1

Refarat
Div. Hematoonkologi

Efek Terapi dari Hodgkin Limfoma

Penyaji

Hari / Tanggal :

dr. Yuni Handayani Gusmira

Juli 2015

Pembimbing

: dr. Olga Rasyianti S, M.Ked(Ped), SpA

Supervisor

: Prof. dr. Bidasari Lubis, SpA(K)

Dr. Nelly Rosdiana, M.Ked(Ped), SpA(K)
Dr. Selfi Nafianti, M.Ked(Ped),SpA(K)
Dr. Olga Rasyianti S, M.Ked(Ped),SpA

Pendahuluan
Limfoma Hodgkin (LH) merupakan keganasan dengan pembesaran
progresif dari kelenjer limfe.1 Dinegara berkembang seperti di Indonesia, usia
puncak terjadi pada sebelum remaja. 2 Prevalensi pada wanita mengalami
penurunan pada tiga decade terakhir.3 Limfoma hodgkin merupakan salah
satu kanker yang terjadi pada anak-anak yang estimasi angka kehidupan 5
tahun melebihi 98%, tetapi angka ini menurun jika terapi yang dilakukan
terlambat.4 Gambaran klinis yang terbanyak adalah limfadenopati sekitar
90%, mediastinal adenopati 75% dengan gejala berupa batuk persisten,
sindrom vena cava superior (pembesaran pembuluh vena, hoarseness,
sesak nafas, disfagia) dan diikuti dengan gejala lainnya seperti keringat
malam, demam, penurunan berat badan.1
Diagnosa dari LH adalah dengan biopsi, dimana ditemukannya sel
Reed-Sternberg yaitu sel limfoid yang besar dengan banyak nukleus yang
mengelilingi nuklei sehingga memberikan gambaran seperti halo. 1 Limfoma
hodgkin merupakan keganasan yang unik dimana sel kanker merupakan
bagian minoritas dari populasi sel, sehingga biopsi yang tidak adekuat bisa
menyebabkan kegagalan dalam pengambilan spesimen. 5
Menurut WHO LH terbagi 2 klasifikasi yaitu classical hodgkins
lymphoma ( nodular sclerosis, mixed cellularity, lymphocyte rich, dan
lymphocyte depleted) dan nodular lymphocyte-predominant hodgkins
lymphoma. Dan yang terbanyak adalah classical hodgkins lymphoma.3,5
Pengobatan LH berkembang dari tahun ke tahun seiring dengan
perkembangan teknologi. Hal ini berguna untuk mengurangi efek jangka
panjang dari terapi yang diberikan. Terapi dari LH terdiri dari kemoterapi dan
radioterapi, dimana pengobatan ini memiliki resiko komplikasi jangka panjang
berupa berkembangnya keganasan sekunder dan penyakit non malignant
lainnya.6,7

Refarat ini bertujuan untuk membahas efek terapi dari penyakit limfoma
Hodgkin.
Secara umum kemoterapi dan low-dose involved radiation therapy (LD-IFRT)
dianggap sebagai pengobatan standar pada limfoma Hodgkin. Childrens
Oncology Group and European membagi 2 regimen pengobatan yaitu
standar risk dan intermediate atau high risk.4

Kemoterapi
Terapi yang digunakan pada classical HL adalah OEPA ( vincristin, etoposide,
prednisone, doksorubisin) untuk resiko rendah dan OEPA dengan COPDac
(cyclophosphamide, vincristine, prednisone, dacarbazine ) untuk intermediate
dan resiko tinggi.4
Regimen standar untuk pasien stantar risk :4
-

AVPC (COG AHOD03P1) : doksorubisin, vincristine, prednisone, dan

cyclophosphamide
OEPA ( GPOH 2002) : vincristine, etoposide, doksorubisin, prednisone

Regimen standar untuk intermediate atau high risk4

-

ABVE-PC (COG AHOD03P1) : doksorubisin, bleomycin, vincristine,

etoposide, prednisone, cyclophosphamide

OEPA/COPDac (GOH 2002) : vincristine, etoposide, prednisone,
doksorubisin

atau

cyclophosphamide,

vincristine,

prednisone,

dacarbazine
Di RSHAM kemoterapi yang biasa digunakan adalah OEPA (vincristine,
etoposide, doksorubisin, prednisone).
Vinkristin
Vinkristin adalah vinca alkaloid yang banyak digunakan sebagai obat
antikanker untuk mengobati berbagai macam kanker. Vinkristin terdiri dari
dua multi-cincin: vindoline dan catherantine dan berinteraksi dengan -tubulin
di daerah yang berdekatan dengan situs GTP-binding dikenal sebagai
domain vinca. Hal ini mencegah pembentukan poros mikrotubulus untuk
menonaktifkan mekanisme sel untuk menyelaraskan dan menggerakkan
kromosom.8
Mekanisme

dari

vinkristin

adalah

menghambat

formasi

dari

mikrotubulus pada mitotic spindle, yang menghasilkan kematian pada pada

saat pembelahan sel pada tahap metafase.9
Vinkristin mempunya waktu paruh 19-155 jam. Metabolisme dari vinca
alkaloid dibantu oleh sitokrom P450 pada CYP3A di hati. Eksresi dari
vinkristin 80% melalui feces.9
Komplikasi dari vinkristin adalah rambut rontok, paresthesia, slapping
gait, hilangnya reflek tendon biasanya hilang setelah 6 minggu selesai
pengobatan. Efek mematikan dari vinkristin adalah apabila diberikan dosis
>10x dari dosis yang direkomendasikan, dan gejala berat apabila dberikan 34mg/m2. Folinic acid dapat memberikan efek protektif terhadap pemberian
vinkristin yang overdosis. Pemberian folinic acid 100mg intravena setiap 3
jam selama 24jam dan setiap 6jam minimal 48jam disarankan untuk
mengurangi efek dari vinkristin.9 Vinkristin sebaiknya tidak diberikan kepada
pasien yang sedang mendapat radioterapi. Vinkristin yang diberikan
bersamaan dengan L-asparginase, harus diberikan 12-24 jam sebelum
permberian L-asparginase untuk mengurangi toksisitas. 9
Doksorubisin
Doksorubisin merupakan obat antracyclin yang diekstrak dari Streptomyces
peucetius var. caesius. Ada dua mekanisme dari doksorubisin terhadap sel
kanker yaitu memasuki DNA dan mengganggu topoisomerasi II yang

memediasi DNA repair, dan generasi dari radikal bebas dan merusak
membrane sel, DNA dan protein.10
Doksorubisin teroksidasi menjadi semiquinone yang merupakan metabolit
yang tidak stabil, dimana doksorubisin diuba kembali dalam proses
melepaskan oksigen reaktif. Oksigen reaktif dapat menyebabkan peroksidasi
lipid dan kerusakan membran, kerusakan DNA, stres oksidatif, dan memicu
jalur apoptosis dari kematian sel. Kemungkinan lain, doksorubisin memasuki
inti sel dan meracuni topoisomerase-II sehingga menyebabkan kerusakan
DNA dan kematian sel.10
Waktu paruh dari doksorubisin 24-36jam. Doksorubisin di ekskresikan
di feces 10-20% setelah 24jam dan 50% setelah 150 jam. Efek dari
doksorubisin adalah terhadap sistem imun, berkurangnya sel imun sehingga
pasien mudah terserang infeksi dari mikroba. Phlebosklerosis terjadi apabila
pemberian doksorubisin melalui vena perifer. Efek yang paling banyak terjadi
adalah kardiotoksik dengan berbagai macam mekanisme. Doksorubisin
menyebabkan terjadinya perubahan struktural dari kardiomiosit di jantung,
sehingga terjadi pembesaran.11 Pada anak-anak resiko gagal jantung dan
penyakit pericardial meningkat pada dosis kumulatif diatas 250mg/m 2.4
Cyclophosphamide (CPA)
Cyclophosphamide merupakan inactive drug. Dengan bantuan sistem
oksidasi citokrom P450 di hati, CPA diubah menjadi phosporamid mustard
dan acrolein yang merupakan senyawa aktif. Phosphoramide mustard
memiliki kemampuan untuk mengenal alkil radikal ke dalam untaian DNA
dengan ikut camput replikasi DNA dengan membentuk crosslinkage DNA.
Crosslinked DNA sel kanker tidak dapat menyelesaikan pembelahan sel
normal.

Hal ini menyebabkan sel kanker berhenti untuk tumbuh dan

menyebabkan kematian.12
Efek dari cyclophosphamide12
-

Mual, muntah, diare

Toksik pada kandung kencing, dengan gejala disuria ( nyeri pada saat
kemih), sistitis hemoragik ( darah pada urin dengan dengan nyeri saat

berkemih), meningkatnya frekuensi berkemih

Kanker kandung kencing
Supresi dari sumsum tulang
Supresi dari gonad ( testis atau ovarium)
Myelodisplasia, tidak efektifnya produksi sel darah pada sumsum
tulang
Fibrosis paru, jaringan fibrosis pada paru
Hypogammaglobulinemia, rendahnya antibody dalam tubuh
Infeksi opportunistic,infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme
oportunistik

Alopesia
Hiperpigmentasi pada kulit
Pemberian CPA sebaiknya diberikan pada pagi hari dan minimal

diberikan cairan 2-3 liter/hari untuk mengurangi risiko toksik pada kandung
kemih.
Etoposide
Etoposide merupakan kemoterapi yang memiliki spectrum antitumor yang
luas.

Etoposide

dan

teniposide,

epipodophyllotoxins,

menstabilkan

pembelahan DNA rantai ganda yang biasanya dikatalisis oleh topoisomerase

II (topo II) dan menghambat religation pada DNA fase istirahat. Metabolisme
etoposide dimediasi oleh CYP3A4 dan CPY3A5, keduanya diatur oleh
transcriptionally NR1I2 (yaitu pregnane reseptor X). Dengan demikian,
xenobiotik yang memodulasi aktivitas NR1I2 (misalnya deksametason dan
rifampisin) untuk meningkatkan etoposid clearance. 13 Etoposide bekerja pada
premitotic stage dari pembelahan sel untuk menghambat sintesis DNA
dengan efek maksimum berada pada fase S dan G2 pembelahan sel. 14
Etoposide mempunyai waktu paruh 7 jam, di eliminasi di ginjal 4460%, feses 16% dan biliaris kurang dari 6%. Etoposide berikatan kuat
dengan protein. Efek dari etoposide adalah karsinogenik, keganasan
sekunder berpotensi terjadi pada efek jangka panjang, hal ini berhubungan
dengan mutagenic dan aksi dari imunosupresive. Etoposide merupakan
mutagenic dan genotoksik pada sel mamalia. Etoposide menyebabkan
aberasi dari jumlah kromosom, struktur embrionik dan sel hematopoitik
manusia.14
Efek samping pemberian etoposide adalah anemia, leukopenia,
trombositopenia, stomatitis, neurotoksik, mual, muntah, alopesia. 14
Radioterapi
Kombinasi kemotarapi dan radioterapi menunjukkan hasil yang baik dalam
mengontrol tumor.15 Teknik radiasi untuk pengobatan LH menjadi dramatis
pada abad terakhir. Monoterapi dengan radioterapi efektif untuk stadium awal
dari cLH tetapi daerah radiasi yang luas dan dosis tinggi memiliki hubungan
dengan efek jangka panjang. Saat ini digunakan IF-RT (involved fieldradioteraphy) dengan dosis 20-30Gy untuk mengurangi resiko jangka
panjang.16
The Childrens Oncology Group mengatakan bahwa radioterapi dapat
dengan aman dihilangkan pada pasien dengan intermediate risk yang
mengalami pengurangan yang cepat dari ukuran tumor pada CT setelah 2

siklus kemoterapi. Sedangkan The European consortium menghilangkan

radioterapi pada pasien dengan low risk setelah kemoterapi 2 siklus OEPA.
Umumnya, pemberian radioterapi pada anak-anak diberikan dengan dosis
radiasi yang rendah (15-25Gy) dan daerah yang terbatas ( involved field atau
node) dibandingkan pasien dewasa.4
Radiasi digunakan untuk menghancurkan sel kanker. Radiasi yang
digunakan disebut dengan ionizing radiation karena berasal dari ion dan
disimpan didalam sel yang dilewatinya. Simpanan energy ini yang akan
membunuh sel kanker atau menyebabkan perubahan genetik. 17
Radiasi yang tinggi akan menyebabkan kerusakan sel sehingga akan
menghalangi sel untuk berproliferasi dan membelah diri. Radioterapi
disampaikan melalui fraksinasi dari radiobiological sel kanker dan berbagai
jaringan normal. Sel normal berproliferasi lebih lambat dibandingkan sel
kanker, dimana mereka mempunyai waktu untuk memperbaiki kerusakan
sebelum replikasi. Saat ini regimen yang diberikan berdasarkan faktor waktu
dan dosis dari masing-masing tipe tumor.17
Efektivitas biologis (pembunuhan sel) radiasi tergantung pada transfer
energi linear (LET), dosis total, tingkat fraksionasi dan radio-sensitivitas dari
target sel atau jaringan. Rendah deposit LET radiasi relatif sejumlah kecil
energi sementara LET tinggi deposito radiasi energi yang lebih tinggi pada
daerah yang ditargetkan. Meskipun radiasi diarahkan untuk membunuh sel
tumor, tidak dapat dihindari bahwa jaringan normal non-kanker sekitar tumor
juga rusak oleh radiasi. Namun, tujuan dari terapi radiasi adalah untuk
memaksimalkan dosis untuk sel tumor sementara meminimalkan paparan ke
sel-sel sehat yang normal.17
Target terapi
Target imunoterapi muncul sebagai terapi lain dari LH. Antibodi monoclonal
selektif dalam mengenali antigen pada permukaan target sel, menginduksi
complement-dependent cytotoxicity (CDC) dan antibody-dependent celmediated cytotoxicity (ADCC) dan memutuskan signal awal dari molekul
target. CD30, protein membran sel sangat kuat dalam mengekspresikan
beberapa kanker dan tidak pada sel normal, hal ini dapat dijadikan target
idela dari ADC based therapy. CD30 positif pada LH. Brentuximab vedotin
( yang merupakan antiCD30 antibodi) telah disetujui diberikan untuk terapi
refrakter dan relaps dari LH.18
Komplikasi

Limfoma hodgkin dianggap penyakit yang dapat disembuhkan. Penentuan

stadium dan terapi yang diberikan menghasilkan angka kehidupan yang
tinggi 90% pada stadium awal, 75% pada stadium lanjut. 19
Tetapi pengobatan pada penyakit limfoma Hodgkin ini dapat
menyebabkan efek jangka panjang setelah pemberian terapi. Komplikasi
yang didapat bisa malignant dan non malignant.
Komplikasi non malignant
1. Disfungsi imunologik
Organ limfoid merupakan tempat yang berpengaruh pada limfoma
Hodgkin. Status sistem imun sangat penting dalam pemeliharaan remisi
dan proteksi dari infeksi atau keganasan sekunder. Pemberian radiasi
dapat menginduksi limfositopenia dan penurunan dari fungsi imun, tetapi
dapat normal 1-2 tahun setelah terapi. Gangguan fungsi sel T yang lama
dapat

dilihat

pada

pasien.

Pemberian

kemoterapi

MOPP

(mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone) juga dapat

menginduksi terjadi reduksi dari selB dan sel T dengan gangguan fungsi
sel T jangka lama.19
2. Infeksi
Bakteri, parasit, jamur merupakan mikroorganisme yang

menjadi

predileksi pada limfoma Hodgkin. Pneumonia (37-57%), bakterimia ( 2533%), infeksi kulit (5-19%) dan meningitis (3-13%) merupakan penyakit
yang sering terjadi. Infeksi timbul karena disfungsi dari sistem imun. 19
3. Disfungsi tiroid
Hipotiroid merupakan komplikasi yang sering terjadi setelah radioterapi.
Studi yang dilakukan oleh Hancock, resiko terjadinya hipotiroid setelah
radiasi adalah 47% pada usia 26 tahun. Penyakit lainnya penyakit Grave,
tiroiditis, tirotoksikosis, nodul tiroid, keganasan tiroid.

Resiko ini

berhubungan dengan dosis dari radiasi. Pasien yang mendapat radiasi

perlu dilakukan follow up terhadap fungsi tiroid. 6
4. Penyakit kardiovaskuler
Hal ini bisa disebabkan oleh kemoterapi dan radioterapi. Komplikasi yang
terjadi setelah radiasi pada mediastinum adalah infark miokard, aritmia,
pericarditis, efusi pericard.19 Penelitian yang dilakukan Aleman dkk, dari
1474 dengan limfoma Hodgkin didapatkan relative risk dari infark miokard
dan congestive heart failure meningkat signifikan 3,6 dan 4,9 dan
meningkat setelah 10 tahun.6
Penelitian yang dilakukan Aviles dkk, didapatkan dari 399 pasien LH yang
sudah mengalami remisi, pada follow up 11 tahun, 20 pasien menderita
congestive heart failure dan 19 pasien dengan infark miokard. 6
5. Disfungsi gonad dan infertilitas
Toksisitas gonad dari pria mempunyai manifestasi seperti infertilitas,
terlambatnya perkembangan seksual, atropi testis, disfungsi seksual.

Pada anak laki-laki yang mendapat cyclophosphamide kurang dari 4g/m 2

dapat

mempertahankan

fertilitasnya.

Dosis

kumulatif

pemberian

cyclophosphamide lebih dari 9g/m 2 bisa menyebabkan infertilitas.

Azosperma dapat terjadi 1-17 tahun setelah pengobatan selesai. 1,19 Pada
wanita bisa terjadi kelainan menstrusi seperti amenore dan premature
ovarian failure pada anak yang mendapat terapi cyclophosphamide pada
remaja dan sebelum pubertas.1
Radiasi dapat menginduksi deplesi epitel germinal pada dosis tertentu.
Penurunan jumlah sperma dapat terjadi pada dosis dibawah 0,15Gy.
Pemberian radiasi dengan dosis 0,35Gy atau lebih dapat menyebabkan
transient

azospermia,

dan

pada

dosis

2Gy

atau

lebih

dapat

mennyebabkan permanent azospermia. Pria yang mendapat radiasi di

daerah pelvic, sebelumnya harus dilakukan pemeriksaan sperma, dimana
adekuat testicular juga bisa mengurangi resiko terjadi permanen
azospermia.19
Komplikasi malignant
1. Leukemia
Resikonya terlihat meningkat pada 10 tahun setelah pengobatan. Resiko
terjadi

leukemia

berhubungan

dengan

pemberian

alkylating

chemotherapy. Biasanya yang tipe acute nonlymphoblastic leukemia dan

myelodisplatic

syndrome.6,19

Pergantian

obat

dari

MOPP

(mechlorethemine, vincristin, procarbazin, prednisone) menjadi ABVD

(adriamicin, bleomycin, vinblastine dan dacarbazine) telah mengurangi
resiko terjadinya leukemia.6
2. Limfoma Non Hodgkin (LNH)
Perkembangan LH menjadi LNH bisa disebabkan karena pengobatan. Hal
ini bisa menjadi bagian dari perjalanan penyakit terutama subtype limfost
predominant atau berhubungan dengan status imunosupresi. 6
3. Kanker payudara
Radioterapi selama anak-anak atau remaja dapat meningkatkan resiko
terjadi kanker payudara pada dewasa. Penelitian oleh Schellong dkk
didapatkan anak yang mendapat terapi pada usia >9tahun memiliki resiko
lebih tinggi dibandingkan mendapat terapi <9tahun. Hal ini mungkin
berhubungan pada saat pubertas terjadi proliferasi dari sel glandular pada
kelenjar payudara.20 Menurut Van leeuwen dkk, kanker payudara
signifikan meningkat hanya setelah pemberian dosis radiasi 38.5 atau
lebih dan tidak pada dosis yang rendah. 6 Pasien yang mendapat terapi
kemoterapi dan radioterapi memiliki resiko lebih rendah dibandingkan
dengan yang hanya mendapat radioterapi.1
4. Kanker tiroid

Radioterapi pada daerah leher dan mediastinum meningkatkan terjadinya

resiko dari kanker tiroid. Menurut Dorffel, angka kejadian kanker tiroid
pada laki-laki lebih tinggi dibandingkan dengan wanita. Resiko terjadinya
kanker tiroid setelah 10-13 tahun. 7 Menurut Hancock kanker tiroid muncul
9-18 tahun setelah radiasi dengan relative risk 15,6. 5
Follow Up
Pasien dengan LH memerlukan follow jangka panjang untuk mencegah atau
mengurangi dari efek jangka panjang dari pengobatan LH.
Follow up selama terapi:1,15
1. Anamnesa dan pemeriksaan fisk
Terutama pada kelenjer getah benimg, hati, lien, dan respon dari
pengobatan
2. Pemeriksaan penunjang
- Darah lengkap, eritrosit sedimen rate, fungsi hati dan kimia darah
diperiksa setiap 3 bulan dalam 1 tahun pertama, dan setiap 6 bulan
-

sampai 4 tahun dan kemudian per tahun

Fungsi tiroid setelah radiasi didaerah leher pada 1,2 dan 5 tahun.
Testosterone dan estrogen pada anak yang mendapat kemoterapi
CT-scan : CT scan dari leher, dada, abdomen dan pelvis dilakukan

untuk diagnosis dan efek dari pengobatan terutama radioterapi

3. Monitoring dari organ toksik
- Tes fungsi jantung : EKG dan echocardiogram. Di ulang setelah dosis
-

kumulatif dari doksorubisin 200-300mg/m2 dan sebelum radioterapi

Tes fungsi paru : dilakukan untuk diagnosis dan diulang setelah dosis
kumulatif bleomycin 45mg/m2 dan sebelum radioterapi

Guidline untuk assement efek dari radioterapi dan kemoterapi 1

Sistem
Jantung

Agent
Anthracycline
Radioterapi

Paru

Bleomycin
Radioterapi
Radioterapi

Tiroid

Gonad
(F)

Alkylating agent

Efek
Cardiomiopati
Pericarditis
Penyakit arteri koroner
Penyakit valvular
Fibrosis paru
Hipotiroid, nodul tiroid,
kanker, hipertiroid
Pubertas terlambat
Ovarian failure
Germ cell failure
Infertilitas

Monitoring
EKG
Echocardiografi

Tes fungsi paru (DLCO

dan spirometri)
Free T4 dan TSH
Pemeriksaan tiroid
FSH, LH, estradiol

10

Gonad
(M)
Tulang

SMN

Alkylating agent
Kortikosteroid

Alkylating agent
Topoisomerase
II inhibitor
Anthracycline
radioterapi

Disfungsi sel leydig

Hipogonadism
Pubertas terlambat
Osteopenia
Osteoporosis
Osteonekrosis
Leukemia, MDS

Solid organ tumor

Kanker kulit

FSH, LH, testosteron,

analisis sperma
Bone density
MRI
untuk
mengevaluasi
avaskular neckrosis
Skrining kanker