Anda di halaman 1dari 48

PHYSICAL-CHEMICAL PRINCIPLES

[PERANAN BIOFARMASETIKA]

Taofik Rusdiana

PENGERTIAN
Pharmaceutics : Bidang ilmu (sains) yang berkenaan
dengan preparasi, penggunaan dan pemberian (dispensing)
dari obat.
Biopharmaceutics:

BioBios : living organisms or tissues (Wolf, 1981)


Biopharmaceutics : Ilmu tentang preparing, using, and
administering drugs to living organism or tissues
Dalam Biofarmasetik dibahas Keterkaitan aspek biologis dari
kehidupan organisme (pasien) dan prinsip-prinsip fisiko-kimia yang
mengendalikan proses pembuatan (preparasi) dan karakter zat
aktif atau produk obat.

Ilmu yang mempelajari bagaimana (menguji) hubungan


saling terkait antara sifat fisika-kimia obat (physicochemical
properties of the drug), bentuk sediaan (dosage forms) dan
rute pemberian (routes of administration) mempengaruhi
kecepatan dan derajat absoprsi obat.

Biofarmasetika melibatkan
mempengaruhi:

1) Stabilitas obat di dalam produk;

faktor-faktor

2) Kecepatan pelepasan obat;


3) Kecepatan disolusi obat pada tempat absorpsi
4) Ketersediaan hayati (absorpsi sistemik) obat

yang

BENTUK SEDIAAN DAN RUTE PEMBERIAN

Padat :

Tablet
Kapsul
dll

Semipadat :
Krim
Gel
Salep
Dll

Cair :

Larutan
Suspensi cair

Gas :

aerosol

LDA PROCESSES
GIT

GIT

Pelepasan
(Disintegrasi)
Obat dalam Bentuk
sediaan padat oral

Disolusi

Media GIT
Terlarut
(dissolve)
Terdispersi secara
molekular dalam
media

Membran intestinal

Absorpsi
Distribusi
EFEK

Metabolisme
Ekskresi

Blood
Copyright @ Taofik Rusdiana, October 25, 2008
(revised on Sept 5, 2014)

Fase Biofarmsetika :
LDA : Liberation, Dissolution and Absorption
Fase Farmakokinetika :
ADME: is an acronym in pharmacokinetics and
pharmacology
for
absorption,
distribution,
metabolism, and excretion, and describes the
disposition of a pharmaceutical compound within an
organism.

Skema di atas menunjukan hubungan dinamis


antara obat, produk obat dan efek farmakologi

The plasma level-time curve


Pharmacokinetics (PK) response

Obat dalam Bentuk


Sediaan

Hancur

Kompartemen Tepi

Pelepasan

(k2)

Partikel
by Taofik Rusdiana, 2006

Pelarutan
IV

k12

k21

Terlarut
O

Plasma Darah

o
O
O
O
O

Absorpsi

BIOFARMASETIK

Hati

Obat
Bebas

Obat
Bebas

(k1)
Obat Terikat

Reseptor

Metabolisme

FARMAKOKINETIK
(Sumber : American J. Pharm. Education, 52, 958-981, 1968)

FARMAKODINAMIK

FAKTOR-FAKTOR FARMASETIK YANG


MEMPENGARUHI ABSORPSI OBAT

Pertimbangan dalam merancang sediaan obat yang


akan menghantarkan zat aktif sesuai dengan
karakteristik ketersediaan hayati yang
diinginkan, adalah:
Jenis produk obat (eg, solution, suspension,
suppository),
Sifat alamiah bahan tambahan (eksipien) produk
obat
Sifat fisika kimia molekul obat
rute pemberian obat

(Fredrik Johansson and Ronnie Paterson, Drug Absorption studies, 2008)

DISINTEGRATION (WAKTU HANCUR)


Proses dan Uji disintegrasi diperuntukkan bagi
bentuk sediaan padat oral, lepas cepat
Diuji sesuai standar yg ditetapkan oleh
Farmakope (FI, USP)
Produk obat padat yg dikecualikan :

Troches (pil),
tablet kunyah
tablet sustained released (prolonged or repeated
action)

Proses disintergrasi (hancur), tidak mecerminkan


disolusi sempurna dari suatu tablet/obat.
Complete disintegration is defined by the USP as
"that state in which any residue of the tablet,
except fragments of insoluble coating, remaining
on the screen of the test apparatus in the soft mass
have no palpably firm core."
Waktu hancur dinyatakan sempurna menurut
Farmakope adalah keadaan dimana sisa sediaan
tablet pada kasa alat uji berupa masa lunak yang
tidak mempunyai inti yang jelas (kecuali penyalut
tidak larut air) .

DISSOLUTION AND SOLUBILITY


Dissolution adalah proses dimana zat obat padat
menjadi terlarut di dalam suatu pelarut
Solubility adalah massa solut yang terlarut di
dalam suatu massa atau volume pelarut tertentu
pada temperatur yang diberikan (eg, 1 g of NaCl
dissolves in 2.786 mL of water at 25C).
Solubility : sifat yang statis
Sedangkan, dissolution : sifat yang dinamis.
Di dalam sistem biologis, disolusi obat di dalam
medium cair merupakan pra-kondisi yang
penting untuk proses absoprsi sistemik

Kecepatan dari obat-obat yg poor aqueous


solubility, yg terlarut dari bentuk utuh atau
bentuk terdisintergrasi di dalam saluran GI
sering mengendalikan absorpsi sitemik dari obat
Oleh karena itu, uji disolusi dapat digunakan utk
memprediksi ketersediaan hayati dan dapat
digunakan utk membedakan faktor-faktor
formulasi yang mempengaruhi ketersediaan
hayati.

PRINSIP-PRINSIP FISIKA-KIMIA

1.1. KELARUTAN (SOLUBILITY)


Kelarutan adalah suatu parameter termodinamik yang didefinisikan
sebagai banyaknya materi (obat) yang dapat terlarut dalam suatu solven
pada kesetimbangan
Kelarutan berkaitan dengan disolusi (pelarutan) yaitu laju larutnya suatu
zat dalam satuan waktu dalam seperangkat kondisi.
Kelarutan merupakan parameter biofarmasetik kritik untuk pemberian
oral, karena obat harus larut dalam cairan lambung sebelum diabsorpsi.
Kinetika Solubiliti : jumlah obat dalam larutan sebagai fungsi dari waktu
sebelum mencapai kesetimbangan; dapat diexplor dalam aplikasi
farmasetik untuk memanipulasi drug delivery

1.2. HIDROFILISITAS/LIPOFILISITAS
Koefisien partisi atau distribusi (log P atau log D) dari suatu obat
merupakan suatu ukuran relatif dari kecenderungan

senyawa untuk

terbagi antara solven hidrofil dan lipofil, dan ini mengindikasikan sifat
hidrofilik/lipofilik material tersebut.
Lipofilisitas penting dalam biofarmasetik karena sifat tersebut berefek
terhadap partisi pada membran biologis dan karenanya mempengaruhi
permeabilitas melalui membran yaitu berikatan atau berdistribusi pada
jaringan in vivo

1.3. BENTUK GARAM DAN POLIMORF


Senyawa obat dapat berada dalam beragam bentuk, termasuk garam,
solvat, hidrat, polimorf atau amorf.

Bentuk padatan akan mempengaruhi sifat zat padat tersebut antara lain
kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas, dan juga memberi
dampak pada proses manufaktur dan kinerja klinis.

Bentuk garam dapat dipilih, yang mempunyai kelarutan lebih besar, dan ini
akan memperbaiki laju disolusi dari zat aktif.

Polimorf stabilitas produk dan performa karakter biofarmasetik

Comparison of mean blood serum levels after the administration at


chloramphenicol palmilate suspensions using varying ratios of the stable ()
and the metastable () polymorphs. % : polimorf

The dissolution behaviour for erythromycin as anhydrate, monohydrate and dihydrate,


showing a progressively faster dissolution rate as the level ol hydrate is increased.

1.4. STABILITAS
Stabilitas kimia dari obat amat penting untuk menghindarkan pembentukan
pengotor (impurities) yang tidak diinginkan yang dapat menyebabkan
implikasi aktivitas farmakologik dan/atau toksikologik.
Profil stabilitas pH juga penting dari perspektif fisiologik dengan
pertimbangan rentang nilai pH yang terjadi in vivo, khususnya dalam saluran
cerna.
Stabilitas fisik mengacu pada perubahan senyawa obat padat yaitu
termasuk transisi polimorfik, solvatasi/desolvatasi.
Ditingkat produk stabilitas menyangkut integritas sifat mekanis (kekerasan,
friabilitas, swelling) dan perubahan pada tampilan produk.

1.5. SIFAT PARTIKEL DAN SERBUK

Sifat ruah (curah) serbuk farmasetis termasuk ukuran partikel,


kerapatan, aliran, wettability, dan luas permukaan. Beberapa sifat
tersebut penting dari pandangan proses pabrikasi (manufaktur) ,
misalnya kerapatan dan aliran, sedangkan sifat lainnya dapat
berpengaruh kuat pada laju disolusi produk obat (ukuran partikel,
wettability, dan luas permukaan.

Rerata kadar plasma fenasetin dari 6 sukarelawan


dewasa setelah diberikan dosis 1,5 g fenasetin.

1. 6. IONISASI DAN pKa

Tetapan ionisasi merupakan sifat fundamental dari senyawa


kimia yang berpengaruh terhadap sifat fisikokimia di atas.
Adanya grup terionisasi menjadikan efek hubungan kelarutan
pH, dan ini dapat digunakan untuk memanipulasi sifat fisik dan
perilaku biologik dari obat.
Bagi senyawa yang terionkan, kelarutannya dalam air lebih besar
daripada yang tak terionisasi disebabkan oleh polaritas yang
lebih tinggi diberikan grup fungsional terionisasi tersebut.

Persamaan Henderson Hasselbalch:

Terion
pH = pK a + log
Takterion
ASAM LEMAH :

BASA LEMAH :

(garam ) = (A ) = 10( pH pKa )


(asam ) (HA)

(basa )

(garam )

(RNH 2 ) = 10( pH pKa )

(RNH )
+

Asam salisilat pKa=3,0, dalam plasma pH 7,4 akan berada lebih banyak sebagai
bagian terion yang larut dalam air.

Terion
pH = pK a + log

Takterion
Terion
= 2,51 10 4
Takterion

Terion
7,4 3,0 = log
Takterion

Di dalam lambung, pH 1,2, maka asam salisilat mempunyai rasio:

Terion

pH = pK a + log
Takterion
Terion
= 1,58 10 2
Takterion

Terion
1,2 3,0 = log
Takterion

NILAI pKa BEBERAPA OBAT ASAM DAN BASA

Acids
Acetylsalicylic acid
Barbital
Benzylpenicillrn
Boric acid
Dicoumarol
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfanilamide
Theophylline
Thiopental
Tolbutamide
Warfarin

Bases
3.5
7.9
2.8
9.2
5.7
7.4
8.3
10.4
9.0
7.6
5.5
4.8

Amphetamine
Apomorphine
Atropine
Caffeine
Chlordiazepoxide
Cocaine
Codeine
Guanethidine
Morphine
Procaine
Quinine
Reserpine

9.8
7,0
9.7
0.8
4.6
8.5
7,9
11,8
7,9
9,0
8,4
6,6

1.7. Formulasi

Bahan
tambahan
(eksipien)
ditambahk
an dalam
suatu
produk
dapat
mempengar
uhi
absorpsi
obat.

menaikkan kelarutan
obat, menaikkan laju
absorpsi obat
menaikkan waktu
penahan obat dalam
saluran cerna, hingga
dapat menaikkan
jumlah obat yang
terabsorpsi
menaikkan difusi obat
melintasi dinding usus.
memperlambat
pelarutan (disolusi),
menurunkan absorpsi
obat.

Excipients in the drug product may also affect


the dissolution kinetics of the drug, either by
altering the medium in which the drug is
dissolving or by reacting with the drug itself.
Other excipients include suspending agents that
increase the viscosity of the drug vehicle and
thereby diminish the rate of drug dissolution
from suspensions.

Tablet lubricants, such as magnesium stearate,


may repel water and reduce dissolution when
used in large quantities.
Coatings, particularly shellac, will crosslink upon
aging and decrease the dissolution rate.
However, surfactants may affect drug dissolution
in an unpredictable fashion. Low concentrations
of surfactants decrease the surface tension and
increase the rate of drug dissolution, whereas
higher surfactants concentrations tend to form
micelles with the drug and thus decrease the
dissolution rate.

Large drug particles have a smaller surface area


and dissolve more slowly than smaller particles.
High compression of tablets without sufficient
disintegrant may cause poor disintegration of a
compressed tablet

Some excipients, such as sodium bicarbonate,


may change the pH of the medium surrounding
the active drug substance.
Aspirin, a weak acid when formulated with
sodium bicarbonate, will form a water-soluble
salt in an alkaline medium, in which the drug
rapidly dissolves.
The term for this process is dissolution in a
reactive medium. The solid drug dissolves rapidly
in the reactive solvent surrounding the solid
particle.

However, as the dissolved drug molecules diffuse


outward into the bulk solvent, the drug may
precipitate out of solution with a very fine
particle size.
These small particles have enormous collective
surface area, dispersing and redissolving readily
for more rapid absorption upon contact with the
mucosal surface.

Efek lubrikan terhadap kecepatan disolusi dan absorpsi

BAGAIMANA UPAYA UNTUK

MENINGKATKAN KELARUTAN?

UPAYA-UPAYA MENINGKATKAN KELARUTAN


Pembentukan komplek garam (theophylline to
aminophylline)
Penggunaan pencegah pengendapan : HPMC, PVP,
PVA, PEG
Pengubahan pH Lingkungan : pH = -log [H3O]+
contoh : buffer Aspirin
Solubilisasi (pH dan misel)
Solvent evaporation : nipedipin
Co-solvency: PEG, PG or Ethanol
Solid dispersi
Mikropartikle
Nanopartikel
cocrystalization

REFERENCES

Biopharmaceutics Application in Drug


Development, R. Krishna and L. Yu