Ketika kerusakan di dalam sel terlalu parah dan perbaikan secara efektif

tidak dapat dilakukan, maka memicu proses kematian sel (apoptosis), yang
mencegah kemungkinan perkembangan dari sebuah kanker.
Degradasi Protein
Degradasi protein mencegah penumpukan protein yang tidak terpakai atau
protein yang abnormal. Selain itu, proses ini memungkinkan penguraian kembali
asam-asam amino yang dibutuhkan di dalam sel. waktu paruh protein di eukariot
bervariasi dari 30 detik sampai beberapa hari. Kebanyakan daur hidup protein
lebih cepat dibandingkan dengan umur sel, meskipun beberapa (seperti
hemoglobin) dapat bertahan lebih lama sekitar 110 hari. Protein yang
tererdegradasi dengan cepat termasuk protein yang rusak atau abnormal karena
terjadi kesalahan urutan asam amino atau akumulasi kerusakan saat berfungsi
normal. Enzim yang terlibat dalam degradasi protein seringkali terdegradasi
dengan cepat.

Gambar 1 Waktu paruh beberapa residu amino terminal

Protein yang rusak dan memiliki karakteristik dengan waktu paruh yang
singkat secara umum didegradasi dalam kedua sel-sel bakteri maupun eukariot
oleh sistem-sistem ATP-dependent sitosol selektif . Sistem kedua dari vertebrata
ini berlangsung di lisosom, mendaur ulang asam amino dari protein-protein
membran, protein-protein ekstraselular, dan protein-protein dengan sifat waktu
paruh yang panjang.
Banyak protein pada E.coli didegradasi oleh sebuah protease ATPdependent yang disebut Lon (nama tersebut merupakan bentuk panjang dari
protein, diamati hanya ketika protein ini ada). Protease diaktifkan ketika ada
protein yang rusak atau yang ditentukan untuk pergantian yang cepat, dua molekul

ATP yang dihidrolisis untuk setiap ikatan peptida yang diputus. Peran yang tepat
dari hidrolisis ATP belum diketahui dengan jelas. Setelah protein telah direduksi
menjai peptida-peptida kecil yang tidak aktif, protease-protease ATP-independent
lain menyelesaikan proses degradasi.
Jalur ATP-dependent dalam sel-sel eukariot sangat berbeda, melibatkan
protein ubiquitin yang mengandung 76 residu asam amino. Protein ubiquitin
identik pada organism yang berbeda seperti ragi dan manusia. Ubiquitin secara
kovalen dihubungkan dengan protein yang bertugas untuk penghancuran melalui
sebuah jalur ATP-dependent yang melibatkan 3 enzim-enzim terpisah. Protein
ubiquitin

didegradasi oleh kompleks 26S proteasom (Mr = 2,5 x

10

).

Proteasom eukariot mengandung dua salinan yang masing-masing mengandung

paling sedikit 32 subunit yang berbeda.

Gambar 2 Jalur pelekatan ubiquitin pada protein target

Tiga tahap dari jalur dimana ubiquitin melekat pada protein. Dua enzim ubiquitin
intermediet yang berbeda dilibatkan. Kelompok karboksil yang bebas atau residu
glisin ubiqitin karboksil terminal dihubungkan melalui sebuah ikatan amida

(isopeptida) pada sebuah kelompok amino dari residu lisin dari protein target.
Siklus penambahan menghasilkan poliubiquitin, sebuah polimer kovalen dari
subunit ubiquitin yang menargetkan pelekatan protein untuk penghancuran di
eukariot.
Apoptosis
Semua sel memiliki kemampuan untuk mengontrol kematiannya sendiri
melalui proses kematian sel yang terprogram atau disebut apoptosis. Satu pemicu
apoptosis adalah kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki. Kematian sel yang
terprogram juga terjadi selama perkembangan dari embrio, ketika beberapa sel
harus mati untuk memberikan bentuk akhir dari jaringan maupun organ.
Pembentukan jari-jari tangan dari kondrogenesis jari pendek dan gemuk
membutuhkan kematian sel yang tepat waktu di antara sel-sel tulang yang sedang
berkembang.
Apoptosis juga memiliki peran dalam proses perkembangan lainnya. Jika
perkembangan sel-sel yang memproduksi antibodi menghasilkan antibodyantibodi terhadap sebuah protein atau glikoprotein secara normal yang ada di
dalam tubuh. Sel itu mengalami kematian terprogram di kelenjar timus merupakan
mekanisme penting untuk menghilangkan anti-antibodi diri. Peluruhan sel-sel
dinding rahim bulanan (menstruasi) adalah kasus apoptosis lain yang diperantarai
oleh sel normal yang mengalami kematian. Daun di musim gugur adalah hasil dari
apoptosis pada sel-sel terntentu dari batang, terkadang sel bunuh diri tidak
deprogram tetapi terjadi sebagai respon terhadap kondisi biologis yang
mengancam sisa organisme. Sebagai contoh, sel yang terinfeksi virus yang mati
sebelum menyelesaikan siklus infeksi untuk mencegah penyebaran virus ke sel-sel
tetangga. Kondisi saat terjadi penekanan oleh panas, hiperosmolaritas, sinar UV,
maupun iradiasi juga memicu terjadi bunuh diri sel.
Mekanisme regulasi yang memicu apoptosis melibatkan beberapa protein
yang sama dengan protein yang mengatur siklus sel. sinyal bunuh diri sering
dating dari luar, melalui sebuah reseptor permukaan. Faktor tumor nekrosis
(TNF), diproduksi oleh sel-sel dari sistem imun yang berinteraksi dengan sel-sel
melalui reseptor-reseptor TNF spesifik. Reseptor-reseptor ini memiliki sisi
pengikatan TNF pada permukaan luar dari membrane plasma dan sebuah domain

kematian (sekitar 80 residu asam amino) yang membawa sinyal penghancur diri
melalui membrane menuju protein-protein sitosol seperti TRADD (TNF receptorassociated death domain), yang mengaktivasi protease caspase 8 sitosol. Enzim
ini dimiliki oleh kelompok protease yang terlibat dalam apoptosis. Semua enzim
disintesis sebagai proenzim yang tidak aktif yang memiliki residu Cys yang
berpengaruh penting yang terletar pada sisi aktifnya dan semua menghidrolisis
protein target pada sisi karboksil-terminal dari residu Asp spesifik.

Gambar 3 Inisiasi apoptosis

Ketika caspase 8, sebuah penginisiasi caspase, diaktivasi oleh sebuah
sinyal apoptosis yang dibawa melalui FADD,

aktivasi ini dilakukan dengan

membentuk bentuk proenzimnya. Mitokondria adalah satu target dari caspase 8

yang aktif. Protease menyebabkan pembentukan protein tertentu yang terletak
antara membrane luar dan dalam mitokondria, yaitu sitokrom c dan beberapa
efektor caspase. Sitokrom c terikat pada bentuk proenzim dari efektor enzim
caspase 9 dan mengstimulasi aktivasi proteolisis. Aktivasi caspase 9 pada
gilirannya mengkatalisis perusakan protein-protein selular yang menjadi penyebab
utama dari kematian sel apoptosis. Satu target spesifik dari aksi caspase adalah
sebuah caspase-activated deoxyribonuclease.
Pada apoptosis, produk monomer dari degradasi protein dan DNA (asam
amino dan nukleotida) dibentuk dalam sebuah proses pengendalian yang
memungkinkan mereka untuk diambil dan digunakan kembali oleh sel-sel

tetangga. Apoptosis juga memungkinkan organisme untuk mengurangi sel yang

tidak dibutuhkan atau berpotensi bahaya bila tidak membuang komponen tersebut.
Kanker
Tumor dan kanker adalah hasil dari pembelahan sel yang tidak terkontrol.
Secara normal, pembelahan sel diatur oleh faktor-faktor pertumbuhan
ekstraselular, protein-protein yang menyebabkan sel-sel beristirahat untuk
membelah. Hasilnya adalah tepat seimbang antara pembentukan dari sel-sel baru
(seperti sel-sel kulit yang mati dan digantikan setiap beberapa minggu, atau sel-sel
darah putih yang digantikan setiap beberapa hari) dan kerusakan sel. ketika
keseimbangan ini diganggu oleh kerusakan pada protein regulator, hasilnya
kadang-kadang pembentukan klon sel-sel yang membelah dengan berulang dan
tanpa pengaturan (sebuah tumor) sampai keberadaan mereka mengganggu fungsi
jaringan normal (kanker). Penyebab langsung hampir selalu akibat dari kerusakan
genetic pada satu atau lebih protein-protein yang mengatur pembelahan sel. Pada
beberapa kasus, kerusakan gen diwariskan dari orang tua.
Pertumbuhan sel kanker tidak terkontrol dengan cara yang sama seperti
pertumbuhan sel pada jaringan normal. Sel kanker memiliki kebutuhan yang lebih
besar terhadap nukleotida sebagai prekursor DNA dan RNA, dan akibatnya lebih
sensitive daripada sel normal terhadap biosintesis nukleotida. Agen kemoterapi
untuk kanker dan penyakit lainnya bekerja dengan menghambat satu atau lebih
enzim dalam jalur. Inhibitor dari enzim topoisomerase I dan II merupakan obat
antikanker. Semua agen antikanker secara umum meningkatkan level kerusakan
DNA dalam sel target, secara cepat tumbuh sel-sel tumor.
Retrovirus baru-baru ini banyak ditampilkan dalam kemajuan terhadap
pemahaman molekul kanker. Kebanyakan retrovirus tidak membunuh sel tuan
rumah mereka, namun tetap terintegrasi dalam DNA sel, bereplikasi saat sel
membelah. Beberapa retrovirus dikelompokan sebagai virus tumor RNA yang
mengandung onkogen yang dapat menyebabkan sel tumbuh tidak normal. Salah
satu jenis retrovirus yang dipelajari adalah virus Rous sarcoma (juga disebut virus
Avian sarcoma).

Pada mamalia, ada hubungan yang kuat antara akumulasi mutasi dan
kanker. Uji sederhana dikembangkan oleh Bruce Ames mengukur potensi
kandungan kimia untuk menunjukan secara mutasi tertentu deteksi secara mudah
dalam sebuah galur bakteri spesialis. Sedikit bahan kimia yang terhitung dalam
kehidupan sehari-hari bernilai sebagai mutagen dalam uji ini. dari kandungan
bahan kimia yang diketahui yang bersifat karsinogen dari uji coba binatang secara
ekstensif menunjukan bahwa lebih dari 90% juga bersifat mutagen.
Kanker pada manusia berkembang ketika gen-gen yang mengatur
pembelahan sel normal (onkogen dan gen penekan tumor) kehilangan fungsinya,
diaktivasi di waktu yang salah, atau diubah. Sebagai konsekuensinya, sel-sel
tumbuh di luar control dan berbentuk tumor. Pengendalian gen pembelahan sel
dapat dirusak oleh mutasi spontan atau diganti oleh invasi dari virus tumor.
Perubahan dalam gen yang memperbaiki DNA yang berhasil dalam peningkatan
laju mutasi dapat meningkatkan kerentanan individu terhadap kanker. Kerusakan
gen yang menyandi protein-protein yang terlibat dalam perbaikan pemotongan
nukleotida, perbaikan mismatch, perbaikan rekombinasi, dan sintesis DNA yang
rawan kesalahan translesi memiliki hubungan dengan kanker manusia. Seara jelas,
perbaikan DNA dapat menjadi masalah hidup dan mati.
.