan heme.
Sintesis globin
Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai
polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu.
Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast
dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.
Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan
kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai
dan non yang terdiri dari , , , , . Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang
berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), dan Hb
Portland (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan
menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang
ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil
pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F
menetap sampai dewasa setelah umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira
0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi
pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.
Sintesa globin
Chromosome 11 (- cluster) :
Urutannya -G-A- --
Chromosome 16 (-cluster):
Urutannya 2-1-2-1-2-1-

Tabel 1 Hemoglobin manusia

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio
seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), Hb Portland 1 ( 2 2 ), dan Hb Portland 2 (2
2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi
hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan
pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada
dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F
menetap sampai dewasa setelah umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira
0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi
pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.
LO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan Kelainan
Mutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:
1. Hemoglobinopati structural
Perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu.
Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Contohnya:
penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain.
2. Thalassemia
Perubahan kecepatan sintesis (rate of syhntesis) atau kemampuan produksi rantai globin
tertentu. Salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi,
membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami
hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif disertai pemendekan masa
hidup eritrosit yang beredar. Contohnya pada thalassemia beta, rantai beta tidak
terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai
ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai
alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai 22 atau HbF.