STUDI FASE II TERHADAP KOMBINASI KARBOPLATIN DAN

VINORELBIN SEBAGAI REGIMEN AKTIF BARU YANG DAPAT

DITOLERANSI DENGAN BAIK PADA SMALL CELL LUNG CANCER
STADIUM EKSTENSIF

Tujuan : untuk mengevaluasi aktivitas dan potensi toksik dari kombinasi

karboplatin dan vinorelbin ssebagai terapi Small Cell Lung Cancer (SCLC)
Pasien dan Metode Penelitian : Desain penelitian 2 tahap dari Simon
diaplikasikan pada penelitian ini. Untuk melanjutkan tahap ke tahap 2, diperlukan
8 dari 11 pasien yang berespon terhadap terapi. Secara keseluruhan, dibutuhkan
31 dari 43 pasien yang berespon untuk memenuhi parameter desain penelitian.
kriteria inklusi meliputi pasien yang terbukti secara sitohistologis menderita
SCLC, ekstensif, umur 70 tahun atau kurang, status Eastern Cooperative
Oncology Group Performence (ECOG) 2 atau kurang, fungsi jantung, hepar,
ginjal, dan sum-sum tulang baik, dan tidak ada riwayat kemoterapi sebelumnya.
Stadium kanker pasien didasarkan pada pemeriksaan fisik, biokimia, pemeriksaan
radiografi thorax, CT scan kepala, abdomen, dan thorax, serta bone scan. Setiap
pasien mendapatkan karboplatin IV 300 mg/m2 pada hari 1, dan vinorelbin 25
mg/m2 pada hari 1 dan 8, setiap 4 minggu selama 6 siklus. Dari 43 pasien yang
diteliti, terdapat 36 pria dan 7 wanita, dengan umur median 63 tahun ( umur antara
46-70 yahun).
Hasil : setiap pasien diperiksa respon dan toksisitasnya. Peneliti mengobservasi
respon objektif 32 (74%) pasien, dengan 23% mengalami remisi komplit. Waktu
median respon perkembangan terhadap terapi 25 minggu, dengan median waktu
harapan hidup 37 minggu. Terapi kombinasi menunjukan toleransi yang baik.
Beberapa efek toksisitas yang ditemukan meliputi leukopenia stadium 3 (21%),
leukopenia stadium 4 (5%), anemia grade 3 (2%), trombositopenia grade 3 (7%).
Kesimpulan : berdasarkan penelitian, kombinasi karboplatin dan vinorelbin
merupakan kombinasi aktif yang dapat ditoleransi dengan baik pada SCLC
stadium ekstensif. berdasarkan penelitian, aktivitas, toksisitas yang rendah, dan
administrasi yang mudah, kombinasi terapi ini dapat menjadi alternatif terhadap
preparat cisplastin yang memilki toksisitas yang lebih besar.

Small Cell Lung Cancer (SCLC) berbeda dengan jenis kanker paru yang
lain berdasarkan histologis sel kankernya, biologi sel kanker, serta respon sel
kanker terhadap kemoterapi. SCLC ditetapkan sebagai penyakit sistemik bahkan
sejak gejala klinis pertama muncul, dan kemoterapai harus dilakukan sebagai lini
utama pengobatan. Pada pasien dengan progresifitas penyakit terbatas yang
mendapat kemoterapi dan radioterapi, median harapan hidup berkisar antara 12
s/d 16 bulan, dimana 5-6% kasus pasien dapat bertahan hidup hingga jangka
waktu yang panjang. Angka harapan hidup yang pendek terutama ditemukan pada
pasien SCLC stadium ekstensif (8 s/d 11 bulan), dengan angka harapan hidup
jangka panjang yang sangat kecil1.
Beberapa lini polikemoterpi telah menunjukan efikasi yang hampir serupa
terhadap median harapan hidup, seperti CAV (Cyclophospamide, Doxorubicin,
Vinncristin)2, CAE (Cyclophospamid, Doxorubicin, Etoposide )3 , dan PE
(Cysplastin, Etoposide)4. Meningkatkan pemberian dosis, diikuti dengan
pemberian stimulant Colony Stimulating Factor, tidak memperpanjang angka
harapan hidup, lebih lanjut hal tersebut akan meningkatkan toksisitas
kemoterapi5,6.
Karboplatin, analog dari cisplastin yang memiliki efek toksik terhadap
renal, gastro intestinal dan neurologi yang lebih minimal dibandingkan obat
parenteral, telah menunjukan aktivitas efikasi sebagai monoterapi SCLC 7,8. Dua
penelitian Randomized Trial menunjukan efek yang tidak berbeda bermakna
terhadap respon terapi dan harapan hidup pada pasien yang dikemoterapi dengan
lini polikemoterapi cisplastin dan karboplatin9,10.

Vinorelbine merupakan lini kemoterapi vinca alkaloid yang menunjukan

efikasi sebagai lini terapi tunggal pada SCLC. Pada pasien preterapi (terutama
dengan lini terapi cisplastin) menunjukan respon terapi antara 12,5-16%, dengan
toksisitas yang dapat ditoleransi11-13. Pada studi lain, aktivitas Vinorelbin
menunjukan respon hingga 26,7% pada 30 pasien 14. Sampai saat ini belum ada
penelitian mengenai efek polikemoterapi berbasis vinorelbin pada kasus SCLC.
Kombinasi karboplatin dan vinorelbin merupakan kombinasi yang tepat
karna tidak ada efek resistensi silang, dengan mekanisme kerja yang berbeda serta
efek toksik terhadap ginjal dan neurologis yang berbeda. Efek myeloupresi yang
merupakan efek samping utama dua obat tersebut, juga memilki profil yang
berbeda, karboplatin terutama menyebabkan anemia dan trombositopenia,
sedangkan vinorelbin menyebabkan neutropenia.
Tujuan dari studi fase/tahap II ini bertujuan untuk mengevaluasi aktivitas
dan toksisitas dari kombinasi karboplatin dan vinorelbin pada stadium ekstensif
SCLC.
Pasien dan Metode Penelitian
Desain Penelitian
Penelitian ini dilakukan dibeberapa pusat penelitian, 2 fase, dimana pada fase 2
bertujuan untuk melihat repon pengobatan. Sebelumnya telah direncanakan untuk
mnghentikan penelitian bila respon pengobatan kurang dari 60 % (hipotesi
ditolak), dengan probabilitas error terhadap hipotesis ditolak kurang dari 5%
(error tipe I yang disebabkan oleh hasil positif palsu). Dengan respon sebenarnya

dari pengobatan yang mencapai 80% atau lebih, kemungkinan ditolaknya efek
pengobatan sebagai zat inaktif ialah kurang dari 20% ( error tipe II yang
disebabkan oleh hasil negatif palsu). Berdasarkan desain optimal dari simon 15,
yaitu bila didapatkan respon kurang dari 8 dari 11 pasien, maka penelitian akan
dihentikan, sedangkan pada pennelitian ini melibatkan 43 pasien. 31 pasien yang
memilki respon pengobatan dibutuhkan untuk memenuhi kriteria optimalisasi
tersebut. Penelitian ini telah mendapa persetujuan dari komite etik dari innstitusi
yang terlibat.
Kriteria Eligibilitas (inklusi)
Pasien dengan umur 70 atau kurang serta terbukti secara sitologi atau histologi
terdiagnosis sebagai SCLC, dengan skor status performence Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 2 atau kurang diikutsertakan dalam penelitian. Pasien
dengan metastasis otak, atau sebelumnya memilki riwayat kemoterapi/radioterapi
atau dengan riwayat mengalami kanker jenis lain ( kecuali kanker kulit non
melanoma dan kanker servix insitu yang keduanya direseksi secara radikal) akkan
diekslusi dari kriteria subjek penelitian. fungsi sumsum tulang, jantung, liver dan
ginjal yanng baik dibutuhkan sebagai syarat penelitian. pasien diminta persetujuan
secara lisan. Evaluasi dasar terhadap kondisi pasien dilakukan melalui
pemeriksaan fisik, hematologi, dan biokimia. Evaluasi fungsi jantung dilakukan
dengan EKG. Prosedur dalam menilai stadium kanker pasien dilakukan melalui
pemeriksaan Rontgen thorax, CT scan kepala, CT scan abdomen dengan kontras,
USG liver, radionuclide bone scan dengan detail radiografik pada lesi aktif.

Regimen pengobatan
Karboplatin 300 mg/m2 dilarutkan dalam 250 cc cairan salin diberikan selama 30
menit secara IV pada hari 1. Vinorelbin 25 mg/m2 dilarutkan dalam cairan salin
100 cc diberikan selama 10 menit pada hari 1 dan 8. Siklus pemberian diulang
tiap 4 minggu. Pemberian antiemetik terdiri dari antagonis serotonin (5HT3)
diberikan pada hari 1 dan metoklopramid 20 mg pada hari 1 dan 8. Siklus
pengobatan diulang tiap 4 minggu dengan maksimum pemberian sebanyak 6
siklus. Pengurangan dosis obat sebanyak 25% dapat dilakukan bila terjadi
leukopenia derajat 4.atau trombositopenia pada siklus sebelumnya. Siklus
pengobatan dapat ditunda hingga 2 minggu bila kadar leukosit < 4000/mikro liter
atau bila trombosit < 100.000/mikro liter pada hari direncanakannya unntuk
dilakukan kemoterapi. Setelah 2 minggu, bila efek tosisitas masih didapatkan,
maka terapi dihentikan. Setelah evaluasi pengobatan pada sikus ke-3, hanya
pasien yang memberikan respon baik yang akan melajutakan pengobatan.
Perhitungan Parameter Dosis
Total dosis obat yang diberikan ialah jumlah dari dosis tunggal obat yang
diberikan. waktu pengobatan dihitung berdasarkan interval antara hari 1 awal
pengobatan hingga hari 28 sebagai hari terakhir siklus pengobatan. Intensitas
dosis yang diberikan dihitung berdasarkann perbandingan total dosis yang
diberikan dengan waktu dilakukannya pengobatan yang disimbolkan sebagai
mg/m2/minggu. Siklus yang tidak diberikan sebagai akibat efek toksisitas obat
dihitung sebagai dosis 0 , selama 1 minnggu. Dosis pemberian relatif dihitung

berdasarkan perbandingan jumlah dosis obat yang diberikan dengan rencana

pemberian dosis obat tersebut ( 75 mg/m2 untuk karboplatin dan 12,5 mg/m2 untuk
vinorelbin). Area Under Curve (AUC)

karboplatin yang diberikan dihitung

dengan metode Jellife16 yang digunakan untuk menghitung klirens kreatinin yang
disesuaikan berdasarkan umur, jenis kelamin, luas permukaan tubuh. Perhitungan
Area Under Curve sendiri dilakukan dengan metode Calvert et all17. Hanya AUC
pada siklus pertama yang dilaporkan, karna tidak ada perbedaan pada klirens
kreatinin yang berbeda secara sinifikan pada siklus berikutnya.
Skala toksisitas dan penilaian respon
Skala

bertingkat WHO18 digunakan untuk menilai toksisitas pengobatan.

Pemeriksaan toksisitas dilakukan tiap kali sklus kemoterapi dilakukan. Untuk

analisis toksisitas, semua data toksisitas terburuk dari tiap pasien pada tiap siklus
digunakan sebagai bahan analisis. Respon objektif berdasarkan skala WHO 18 juga
digunakan untuk menilai respo pengobatan pada siklus ke3 dan ke 6, via
prosedur staging. Respon terbaik dari tiap pengobatan diambil dari tiap pasien.
Pada kasus adanya progresifitas dari penyakit, respon evaluasi tidak dilakukan.
Angka respon objektif didefinisikan sebagai proporsi respon komplit dan parsial
dari pasien.
Analisis Statistik
Pada respon pengobatan, 95% angka binomial Confidence Interval (CIs) dihitung
dengan metode Geigy Scientific tables19. Studen T test dilakukan untuk
menghitung hubungan antara respon atau toksisitas obat dengan umur pasien atau

AUC obat yang diberikan, dengan respon/toksisitas obat dikode secara biner
(yes/no). Angka bebas progresifitas penyakit dihitung berdasarkan interval antara
hari

daris

siklus

pertama

hingga

didaptkan

adanya

progresifitas

penyakit/kematian (mana yang lebih dulu terjadi). Angka bertahan hidup (harapan
hidup) didasarkan atas interval antara hari 1 siklus pertama terapi hingga tanggal
kematian/hari terakhir visit dilakukan. Kedua progresifitas ( penyakit/bertahan
hidup) dihitung dengan metode Kaplan-Meier20. Nilai 95% dari Cis dilakukan
dengan metode Brokemeier dan Crowley22.
Hasil Penelitian
Seperti yang telah direncanakan, 43 pasien diikutsertakan dalam penelitian
di 9 pusat penelitian antara oktober 1994 hingga februari 1997. Terpenuhinya
kriteria untuk melanjutkan jalannya penelitian ditandai dengan ditemukannya 9
pasien yang berespon baik dari 11 pasien pertama yang diberikan terapi. Pasien
yang diikutsertakan dalam pennelitian mayoritas pria dengan median umur 63
tahun. Mayoritas pasien memilki skor ECOG 1 atau 2. Sebagai tambahan, jumlah
lesi ekstra thorax selain lesi primer atau lesi pada nodul limfatik regional, dengan
median 1 lesi ( berkisar antara 1-5). Lebih lanjut, karakteristik pasien
selengkapnya termasuk hasil laboratorium dan letak lesi terdapat pada tebel 1.
Secara keseluruhan, 218 siklus kemoterapi telah dilakukan, dengan ratarata siklus sebanayak 6 kali ( dengan rentang 2-6 siklus). 27 pasien (63%) pasien
mendapatkan siklus kemoterapi sebanyak 6 siklus, 15 pasien (35%) dihentikan
siklus kemoterapinya karna muncul progresifitas penyakit, serta satu pasien (2%)

dihentikan kemoterapinya atas kebijakan dari dokter karna terjadi trombositopenia

grade III. Tidak ada pengurangan dosis yang dilakukan, demikian pula kemoterapi
pada hari ke -8 juga dihilangkan. Median dosis yang diberikan untuk karboplatin
ialah 75 mg/m2 per minggu dan vinorelbin 12,5 mg/m2. Pada siklus pertama,
median AUC dari karboplatin 5,9 ; berdasarkan metode kalkulasi yang digunakan,
pasien yang lebih tua mendapatkan AUC yang lebih besar , yaitu 60% pasien
dengan umur diatas 63 tahun mendapatkan terapi karboplatin AUC 6 atau lebih
pada siklus pertama.

Total
Umur (tahun)
Median
Rentang
Jenis kelamin
Pria
Wanita
Status Performa (PS)
0
1
2
Letak lesi
Tumor thorax primer
Nodus limfatik mediastinum
Nodus limfatik ekstra thorax
Effusi pleura
Efusi perikardial
Tulang
Liver
Paru kontra lateral
Glandula adrenal
Jumlah letak lesi ekstra thorax per pasien
1
2
>=3
Nilai laboratorium abnormal
Hemoglobin < 11 g/dl
Albumin < 3,5 g/dl
Alkalin phospatase > 230UI/L
LDH >320 U/L

Jumlah
43

%
100

63
46-70
36
7

84
16

6
18
19

14
42
44

43
40
7
6
No
2
16
16
6
5

100
93
16
14
%
5
37
37
14
12

18
13
12

42
30
28

9
13
22
13

21
30
51
30

Tabel 1. Karakteristik pasien

Tidak ada kematian terkait toksisitas yang terjadi pada penelitian.
toksisitas non hematologis berupa vomitus derajat 2 dan dan konstipasi yang
dialami oleh satu pasien. Toksisistas hematologis lebih sering terjadi tapi dengan
derajat ringan. Dua pasien mengalami leukopenia derajat 4 (ditangani dengan
pemberian Colony Stimulating Factor) , tetapi tidak ad pasien yang mengalami
trombositopenia/anemia derajat 4. Tidak ada pasien yang memerlukan transfusi
darah. Tidak ada kasus febrile neutropenia yang terjadi. Alopesia terjadi dalam
derajat ringan, hanya 1/5 pasien yang mengalami kebotakan menyeluruh ( tabel
3). Tidak didapatkan adanya hubungan signifikan antara AUC karboplatin dan
toksisitas.

Siklus yang diberikan

Total
Median
Rentang
Intensitas dosis (mg/m2/ minggu)
Median
Rentang
Intensitas dosis relatif
Median
Rentang
AUC pada siklus pertama
Median
Rentang

Karboplatin

vinorelbine

Total

218
6
2-6

75
50-78

12,5
8,3-13

1
0,67-1,05

5,9
4,9-7,8

Tabel 2. Spesifikasi Terapi

Toksisitas

Derajat 0
jumla
%

Derajat 1
jumla
%

Derajat 2
jumla
%

Derajat 3
jumlah %

Derajat 4
jumlah %

Leukopenia

h
17

39,

h
2

4,7

h
13

30,

20,9

4,7

Trombositopenia

33

5
76,

11,6

9
4,7

7,0

Anemia

32

7
74,

11,6

11,6

2,3

Nausea/vomit

41

4
95,

2,3

2,3

Konstipasi

42

3
97,

2,3

Ekstravasasi

42

7
97,

2,3

Alopesia

19

7
44,

9,3

12

27,

18,6

Tabel 3. Toksisitas
Informasi detail mengenai respon obat, keadaan bebas progresi penyakit,
serta angka harapan hidup dapat dilihat pada tabel 4. 32 (74%;95%CI, 59%-86%)
respon pengobatan secara objektif telah dicatat, dimana 10 pasien (23,3%)
mendapat respon komplit. Tidak ada hubungan antara respon objektif dengan
umur pasien atau AUC karboplatin. Pada penelitiaan per tanggal 30 juni 1997,
didapatkan 36 pasien yang mengalami perkembangan penyakit dan 32 pasien
meninggal. Median waktu progresi penyakit dan jangka waktu dapat bertahan
hidup ialah 26 dan 37 minggu. Pada pemantauan 1 tahun, kaplan-meier
memperkirakan angka bebas progresi penyakit dan kemungkinan bertahan hidup
mencapai 20% dan 44%. Pemantauan pada 11 pasien yang hidup berkisar antara

19-133 minggu, dengan 4 pasien (9%) bertahan hidup lebih dari 1 tahun. KaplanMeier memperkirakan kurva bertahan hidup dengan CI 95% pada gambar 1.

Diskusi
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang meneliti tentang respon
dan efek toksik pada kombinasi vinorelbine dan karboplatin pada SCLC. Respon
pengobatan (74,4%, dengan respon komplit mencapai 23,3%, dengan median
harapan hidup mencapai 37 minggu) yang dilaporkan dalam penelitian ini, dapat
dibandingkan dengan regimen kemoterapi standar, intensif, atau regimen dosis
tinggi pada SCLC.
Pada penggunaan regimen dua obat kemoterapi pada skala yang lebih luas,
cisplastian atau karboplatin yang dikombinasikan dengan etoposide memberikan
respon terapi 56%-88%, dengannrespon komplit antara 6-29%, dengan median
angka harapan hidup antara 5,5-9 bulan9, 23-28. Peningkatan dosis sebanyak 67%
pada kombinasi (dengan cisplastin) tidak memberikan tambahan efek terapi
dibandingkan dengan dosis terapi standar (respon terapi 86% vs 83%, respon
komplit 23% vs 22%, median harapan hidup 10,7 vs11,4 bulan)29.
Terapi agresif dengan 3 atau 4 obat tanpa pemberian Colony Stimulating
Factor memberikan hasil terapi yang mirip, dengan respon terapi antara80%-83%,
respon komplit antara 23-40%, dengan median harapan hidup 8,3-10 bulan30-33

Kemoterapi dosis tinggi ditambah pemberian Colony Stimulating Factor

tidak memberikan hasil terapi yang lebih baik, dengan respon terapi 74-87% 5,6,
median harapan hidup 8,9 bulan6. Pada kasus serupa dalam penelitian kami
sebelumnya, intensifikasi dosis pada regimen CEV ( carboplatin, epirubicin,
etoposide), tidak memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan seri
kemoterapi sebelumnya dengan repon terapi 80,6%, ( 27,8 % respon komplit), dan
median harapan hidup 10 bulan35.
Jumlah

95%
CI

Respon Objektif
Respon komplit
Respon parsial
Respon komplit + respon parsial
Tidak ada progresifitas penyakit (stable dissease)
progresifitas penyakit
Hasil pemantauan
Jumlah progresifitas
Median waktu pregresifitas
1 tahun bebas progresi (% + SE)
Jumlah kematian
Median harapan hidup (minggu)
Harapan hidup dalam 1 tahun (% + SE)

10
22
32
3
8

23
51
74
7
19

12-39
59-86
-

36
26
32
37
-

84
20 + 7
74
44 + 8

23-31
33-58
-

Tabel 4. Hasil Keluaran Pasien

Pada penelitian mengenai efek toksik dari agen kemoterapi fase II,
didapatkan efek toksik yang sangat rendah, tidak hanya jika dibandingkan dengan
terapi agresif dosis tinggi, tetapi juga bila dibandingkan dengan kemoterapi
kombinasi dua atau tiga obat. Kombinasi karboplatin dan etoposide, yang mirip
dengan regimen yang digunakan pada penelitian kali ini, memberikan efek
samping berupa leukopenia derajat 3 dan 4 pada 43% sampai 65% pasien, anemia

derajat 3 dan 4 , pada 2 s/d 8% pasien, trombositopenia derajat 3 dan 4 pada 12

s/d 20% pasien pada dua penelitian23,24. Konstipasi yang dapat disebabkan oleh
vinorelbine, juga jarang terjadi pada penelitian kali ini, kemungkinan karna jadwal
pemberian obat serta pemberian dosis yang rendah pada pasien. Pemberian dosis
rendah sebaiknya tidak dilakukan pada Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC).
Penelitian ini juga bertujuan untuk melihat efek toksisitas dari pemberian dosis
tinggi. Lebih lanjut, pemberian dosis rendah vinorelbil pada regimen
polikmoterapi pada SCLC tidak pernah dilakukan.
Pada penelitian lebih lanjut, dosis karboplatin disesuaikan dengan luas
permukaan tubuh, yang mana dapat menyebabkan variabilitas yang tinggi dari
konsentrasi serum obat sebagai akibat perbedaan fungsi ginjal. Analisis AUC
pada siklus pertama, menunjukan nilai median AUC 5,9 , sehingga dapat
ditetapkan standar pemberian karboplatin atau agen myelosupresif lainnya. Seperti
diperkirakan, terdapat tren peningktana AUC serirng dengan bertambahnya umur
pasien. Pada waktu yang sama, tidak terdapat hubungan antara AUC dengan
respon terapi dan toksisitas. Hal ini mengindikasikan bahwa kombinasi vinorelbin
dan karboplatin dapat diberikan pada pasien SCLC usia lanjut, dimana pada AUC
5 sampai 6 ( yang dihitung berdasarkan metode yang digunakan pada penelitian
ini) memilkin potensi pengobatan yang baik dengan toksisitas yang rendah.
Walaupun studi fase II ini membutuhkan studi konfirmasi lanjutan,
vinorelbin dapat dikombinasikan dengan cisplastin, diantara beredarnya obat-obat
baru ( paclitaxel, topotecan, dan gemcitabine), karna kombinasi obat ini memiliki
potensi aktivitas dan toksisitas yang seimbang dan relatif lebih murah36-38.

Sebagai kesimpulan, berdasarkan hasil penelitian, kombinasi karboplatin

dan vinorelbin dapat menjadi alternatif pada pasien SCLC stadium ekstensif
karna toksisitas yang rendah jika dibandingkan dengan dua atau tiga regimen
kemoterapi yang umum digunakan dengan efektivitas yang sama.

Gambar 1. Kurva Estimasi Harapan Hidup Kaplan Meier dengan 95%CI