MAKALAH

PRAKTEK INDUSTRI
PROSES PRODUKSI SEDIAAN FLUKONAZOL KRIM

KELAS C
Disusunoleh :
1. Fepry Harvito Nugroho, S.Farm. (1520303247)
2. Feri Andriyanto, S.Farm.

(1520303248)

3. Fika Prasetyaningrum, S.Farm.

(1520303249)

4. Finda Farinda, S.Farm.

(1520303250)

5. Fitria Alwi, S.Farm.

(1520303251)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER XXX

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
2015
1

I.

PREFORMULASI DRUG CHARACTERIATION

Test Parameter
Spectro

mETMethod/Function/characteriation
Simple UV assay (Assay UV sederhana)
Analisis Menggunakan instrumen HPLC

Solubility

Phase solubility, purity (Fase Kelarutan, kemurnian)

Larut dalam air

Aqueous

Intrinsic solubility, pH effect (kelarutaninstrinsik, efek pH)

Sedikit larut dalam air, Bebas larut dalam metil alcohol,
larut dalam aseton

pKa

Solubility control, salt formation

pKa = 2,03
pH = 7,4

Salts

Solubility, hygroscopicity, stability

Hygroscopis
Larut
stabil

Solvents

Vehicles, extraction
Extraction : Clorobutane

Partition coeff

Lipophilicity, structure activity

Dissolution

Biopharmaceutical

Melting Point

DSC, polymorphism, hydrates, solvates

138-140 0 C

Assay development

UV, TLC, HPLC

HPLC Column: C18 Adsorbosphere (250_4.6mm i.d., 5
mm). Mobile phase:
25 mmol/L tris(hydroxymethyl)aminomethane phosphate
(pH 7) : acetonitrile
(75:25), flow rate 1.0 mL/min. UV detection (l210 nm).
IS: UK-48134.
Retention time: fluconazole, 6.6 min; IS, 9.0 min. Limit of
detection, 0.1 mg/L
[Inagaki et al. 1992].
Thermal, hydrolysis, oxidation, photolysis, metal ion, pH
Tidak stabil dalam pemanasan pada suhu tinggi

Stability ( in solution and

solid state)

Microscopy

Morphology, particle size

Polimorfisme I dan II
I = disolusi lebih lambat
II = disolusi cepat

II.

Powder flow
Bulk density
Angle of repose
Viscosity

Tablet and capsule formulation

Compression properties

Solution/semisolid
Excipient choice

Excipient compatibility

Excipient choice

PENDEKATAN FORMULASI
1. Zat Aktif (Flukonazol) (Martindale: 532)
Nama Resmi
: Flukonazole
Nama Lain
: Flukonazolum, Flukonatsoli
Nama Kimia
: 2-(2,4- Diflorophenyl)-1,3-bis (1 H-1,2,4-triazol-l-y)propan-2-ol
Rumus Molekul
: C13H12F2N6O = 306,3
Struktur
:

: serbuk hablur putih,

Pemerian

agak
kristal
Kelarutan

putih,

higroskopis,

: mudah larut dalam metanol, larut dalam etanol dan aseton,

agak sukar larut dalam isopropanol dan kloroform, sukar
larut dalam air, sangat sukar larut dalam toluene.
Menunjukkan adanya polimorf

pH
Stabilitas
Titik Lebur

: pKa 2,56 (asam kuat): 12,71 (basa kuat), log P 0,5

: stabil, tidak stabil dengan suhu tinggi
: 138-140C
Wadah dan Penyimpanan : tertutup rapat kedap udara, suhu dibawah 30C
Indikasi
: Antifungal

III.

serbuk

FORMULA UMUM

RANCANGAN FORMULA
NamaProduk
:
Komposisi
:

Flukosil Cream
Tiap 15 g mengandung
Flukonazol
Cetolstearyl alkohol
Cremophor ELP
4

0,5 %
7%
3%

Liquid Paraben
Metyl Paraben
Propyl Paraben
Propylene Glycol
Water

12 %
0,02 %
0,1 %
8%
ad 100 %

MASTER FORMULA

IV.

NAMA BAHAN

KEGUNAAN

PERTUBE

Flukonazol

Zat Aktif

0,075 g

Cetolstearyl Alkohol

Meningkatkan viskositas/
konsistensi

1,025 g

Cremophor ELP

Emulgator

0,45 g

Liquid Parafin

Basis

1,8 g

Propyl Paraben

Pengawet fase minyak

0,015 g

Metyl paraben

Pengawet fase air

0,003 g

Propylene Glycol

Humektan

1,2 g

Water

Pelarut

Ad 15 g

FORMULA PUSTAKA

1. Cetolstearyl Alkohol
Nama Resmi
: CetolstearylAlkohol
Nama Lain
: Alcohol cetylicus et stearylicus; cetearyl alcohol; cetylstearyl
alcohol; Crodacol CS90; Lanette O; Speziol C16-18 Pharma;
Pemerian

TegoAlkanol 1618; TegoAlkanol 6855

: Putih atau berwarna cream massa manis, serpih, pelet atau

Kelarutan

granul. Memiliki bau dan karakteristik manis.

: Pada pemanasan, cetostearyl alkohol langsung meleleh, tidak
berwarna atau berwana kuning pucat cairan bebas dari materi

Stabilitas
Incompabilitas
Penyimpanan
Range
Kegunaan

2.

tersuspensi.
: Stabil pada kondisi penyimpanan dibawa normal.
: Incompabilitas dengan agen oksidasi kuat dan garam metal.
: Pada wadah tertutup baik, tempat dingin dan kering.
: < 2%
: penambah viskositas, emollient dan emulgator

Nipagin (C8H8O3)
Nama Resmi

: Propyl Hydrozybenzoate
5

Nama Lain
Rumus Struktur

: Aceptoform p, CoSept P
:

Pemerian

Kristal putih atau berupa serbuk,

berbau lemah atau hampir tidak

Kelarutan
Stabilitas

berbau, rasa khas (kuat)

: Kelarutan praktis tidak larut dalam minyak mineral
: Aqueous propylparaben solutions at pH 36 can be sterilized

Incompabilitas

by autoclaving, without decomposition. At pH 36.

:The antimicrobial activity of propylparaben is reduced
considerably in the presence of nonionic surfactants as a
result of micellization. Absorption of propylparaben by
plastics has been reported, with the amount absorbed
dependent upon the type of plastic and the vehicle.
Magnesium aluminum silicate, magnesium trisilicate, yellow
iron oxide, and ultramarine blue have also been reported to
absorb

propylparaben,

thereby

reducing

preservative

efficacy. Propylparaben is discolored in the presence of iron

Penyimpanan

and is subject to hydrolysis by weak alkalis and strong acids.

: Aqueous solutions are stable (less than 10% decomposition)
for up to about 4 years at room temperature, while solutions
at pH 8 or above are subject to rapid hydrolysis (10% or

Range
Kegunaan

more after about 60 days at room temperature).

: 0,01-0,6 (0,2)
: Pengawet Fase air

3. Nipasol (C10H12O3)
Nama Resmi

: Methyl Hydroxy benzoate

Nama Lain

: Aseptoform M: CoSept M: Nipagin, TegoSept M

Rumus Struktur

Pemerian

: Methylparaben occurs as colorless crystals or a white

crystalline powder. It is odorless or almost odorless and has a
slight burning taste.

Kelarutan

: Kelarutan sangat sukar larut dalam air; larut dalam 3,5

bagian etanol (95%) P, dalam 3 bagian aseton P, dalam 140

bagian gliserol P dan dalam 40 bagian minyak lemak, mudah
Stabilitas

larut dalam alkali hidroksida (Rowe et al. 2009).

: Aqueous propylparaben solutions at pH 36 can be sterilized
by autoclaving, without decomposition. At pH 36, aqueous
solutions are stable (less than 10% decomposition) for up to
about 4 years at room temperature, while solutions at pH 8 or
above are subject to rapid hydrolysis (10% or more after

Incompabilitas

about 60 days at room temperature).)

: The antimicrobial activity of methylparaben and other
parabens is considerably reduced in the presence of nonionic
surfactants, such as polysorbate 80, as a result of
micellization. However, propylene glycol (10%) has been
shown to potentiate the antimicrobial activity of the parabens
in the presence of nonionic surfactants and prevents the
interaction between methylparaben and polysorbate 80.
Incompatibilities with other substances, such as bentonite,
magnesium trisilicate, talc, tragacanth, sodium alginate,
essential oils, sorbitol, and atropine, have been reported. It
also reacts with various sugars and related sugar alcohols.
Absorption of methylparaben by plastics has also been
reported the amount absorbed is dependent upon the type of
plastic and the vehicle. It has been claimed that low-density
and high-density polyethylene bottles do not absorb
methylparaben. Methylparaben is discolored in the presence
of iron and is psubject to hydrolysis by weak alkalis and

Penyimpanan

strong acids.
: Aqueous solutions at pH 36 are stable (less than 10%
decomposition) for up to about 4 years at room temperature,
while aqueous solutions at pH 8 or above are subject to rapid
7

hydrolysis (10% or more after about 60 days storage at room

Range
Kegunaan

temperature)
: 0.02-0.3 (0,02)
: Pengawer fase Minyak

4. Cremophor (Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives)

Nama Resmi

: Polyoxyl Castor Oil

Nama lain

: Acconon; Arlatone; Cremophor; Etocas; Eumulgin; Jeechem;

Lipocol; macrogolglyceroli hydroxystearas; acrogolglyceroli
ricinoleas; Mapeg; Marlowet; Nikkol; Protachem; Simulsol.

Pemerian

: Polyoxyl 35 castor oil occurs as a pale yellow, oily liquid that

is clear at temperatures above 268OC. It has a faint but
characteristic odor and can be completely liquefied by
heating to 268C. Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil occurs
as a white to yellowish, semisolid paste at 208C that
liquefies at 308C. It has a very faint characteristic odor and is
almost

tasteless

in

aqueous

solution.

Polyoxyl

60

hydrogenated castor oil occurs as a white paste at room

temperature. It has little taste or odor in aqueous solution.
Inkompatibilitas

: In strongly acidic or alkaline solutions, the ester components

of polyoxyethylene hydrogenated castor oil are liable to
saponify. In aqueous solution, polyoxyl 35 castor oil is stable
toward most electrolytes in the concentrations normally
employed. However, it is incompatible with mercuric

Kegunaan

: Emulgator, solubilizing agent, wetting agent.

5. Liquid Paraffin (Excipient: 445)

Pemerian

: Transparan, tidak berwarna, cairan kental, tidak

berfluoresensi, tidak berasa dan tidak berbau ketika dingin
dan berbau ketika dipanaskan.

Kelarutan

: Praktis tidak larut etanol 95%, gliserin dan air. Larut dalam
jenis minyak lemak hangat.

Stabilitas

: Dapat teroksidasi oleh panas dan cahaya.

Penyimpanan

: Wadah tertutup rapat, hindari dari cahaya, kering dan sejuk.

6. Propylene Glycol (C3H8O2) (Hal 592)

Nama Resmi

: Propylene Glycol

Nama Lain
Rumus Struktur

: 1,2-Dihyroxypropane, metil etil glikol

:

Kelarutan

Dapat campur dengan air,

etanol 95%, dan kloroform,
larut dalam 6 bagian eter, serta tidak dapat campur dengan

minyak lemak.
: Humectan

Kegunaan
V.

PERHITUNGAN BAHAN
Penimbangan bahan untuk setiap tube :

Flukonazol

0,5
100

x 15 = 0,075 g

Cetolstearyl alkohol

7
100

x 15 = 1,025 g

Cremophor A6

1,5
100

x 15 = 0,225 g

Cremophor A25

1,5
100

x 15 = 0,225 g

Liq. Paraffin

12
100

x 15 = 1,8 g

Propyl paraben

0,1
100

x 15 = 0,015 g

Methyl paraben

0,02
100

x 15 = 0,003 g

Propilen glikol

8
100

x 15 = 1,2 g

Water

= 15 (4,57)g = 10,43 g

NAMA BAHAN

Skala lab
(100 tube)

Skala pilot
(1000 tube)

Scale up
(10.000 tube)

Skala produksi
100.000 tube
dalam 10 batch

Flukonazol

7,5 g

75 g

750 g

7,5 kg

Cetolstearyl Alkohol

102,5 g

1025 g

10,25 kg

102,5 kg

Cremophor ELP

22,5 g

225 g

2,25 kg

22,5 kg

Liquid Parafin

180 g

1,8 kg

18 kg

180 kg

Propyl Paraben

1,5 g

15 g

150 g

1,5 kg

Metyl paraben

0,3 g

3g

30 g

300 g

Propylene Glycol

120 g

1,2 kg

12 kg

120 kg

Water

1043 g

10,43 kg

104,3 kg

1043 kg

VI.

METODE PEMBUATAN

Fase minyak:
Setil alkohol + asam stearat +
nipasol.
Dilebur di atas tangas air.

Fase air:
Aquademineralisasi + propilen
glikol+ nipagin.
Dilebur di atas tangas air.

Kedua fase dicampurkan pada mortir yang sudah dipanaskan

Campuran diaduk dengan kecepatan sedang sampai homogen dan terbentuk salep

VII.

PROSES PRODUKSI
Penimbangan

Pembuatan basis

Penggilingan massa

Pencampuran massa
QC
Pengemasan primer
IPC + QC
10

Pengemasan sekunder
IPC + QC
Gudang obat jadi
Alur proses Produksi
Penimbangan
Bahan yang telah dikirim dari bagian penyimpanan ditimbang di ruang
penimbangan. Bahan yang telah ditimbang dilabel penimbangan. Suhu dan
kelembaban ruang timbang diatur dan dijaga (suhu 20 - 280C, RH 45 - 70%).
Pembuatan basis
Basis untuk salep berupa campuran lemak atau minyak yang dibuat dengan
cara peleburan dalam melting vessel (mixer double jacket dan sistem homogenizer)
pada suhu 70 0C selama 30 menit, setelah melebur (cairan) disaring dengan saringan
nylon 200 mesh.
Penggilingan
Bahan aktif yang sudah jadi digiling dengan roll mild selama 15 menit.
Pencampuran
Massa yang telah halus dimasukkan ke dalam container stainless steel,
kemudian diaduk dengan mixer selama 1 jam pada suhu 40-50 0C. Pada tahap ini
dilakukan IPC berupa pemerian (massa salep, warna salep), homogenitas, kadar zat
aktif, dan viskositas serta diberi label dalam proses dan dibuat memo pemeriksaan
ke Bagian Pengelolaan Mutu (BPM)
Pengisian
Proses pengisian dilakukan setelah ada persetujuan dari bagian QC, dengan
mesin pengisi ke dalam pengemas primer (tube). Pada proses ini dilakukan IPC
berupa pemeriksaan bobot, tes kebocoran, kebenaran no batch, dan kerapian kelipatan.
Pengemasan sekunder
11

Produk ruahan yang telah lulus uji (memenuhi persyaratan) dikemas dengan
pengemas sekunder (box karton). IPC yang dilakukan meliputi pemeriksaan
kebenaran jumlah, nomor batch, dan tanggal kadaluarsa.
Gudang obat jadi
Produk yang telah melalui semua proses produksi dari awal sampai
pengemasan selanjutnya dibawa dan disimpan di gudang obat jadi untuk kemudian
dikirim.

proses produksi yang akan dilakukan IPC

12

VIII.

KEMASAN

13

14

IX.

ANALISIS SEDIAAN

Kondisi Analisis
Menggunakan HPLC dengan sistem Knauer (Berlin, Germany) pompa MiniStar K-500, UV detektor K-2500, pada panjang gelombang 260 nm. Fase diam
menggunakan kolom Nucleosil 100 RP-18. Fase gerak menggunakan Metanol : air
(55:45 v/v) dengan kecepatan alir 1 ml/menit. Volume larutan standar dan sampel di
injeksikan dalam kolom sebanyak 20L. Peak dapat diidentifikasi dari waktu retensi
dan konsentrasi larutan sampel dan standar.
Prosedur ekstraksi
Larutan standar
25 mg serbuk fluconazole dilarutkan dalam aquadest kemudian dimasukkan
dalam labu ukur 50 mL untuk mendapatkan konsentrasi larutan stok sebesar 500
g/ml. Seri pengenceran dibuat dalam konsentrasi 1, 2, 4, 8, 20, 40 dan 100 g/ml.
Semua larutan disaring ke dalam penyaring membran 0.45 m.
Larutan sampel
Sebanyak 5g cream fluconazol dimasukkan ke dalam labu ukur 50 mL
dilarutkan dengan menggunakan aquadest sampai tanda batas, kemudian di sonifikasi
selama 10 menit untuk mendispersikan dan melarutkan komponennya, diperoleh
konsentrasi sebesar 100 g/ml kemudian disaring ke dalam penyaring membran
0.45m.

15

DAFTAR PUSTAKA
1. Rowe, R. C., P. J. Sheskey, and M. E. Quinn. 2009. Handbook of Pharmaceutical Exipients.
Six Edition. London: Pharmaceutical Press.
2. Sweetman S. C. Martindale The Complete Drug Reference. Thirty-sixth Edition.London:
Pharmaceutical Press.

16