Anda di halaman 1dari 23

BAB I

PENDAHULUAN
Penggunaan obat-obatan golongan Obat Anti Inflamasi Non Steroid
(OAINS) semakin meningkat sejalan dengan meningkatnya prevalensi penyakit
degeneratif. OAINS termasuk ASA (acetyl salysilic acid/aspirin) sering diberikan
untuk pengobatan nyeri, inflamasi dan demam. Obat-obat jenis ini bisa didapatkan
melalui resep atau tanpa resep dokter dan merupakan obat-obat yang digunakan
secara luas di Amerika.1
Sebuah survei menunjukkan 70% penduduk Amerika yang berusia diatas
65 tahun menggunakan OAINS seminggu sekali dan 34% dari mereka
menggunakannya setiap hari. Prevalensi penggunaan aspirin minimal seminggu
sekali sekitar 60%. Di Amerika dilaporkan lebih dari 111 juta resep berisi OAINS
dibuat pada tahun 2004. Berdasarkan data dari IMS institut tahun 2008, OAINS
yang paling sering digunakan di dunia adalah ibuprofen dan diklofenak, dimana
hampir 40% dari total penjualan OAINS untuk pengobatan osteoartritis.2,3
Pasien yang mengalami gastropati dapat tidak bergejala (50%), dan
sebagian mengalami sindroma dispepsia, heartburn, abdominal discomfort dan
nausea tanpa adanya ulkus, ulkus dengan atau tanpa sindroma dispepsia, atau
bahkan komplikasinya yang berupa tukak peptik, perdarahan atau perforasi.
Endoskopi merupakan baku emas untuk diagnostik adanya ulkus lambung. Secara
endoskopi akan dijumpai kongesti mukosa, erosi-erosi kecil yang kadang-kadang
dapat sembuh sendiri.4,5,6
Berdasarkan Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information
System diperkirakan sekitar 107.000 penderita dirawat di Rumah Sakit setiap
tahunnya karena komplikasi saluran cerna akibat OAINS dan sekurang-kurangnya
16.500 diantara penderita artritis meninggal setiap tahunnya karena komplikasi
OAINS di Amerika Serikat. Straube dkk (2009) melaporkan bahwa mortalitas
akibat perforasi dan perdarahan terkait penggunaan OAINS meningkat dari 14,7%
pada tahun sebelum 1997 menjadi 20,9% pada tahun 1997 sampai tahun 2008.4,7
Data penggunaan OAINS di Indonesia tidak banyak diketahui, namun dari
data endoskopi berbasis Rumah Sakit mengenai komplikasi saluran cerna akibat
1

penggunaan OAINS atau aspirin cukup bervariasi dan relatif tinggi di beberapa
daerah seperti Makasar 71%, Jakarta 67,7%, Surabaya 61% dan Malang 21%. Di
Malang dari 505 pasien gastropati yang menjalani endoskopi, didapatkan 22,6%
berkaitan dengan OAINS, 65,3% berkaitan dengan jamu, dan 12,1% berkaitan
dengan OAINS dan jamu. Di Yogyakarta pada tahun 2010 dari 585 endoskopi atas
didapat 59 kasus dengan gastropati OAINS (10,1%). 1
Dalam mengurangi risiko komplikasi gastrointestinal, dikembangkan obatobat yang bekerja melalui penghambatan jalur COX-2. Penggunaan COX-2
selektif inhibitor menurunkan risiko terjadinya komplikasi gastrointestinal.
Dimana untuk setiap 1000 pasien yang diobati dengan COX-2 selektif inhibitor
setiap tahunnya dibandingkan dengan OAINS, risiko komplikasi gastrointestinal
lebih rendah 8 kali. Jarupongprapa dkk (2012) membandingkan COX-2 inhibitor
dengan OAINS non selektif + proton pump inhibitor (PPI) dihubungkan dengan
toksisitas gastrointestinal. Dari penelitian ini didapatkan COX-2 inhibitor secara
signifikan menurunkan risiko perforasi, obstruksi dan perdarahan (RR, 0.38; 95%
CI, 0.25 sampai 0.56; P<0.001) dibandingkan dengan OAINS non selektif +
PPI.8,9
Pemberian COX-2 inhibitor yang bekerja secara selektif akan menurunkan
risiko kerusakan gastrointestinal, namun disisi lain meningkatkan risiko
kardiovaskuler. Untuk itu risiko gastrointestinal dan kardiovaskuler harus
dievaluasi sebelum memilih obat dan terapi profilaksis yang tepat untuk masingmasing individu. Oleh karena itu penulis tertarik untuk membahas tentang
penatalaksanaan gastropati OAINS yang tepat agar tidak berujung pada
peningkatan angka morbiditas dan mortalitas.

BAB II
OBAT ANTI INFLAMASI NON STEROID

2.1. Definisi Obat Anti Inflamasi Non Steroid


Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) adalah golongan obat yang
mempunyai efek analgesik, anti inflamasi dan antipiretik dengan menghambat
siklooksigenase (COX).3
2.2. Klasifikasi Obat Anti Inflamasi Non Steroid
Obat analgesik antipiretik serta obat anti inflamasi non steroid (OAINS)
merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, bahkan beberapa obat sangat
berbeda secara kimia. Walaupun demikian, obat-obat ini ternyata memiliki banyak
persamaan dalam efek terapi maupun efek samping. Klasifikasi kimia OAINS
sebenarnya tidak banyak manfaat kliniknya, karena ada OAINS dari sub golongan
yang sama memiliki sifat yang berbeda, sebaliknya ada obat OAINS yang berbeda
sub golongan tetapi memiliki sifat yang serupa.10
OAINS dapat diklasifikasikan berdasarkan selektivitas COX, kimia dan
farmakologi. Secara kimia OAINS umumnya larut dalam lemak dan merupakan
asam lemah. OAINS secara umum mempunyai biovaibilitas yang tinggi setelah
pemakaian oral, dan diabsorbsi dengan baik di saluran pencernaan. OAINS juga
dapat diklasifikasikan berdasarkan waktu paruhnya kedalam dua kelompok yaitu
waktu paruh pendek (<6 jam) dan waktu paruh panjang.3
Klasifikasi obat anti inflamasi non steroid (OAINS) : 10,11
1. Non selektif COX inhibitor :
a. Asam karboksilat:
Asam asetat:

Derivat asam fenilasetat: diklofenak, fenklofenak

Derivat

asam

asetat-inden/indol:

indometasin,

sulindak, tolmetin
Derivat asam salisilat: aspirin, benorilat, diflunisal,
salsalat
Derivat asam propionat: asam tiaprofenat, fenbufen,
fenoprofen,

fulbiprofen,

ibuprofen,

ketoprofen,

naproksen
Derivat asam fenamat: asam mefenamat, meklofenamat
b. Asam Enolat
Derivat

pirazolon:

azapropazon,

oksifenbutazon
Derivat oksikam: piroksikam, tenoksikam
2. Selektif COX-2 Inhibitor
a. Diaryl-substituted Furanone : rofecoxib
b. Diaryl substituted Pyrazole : celecoxib
c. Indole Acetic Acid : etodolac
d. Sulfonanilides : nimesulide

fenilbutazon,

Tabel 1. Klasifikasi OAINS Berdasarkan Struktur Kimia 11


Types
Salicylates
Propionic acid
derivatives or
profens

Chemical
composition
Derivatives of 2hydroxybenzoic acid
(salicylic acid)
Derivatives of
arylacetic acids

Acetic acid
derivatives

Derivatives of acetic
acids

Enolic acid
derivatives or
oxicams

Derivatives of 4hydroxy
benzothiazine
heterocycle
Derivatives
anthranilic acid

Fenamic acid
derivatives or
fenamates
Phenylpyrazolones
COX-2 selective
inhibitors
Anilides and
sulphoanilides

Derivatives of 1-aryl3,5-prazolidinedione
Diaryl-5-membered
hereocycles
Acetamides of aniline
with or without a 4hydroxy or 4-alkoxy
group

Common NSAIDs
Aspirin, diflunisal, and
salsalate
Ibuprofen, dexibuprofen,
ketoprofen, dexketoprofen,
naproxen, fenoprofen,
flurbiprofen, oxaprozin, and
loxoprofen
Indometachine, diclofenac,
nabumetone, tolmetin,
sulindac, etodolac, and
ketorolac
Piroxicam, isoxicam,
meloxicam, tenoxicam,
droxicam and lornoxicam
Mefenamic acid, flufenamic
acid, and meclofenamic acid
Phenylbutazone,
oxyphenbutazone
Celecoxib, rofecoxib, and
valdecoxib
Acetaminophen, phenacetin,
and nimesulide

Tabel 2. Klasifikasi OAINS Berdasarkan Selektifitas COX, Struktur Kimia


dan Farmakokinetik 3
NSAID

COX-2
selectiv
ity (SI)

Chemi
cal
struct
ure

Bioav
aibili
ty
(%)

Half
life
(h)

Volume
of
distribut
ion

Clear
ance

Pe
ak
(h
)

Ibuprofe
n

Propion
ic acid

>80

0.15 L/kg

12

Acetic
acid

50-60

0.1-0.2
L/kg

3.03.5
L/h
21.0
L/h

Propion
ic acid

95

1217

0.16 L/kg

Meloxica
m

Nonselective
(1.05)
Nonselective
(1.97)
Nonselective
(0.33)
Selective
(2.04)

Oxicam

89

1520

10 L

Celecoxi
b

Selective
(7.70)

Pyrazol
e

NS

11

400 L

0.13
mL/mi
n/kg
0.40.5
L/h
27.7
L/h

diclofena
c
naproxe
nb

Prote
in
bindi
ng
(%)
99

Renal
elimin
ation
(%)

Clinic
al
dose
(mg/d
)a
1,2003,200

45-79

>99

65

100150

24

>99

95

5001,000

45

99

50

7,515,0

97

27

200

Ketoprof
en

Nonselective
(0.02)
Selective
(105.40)

Etoricoxi
b

Propion
ic acid

90

2.1

0.1 L/kg

6.9
L/h

>99

80

200300

Bipyridi
ne

100%

22

120 L

50
mL/mi
n

92

75

60

SI COX-2-selectivity index (SI=ratio of COX-1 half maximal inhibitory concentration (IC 50)/COX-2 IC50),
COX-2 cyclooxygenase-2, NS not specified, NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
a

Standard clinical dose for OA

Non-enteric coated

2.3. Mekanisme Kerja Obat Anti Inflamasi Non Steroid


Mekanisme kerja OAINS pertama kali diketahui pada tahun 1971 oleh
Vane dan Piper yang didasarkan pada penghambatan sintesis prostaglandin.
Prostaglandin merupakan salah satu mediator utama inflamasi, nyeri dan panas
yang disintesis dari asam arakidonat. Reaksi ini dikatalisasi oleh enzim
siklooksigenase (COX). OAINS menghambat pembentukan prostaglandin dengan
mengikat dan menghambat siklooksigenase (COX).

Enzim siklooksigenase

ditemukan dalam 2 betuk isoform yaitu siklooksigenase 1 (COX-1) yang


ditemukan tahun 1976 dan siklooksigenase 2 (COX-2) yang ditemukan tahun
1991. Masing-masing enzim tersebut memiliki karakteristik berbeda berdasarkan
struktur dan distribusi jaringan. COX-1 yang berada pada lambung, trombosit,
ginjal dan sel endotelial, memiliki peran penting dalam mempertahankan
integritas fungsi ginjal, agregasi trombosit, dan integritas mukosa gastrointestinal.
Sementara itu, COX-2 yang diinduksi oleh rangsangan inflamasi terekspresi pada
makrofag, leukosit, fibroblas, dan sel sinovial.4,11

Gambar 1. Skema Penghambatan Sintesis Prostaglandin oleh OAINS 11

2.4. Efek Samping Obat Anti Inflamasi Non Steroid


Efek Samping pada Gastrointestinal
Efek samping yang paling sering terjadi akibat penggunaan OAINS adalah
kerusakan mukosa gastrointestinal. Kerusakan mukosa gastrointestinal dapat
diakibatkan oleh penghambatan nonselektif dan selektif COX-2 OAINS. Tetapi
secara signifikan lebih banyak terjadi pada penggunaan nonselektif OAINS.
Komplikasi gastrointestinal yang terjadi dapat berupa perdarahan, perforasi,
obstruksi, striktur, anemia dan hipoalbuminemia. Efek samping yang paling sering
terjadi adalah dispepsia, diare, dan gangguan lambung lainnya.12,13
Sebuah metaanalisis oleh Castellsaque dkk (2012) meneliti risiko relatif
komplikasi gastrointestinal atas (perdarahan saluran cerna atas atau perforasi, atau
ulkus peptikum) terhadap OAINS tradisional dan COX-2 inhibitor menggunakan
data dari 28 studi antara tahun 1980 dan Mei 2011. Peneliti mendapatkan risiko
komplikasi saluran cerna atas pada 16 studi, didapatkan risiko paling rendah pada

aceclofenac dan celecoxib dan paling tinggi pada ketorolac dan azapropazon.
Peneliti juga mendapatkan risiko komplikasi gastrointestinal juga berhubungan
dengan dosis, kecuali celecoxib tidak berhubungan dengan dosis.14
Bhala dkk (2013) melakukan metaanalisis terhadap hubungan antara
penggunaan OAINS dan komplikasi gastrointestinal. Didapatkan risiko relatif 2x
lebih tinggi pada ibuprofen dan naproksen dibandingkan diclofenac dan COX-2
inhibitor.15

Gambar 2. Risiko Relatif Komplikasi Gastrointestinal dan Vaskuler


Berdasarkan Jenis Obat15
Efek Samping pada Kardiovaskuler
Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dihubungkan dengan peningkatan
efek kardiovaskuler seperti infark miokard, gagal jantung dan hipertensi, dan
risikonya meningkat

seiring dengan lamanya terpapar dengan OAINS. Efek

kardiovaskuler dari pemakaian OAINS lebih kurang dibandingkan efek


gastrointestinal. OAINS non selektif dan COX-2 selektif keduanya dapat
menyebabkan efek samping kardiovaskuler. Diantara non selektif OAINS yang

dapat menyebabkan terjadinya efek samping kardiovaskuler adalah ibuprofen,


diklofenak dan naproksen.3,12,13
American Heart Association merekomendasikan pemakaian OAINS
sebaiknya pada dosis efektif terendah. Dan berdasarkan American College of
Rheumatology merekomendasikan pemakaian OAINS terutama COX-2 inhibitor
sebaiknya dihindari pada pasien dengan risiko tinggi kardiovaskuler. Apabila
terapi OAINS tetap dibutuhkan maka naproksen direkomendasikan sebagai
OAINS pilihan.3
Obat anti inflamasi non steroid (OAINS) yang memiliki risiko
kardiovaskuler yang lebih tinggi adalah rofecoxib, oetoricoxib, dan diklofenac
dibandingkan dengan naproksen, sedangkan indometacin dan meloxicam juga
meningkatkan risiko kardiovskuler sedang. Celecoxib dan ibuprofen juga
dihubungkan dengan peningkatan risiko kardiovaskuler bila digunakan dengan
dosis tinggi, tetapi tidak pada dosis rendah. Disimpulkan bahwa naproksen adalah
OAINS dengan risiko kardiovaskuler terendah. Dari penelitian yang dilakukan
oleh McGettigan (2013) didapatkan bahwa rofecoxib, etoricoxib dan diklofenak
termasuk ke dalam OAINS dengan risiko tinggi kardiovaskuler.16
Efek Samping pada Ginjal
Semua OAINS dapat menyebabkan efek samping pada ginjal namun
jarang. Beberapa penelitian melaporkan bahwa fenoprofen dan indometasin
merupakan OAINS yang efek nefrotoksiknya lebih besar. Efek samping pada
ginjal dapat berupa retensi elektrolit, penurunan filtrasi glomerulus, sindrom
nefrotik, nekrosis papilary ginjal, hiperkalemia dan gagal ginjal kronis.13
Penelitian yang dilakukan oleh Huerta dkk (2005) terhadap OAINS
termasuk

diclofenac,

ibuprofen,

meloxicam

dan

naproksen

didapatkan

penggunaan OAINS meningkatkan insiden gagal ginjal akut dibandingkan dengan


non OAINS, setelah disesuaikan dengan umur, jenis kelamin, indeks massa tubuh,
dan beberapa komorbiditi. Data tersebut menyatakan efek samping pada ginjal
tergantung dengan dosis dan penggunaan jangka panjang OAINS.17

Gambar 3. Risiko Relatif Gagal Ginjal Terhadap Berbagai Tipe OAINS17


Beberapa penelitian menemukan bahwa peningkatan resiko komplikasi
gastrointestinal, kardiovaskuler dan ginjal sudah muncul pada penggunaan jangka
pendek OAINS. Resiko muncul pada minggu pertama pengobatan dan bertahan
selama terapi OAINS dilanjutkan.18
Tabel 3. Efek Samping OAINS Berdasarkan Lama Terapi 18

10

BAB III
GASTROPATI OBAT ANTI INFLAMASI NON STEROID
3.1. Definisi
Gastropati obat anti inflamasi nonsteroid (OAINS) adalah lesi mukosa
lambung yang berhubungan dengan penggunaan OAINS. Lesi mukosa dapat
berupa eritem, erosi atau ulserasi. Lesi dapat terjadi pada mukosa antrum gaster
dan sedikit pada duodenum.4,19
3.2. Faktor Risiko
Faktor-faktor yang meningkatkan risiko terjadinya keruskan mukosa
gastrointestinal terkait OAINS meliputi usia, penyakit komorbid, penggunaan
kombinasi obat lain, riwayat pengobatan sebelumnya, dan infeksi Helicobacter
pylori, yang dari beberapa penelitian mempunyai pengaruh dalam peningkatan
risiko komplikasi OAINS. Identifikasi masing-masing faktor dalam mencegah
komplikasi gastrointestinal merupakan strategi yang tepat. Dimana pada tabel
dibawah ini risiko toksisitas gastrointestinal akan memberikan acuan bagi klinisi
dalam memilih obat yang tepat dan aman.20
Tabel 4. Peningkatan Risiko Toksisisitas Gastrointestinal terkait OAINS20

11

Risiko gastrointestinal dikelompokkan kedalam risiko rendah (tidak ada


faktor risiko), risiko sedang (1 atau 2 faktor risiko) dan risiko berat (lebih dari 2
faktor risiko, riwayat ulkus terkomplikasi, penggunaan bersamaan dengan
kortikosteroid atau antikoagulan).20
3.3. Patofisiologi Gastropati OAINS
OAINS merusak mukosa lambung melalui 2 mekanisme yaitu topikal dan
sistemik. Kerusakan mukosa secara topikal terjadi karena OAINS bersifat asam
dan lipofilik, sehingga mempermudah trapping ion hidrogen masuk mukosa dan
menimbulkan kerusakan. Beberapa OAINS bersifat asam lemah sehingga bila
berada dalam lambung yang lumennya bersifat asam (pH kurang dari 3) akan
berbentuk partikel yang tidak terionisasi. Dalam kondisi tersebut, partikel obat
akan mudah berdifusi melalui membran lipid ke dalam sel epitel mukosa lambung
bersama dengan ion H+. Dalam epitel lambung, suasana menjadi netral sehingga
bagian obat yang berdifusi terperangkap dalam sel epitel dan terjadi penumpukan
obat pada epitel mukosa. Akibatnya, epitel menjadi sembab, pembentukan
prostaglandin (PG) terhambat, dan terjadi proses inflamasi. Selain itu, adanya
uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation yang menyebabkan
penurunan produksi adenosine triphosphate (ATP), peningkatan adenosine
monophosphate (AMP), dan peningkatan adenosine diphosphate (ADP) dapat
menyebabkan kerusakan sel. Perubahan itu diikuti oleh kerusakan mitokondria,
peningkatan pembentukan radikal oksigen, dan perubahan keseimbangan Na+/K+
sehingga menurunkan ketahanan mukosa lambung. Lebih lanjut lagi kondisi itu
memungkinkan penetrasi asam, pepsin, empedu, dan enzim proteolitik dari lumen
lambung ke mukosa dan menyebabkan nekrosis sel. Paparan topikal OAINS
terhadap saluran cerna tidak selalu berkembang menjadi ulkus klinis dan
perdarahan tanpa adanya penghambatan sintesis prostaglandin secara bersamaan.
4,11,21

Inhibisi sistemik terhadap pelindung mukosa gaster terjadi melalui


penghambatan aktivitas COX mukosa gaster. Prostaglandin yang berasal dari
esterifikasi asam arakidonat pada membran sel berperan penting dalam
memperbaiki dan mempertahankan integritas mukosa gastroduodenal. Seperti
12

diketahui prostaglandin merupakan substansi sitoprotektif yang amat penting bagi


mukosa lambung. Efek sitoproteksi itu dilakukan dengan cara menjaga aliran
darah mukosa, meningkatkan sekresi mukosa dan ion bikarbonat dan
meningkatkan epitel defensif. Enzim utama yang mengatur pembentukan PG
adalah COX yang memiliki dua bentuk yaitu COX-1 dan COX-2. Masing-masing
enzim tersebut memiliki karakteristik berbeda berdasarkan struktur dan distribusi
jaringan. COX-1 yang berada pada lambung, trombosit, ginjal dan sel endotelial
memiliki peran penting dalam mempertahankan integritas fungsi ginjal, agregasi
trombosit, dan integritas mukosa gastrointestinal. Sementara itu, COX-2 yang
diinduksi oleh rangsangan inflamasi terekspresi pada makrofag, leukosit,
fibroblas, dan sel sinovial. Prostaglandin berfungsi untuk merangsang berbagai
macam pertahanan mukosa, seperti merangsang sekresi mukus dan bikarbonat
dari epitel, yang menyebabkan pertahanan sel epitel terhadap asam dan pepsin.
Prostaglandin yang mayoritas disintesis oleh mukosa gastroduodenal (PGE2 dan
PGI2) merupakan vasodilator poten, dan meningkatkan aliran darah mukosa.
Peningkatan aliran darah membantu menetralisir difusi balik asam dan
menghilangkan zat toksik yang masuk ke ruangan sub epitel. Prostaglandin juga
memainkan peranan penting dalam mengatur aliran darah. Pemeliharaan aliran
darah mukosa saluran cerna selama epitel mengalami kerusakan merupakan hal
yang penting dalam memfasilitasi perbaikan jaringan yang rusak dengan cepat,
sebelum berkembang lebih ke dalam mukosa. Dalam penelitian terbaru
mengatakan bahwa penghambatan dari COX-2 bukan mengeliminasi tetapi
mengurangi kerusakan gastrointestinal.4,11,21
Penghambatan sintesis prostaglandin juga menyebabkan leukosit (terutama
netrofil) melekat ke endotel vaskuler pada sirkulasi saluran cerna dan sudah
terbukti mengakibatkan kerusakan endotel. Hal ini merupakan dasar patogenesis
kerusakan mukosa saluran cerna akibat penghambatan COX-2. Sebagai
konsekuensi dari penghambatan COX (COX-1 dan COX-2), sintesis leukotrien
meningkat melalui perubahan metabolisme asam arakidonat ke jalur 5lypoxygenase (5 LOX). Leukotrien terlibat dalam proses kerusakan mukosa gaster
karena menyebabkan iskemik jaringan dan inflamasi. Peningkatan ekspresi
molekul adhesi seperti intercellular adhesion molecule-1 oleh mediator
13

proinflamasi menyebabkan aktivasi neutrophil-endhotelial. Perlekatan neutrofil


ini berkaitan dengan patogenesis kerusakan mukosa gaster melalui dua
mekanisme utama: yaitu oklusi mikrovaskuler gaster oleh mikrotrombus
menyebabkan penurunan aliran darah gaster dan iskemik sel serta peningkatan
pelepasan oksigen radikal. Radikal bebas tersebut bereaksi dengan asam lemak tak
jenuh mukosa dan menyebabkan peroksidase lemak serta kerusakan jaringan.
Penghambatan terhadap COX-2 mempunyai efek pada sistem kardiovaskuler
berupa peningkatan resiko infark miokard, stroke, dan kematian mendadak. Efek
samping tersebut berkaitan dengan efek antiplatelet yang minimal pada
penghambat COX-2 karena tidak mempengaruhi tromboksan A2 (TX-A2). TX-A2
merupakan suatu agonis platelet dan vasokonstriktor serta secara selektif
mensupresi prostasiklin endotel. 4,11,21

Gambar 5. Mekanisme OAINS Menyebabkan Kerusakan Gastrointestinal 11


3.4. Gejala Klinis dan Diagnosis Gastropati OAINS
Spektrum klinis gastropati meliputi suatu keadaan klinis yang bervariasi
sangat luas, dari yang tidak bergejala (50%), keluhan dispepsia, terjadi ulkus,
perdarahan gastrointestinal, bahkan perforasi. Perlu ditanyakan keluhan

14

gastrointestinal seperti nyeri ulu hati, mual, muntah, jenis OAINS, lama
penggunaan, dosis yang dipakai, obat lain yang digunakan bersamaan dengan
OAINS, riwayat ulkus lambung sebelumnya. Pada pemeriksaan fisik kadang
ditemukan anemia apabila telah terjadi perdarahan kronis, atau nyeri perut yang
disebabkan oleh perforasi.1,20
Diagnosis ditegakkan berdasarkan klinis, laboratorium dan pemeriksaan
penunjang. Endoskopi merupakan standar emas untuk diagnostik adanya ulkus
lambung. Secara endoskopi akan dijumpai kongesti mukosa, erosi-erosi kecil
kadang-kadang dapat sembuh sendiri.5,6
3.5. Penatalaksanaan Gastropati OAINS
Penanganan perlukaan mukosa karena OAINS terdiri dari penanganan
terhadap ulkus aktif dan pencegahan primer terhdap perlukaan di kemudian hari.
Idealnya, OAINS dihentikan sebagai langkah pertama terapi ulkus, selanjutnya
pada penderita diberikan obat penghambat sekresi asam (penghambat H2, PPI).
Akan tetapi, penghentian OAINS tidak selalu memungkinkan karena beratnya
penyakit yang mendasari. Penggunaan PPI berhubungan dengan penyembuhan
ulkus dan mencegah relaps pada penderita yang menggunakan OAINS jangka
panjang.22
Tabel 5. Rekomendasi Penanganan Kerusakan Mukosa Karena OAINS22

Terdapat dua metode yang umum digunakan untuk mencegah ulkus


peptikum akibat OAINS. Metode pertama adalah pasien yang menerima terapi
OAINS, secara bersamaan diberikan Proton Pump Inhibitor (PPI) atau antagonis
15

reseptor H2 dengan dosis tinggi atau analog prostaglandin sintetik (misoprostol).


Metode kedua adalah memberikan OAINS yang lebih selektif yaitu inhibitor
COX-2 selektif.20
Tabel 6. Rekomendasi Pencegahan Komplikasi Ulkus Akibat OAINS20

1. Proton Pump Inhibitor (PPI)


Proton Pump Inhibitor (PPI) secara signifikan lebih efektif dibandingkan
misoprostol dan H2RSA dalam mencegah ulkus berulang terkait OAINS dan
mengendalikan gejala gastrointestinal yang akan memperbaiki kualitas hidup. Nq
dkk (2010) membandingkan efikasi antara famotidin dosis tinggi dengan
pantoprazol dalam mencegah ulkus berulang akibat pemakaian aspirin.
Didapatkan kesimpulan bahwa pada pasien yang menderita ulkus peptik akibat
aspirin, pantoprazol lebih superior dibandingkan dengan famotidin dosis tinggi
dalam mencegah dispepsia atau perdarahan saluran cerna.23
Graham dkk (2002) membandingkan antara PPI dengan misoprostol pada
pengguna OAINS tanpa infeksi H.pylori dengan riwayat ulkus gaster, didapatkan
persentase bebas ulkus pada 3 bulan terapi adalah 51% plasebo, 80% lansoprazol
15 mg, 82% lansoprazol 30 mg dan 93% misoprostol. Dari penelitian dapat
disimpulkan bahwa lansoprazol efektif dalam mencegah ulkus peptikum akibat
OAINS, tetapi tidak superior dibandingkan misoprostol. Namun karena efek
samping misoprostol yang menyebabkan tingginya drop out,

maka peneliti

mengambil kesimpulan misoprostol tidak lebih superior dibanding lansoprazol.24

16

Scheiman dkk (2006) melaporkan bahwa pada pasien yang berisiko (umur
>60 tahun atau dengan riwayat ulkus), esomeprazol efektif dalam mencegah
ulkus pada pasien yang menggunakan OAINS jangka panjang, termasuk COX-2
inhibitor, dimana didapatkan proporsi pasien yang berkembang menjadi ulkus
setelah 6 bulan pada kelompok OAINS adalah 20,4% plasebo, 5,3% esomeprazol
20 mg dan 4,7% esomeprazol 40 mg. Pada pasien yang menggunakan COX-2
inhibitor didapatkan 16,5% plasebo, 0,9% esomeprazol 20 mg dan 4,1%
esomeprazol 40 mg.25
Mizokumi (2009) melakukan penelitian untuk memantau efikasi dan
keamanan rabeprazol terhadap ulkus yang diinduksi oleh OAINS pada 102 orang
Jepang. Pemberian rabeprazol 10 atau 20 mg selama 6 minggu dan 8 minggu
untuk ulkus duodenum dan ulkus lambung pada pasien yang mendapat OAINS.
Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa angka kesembuhan untuk ulkus
lambung adalah 71,4% dan ulkus duodenum adalah 66,7%.26
Penelitian yang dilakukan oleh Charlot M (2011) yang meneliti pemakaian
dan efek kardiovaskuler pada pasien yang menggunakan PPI dengan aspirin yang
sudah mengalami

infark miokard pertama, didapatkan kesimpulan bahwa

pemakaian PPI berhubungan dengan terjadinya peningkatan efek samping


kardiovaskuler. Hal ini terjadi karena PPI mengurangi bioavaibilitas dari aspirin.27
Dalam mengurangi efek samping gastrointestinal, clopidogrel sering
diresepkan bersamaan dengan PPI. Menurut penelitian yang dilakukan oleh
Bhurke dkk (2012) bahwa pemberian bersamaan clopidogrel dengan PPI
meningkatkan efek samping kardiovaskuler secara signifikan pada pasien sindrom
koroner akut.28
2. Antagonis Reseptor H2 (ARH2) dosis tinggi
Penekanan produksi asam dengan ARH2 tidak sebanding antara ulkus
lambung terkait OAINS. Ranitidin ARH2, dosis 150 mg/hari, signifikan
meningkatkan pH lambung dan menurunkan kejadian perdarahan lambung karena
penggunaan aspirin 300 mg/hari. Penggunaan OAINS dan PPP atau ARH2 dosis
tinggi (seperti ranitidine 300 mg 2 kali/hari) menunjukkan terjadinya penurunan
17

ulkus dari pemeriksaan endoskopi. Tinjauan sistemik menunjukkan dosis ganda


(misal famotidin 40 mg dua kali sehari) tetapi bukan dosis tunggal ARH2 efektif
dalam menurunkan risiko ulkus lambung yang diinduksi oleh OAINS.2,20,21
Antagonis Reseptor H2 (ARH2) efektif dibandingkan plasebo dalam
menurunkan insiden ulkus gaster dan duodenum yang disebabkan oleh OAINS
dan terapi antiplatelet, tetapi tidak seefektif PPI. PPI lebih efektif dibandingkan
Antagonis Reseptor H2 (ARH2) dalam mencegah ulkus pada pasien yang
menggunakan OAINS dosis tinggi dan juga efektif dalam menurunkan perdarahan
saluran cerna pada pasien yang menggunakan aspirin. Data yang tersedia
menginformasikan bahwa PPI lebih superior dibandingkan ARH2, tetapi ARH2
dapat menjadi alternatif pada pasien yang memiliki risiko rendah terhadap
perdarahan saluran cerna.
3. Misoprostol
Misoprostol merupakan terapi yang pertama kali disetujui untuk mencegah
ulkus peptikum karena OAINS, namun penggunaan obat ini menimbulkan efek
gastrointestinal yang banyak mengganggu. Misoprostol merupakan prostaglandin
sintesis analog. Obat ini dapat menurunkan sekresi asam lambung basal melalui
pengaruh langsung terhadap sel parietal. Dimana asam lambung, OAINS dan
garam empedu merupakan faktor agresif terhadap lambung. Misoprostol
mempunyai kemampuan dalam merangsang sekresi bikarbonat dan mukus
lambung dan memainkan peranan dalam mengatur aliran darah ke lambung serta
menjaga permeabilitas mukosa.29,30
Misoprostol efektif dalam mencegah kerusakan akut mukosa lambung
akibat pemakaian aspirin dan OAINS. Namun penggunaan obat ini memiliki
keterbatasan yang pertama efek samping yang ditimbulkan berupa kram abdomen
dan diare. Kedua kepatuhan pasien yang rendah karena frekuensi pemberian yang
empat kali sehari.1,31
4. Rebamipide
Rebamipide merupakan obat gastroentero-protektif yang diperkenalkan di
Jepang pertama kali pada tahun 1990. Obat ini mempunyai mekanisme kerja
18

spesifik yakni menstimulasi pembentukan prostaglandin endogen, mengeliminasi


radikal bebas serta menurunkan sitokin proinflamasi pada saluran cerna.1
Penelitian yang dilakukan oleh Park SH dkk (2007) membandingkan
rebamipide dengan misoprostol dalam mencegah komplikasi gastrointestinal
akibat OAINS. Didapatkan hasil prevalensi ulkus gaster aktif 3,9% pada grup
rebamipid dan 1,9% pada grup misoprotol. Prevalensi ulkus peptik 4,5% pada
kelompok rebamipide dan 4,4% pada misoprostol. Disimpulkan dari penelitian ini
bahwa keefektifan rebamipide dalam mencegah ulkus peptik pada pasien yang
menggunakan OAINS jangka panjang sama dengan misoprostol. Rebamipide
merupakan alternatif terapi terhadap pencegahan ulkus gastrointestinal akibat
OAINS karena keamanan dan efektifitas terapinya. 32
5. Sukralfat
Sukralfat tidak menunjukkan keefektifan dalam pencegahan ulkus akibat
OAINS. Pemakaian sukralfat secara rutin tidak direkomendasikan karena sudah
ada terapi yang lebih superior dibandingkan sukralfat.33
6. Penghambat COX-2
Moore dkk (2007) dalam penelitian metaanalisis, menyimpulkan
penggunaan penghambat COX-2 signifikan mengurangi keluhan komplikasi
gastrointestinal dibandingkan OAINS. Namun tidak ada perbedaan bermakna
antara keduanya dalam mengatasi gangguan kardiovaskuler (sebagai anti agregasi
trombosit).8
Goldstein dkk (2008) melakukan penelitian double blind multicenter,
menyimpulkan penggunaan tambahan celecoxib 200 mg 1 kali/hari pada orang
yang menggunakan aspirin dosis rendah 81 mg dan celecoxib 2 kali/hari
menurunkan kejadian ulkus lambung 7% dengan 23,3% pada mereka yang
menerima aspirin dengan naproxen 500 mg 2 kali/hari (RR=0,28, 95% CI
P<0,001;NNT=5,5) 34
Penelitian randomized, double blind, multicenter multistudy yang
dilakukan oleh Becker dkk (2009) untuk mengevaluasi keamanan celecoxib

19

dibanding ibuproven atau naproxen (penelitian PRECISION) fokus pada


kardiovaskuler, terhadap 20.000 penderita osteoartritis dan artritis reumatoid yang
juga menderita penyakit kardiovaskuler. Penelitian ini membantu memandu jenis
OAINS yang dapat digunakan pada pasien risiko tinggi kardiovaskuler karena
masing obat memiliki keunggulan dan kekurangan. Naproxen mempunyai
aktivitas penghambatan tromboksan yang lebih besar dibanding terhadap
prostaksilin. Celecoxib lebih mengurangi risiko gastrointestinal.35
Penelitian yang dilakukan oleh Chan dkk (2010) yang membandingkan
celecoxib dengan diclofenac + omeprazol pada pasien dengan OA dan RA
didapatkan tidak ada perbedaan insiden obstruksi, perforasi dan anemia pada
COX-2 inhibitor dibandingkan OAINS + PPI.36
7. Prodrug OAINS
OAINS prodrugs merupakan zat yang meningkatkan aktivitas antioksidan,
melepaskan nitric oxide dan hidrogen sulfid. Nitric oxide memberikan
gastroproteksi dengan meningkatkan aliran darah, produksi mukus dan sekresi
bikarbonat di mukosa lambung. Nitric oxide dibentuk oleh aksi nitric oxide
synthase yang meningkatkan mukus, sekresi bikarbonat dan mikrosirkulasi dan
menurunkan netrofil-endotel adherence. Hal ini memberikan suatu terapi baru
yaitu NO-OAINS (Nitric Oxide Releasing NSAIDs). Naproxcinod merupakan
NO-OAINS pertama yang diteliti dan hanya menunjukkan sedikit kelebihan
terhadap gastrointestinal dibandingkan dengan naproxen itu sendiri. Karena
kurangnya penelitian dan efek samping dari NO-OAINS yang belum banyak
dievaluasi, NO-OAINS belum bisa dikomersilkan di Eropa dan USA. Hidrogen
sulfid (H2S) juga memberikan efek gastroproteksi dan menyembuhakan ulkus.
Derivat naproxen, diklofenak dan indometasin yang dapat melepaskan H2S telah
diteliti. Penelitian lebih lanjut sedang berlangsung untuk mengembangkan
hidrogen

sulfid

releasing

OAINS

yang

dapat

gastrointestinal tanpa toksisitas kardiovaskuler.11,33

20

menghambat

toksisitas

Peranan H.Pylori
Infeksi H pylori, ternyata merupakan salah satu faktor penyebab
meningkatnya risiko ulkus peptikum. Ji dkk (2006) menyatakan infeksi H pylori
bersinergis dengan OAINS dalam pembentukan ulkus dan eradikasi infeksi
diperlukan pada awal pengobatan jangka panjang OAINS.37

Pasien dengan terapi OAINS atau antiplatelet (ASA atau


clopidogrel)
Evaluasi faktor risiko saluran
cerna
Tes H.pylori
(UBT, HpSA)

Riwayat ulkus
berkomplikasi

Bila +
terapi

Riwayat ulkus tanpa


Perdarahan saluran cerna
Terapi dual antiplatelet
Terapi antikoagulan

Tidak

Ya
21

Lebih dari 1 faktor


risiko:

Endoskopi SCBA dan atau


SCBB

-usia 65 tahun

(kalau fasilitas tersedia)

-penggunaan
kortikosteroid

Ulkus di
SCBA

PPI/rebamipide/misopro
stol

Tidak
Ya

PPI/rebamipide/misopro
stol

PPI +
rebamipide/misoprostol

Keterangan:
UBT

: Urea Breath Test

SCBA

: Saluran Cerna Bagian Atas

HpSA

: H. PyloriStol Antigen

SCBB

: Saluran Cerna Bagian Bawah

GERD

: Gastrophageal Reflux Disease

Gambar 6. Skema pengobatan dan pencegahan Gastro-enteropati OAINS1

BAB IV
KESIMPULAN DAN SARAN
4.1. Kesimpulan
1. Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) menyebabkan komplikasi
gastrointestinal dan kardiovaskuler.
2. Standar baku emas dalam menegakkan diagnosis gastropati OAINS adalah
dengan endoskopi.
3. Penatalaksanaan gastropati OAINS meliputi penghentian OAINS,
pemilihan

OAINS

dan

penggunaan

obat

gastroprotektif

mempertimbangkan risiko gastrointestinal dan kardiovaskular.


22

dengan

4. Terapi pilihan untuk penatalaksanaan gastropati OAINS adalah proton


pump inhibitor (PPI) ditambah dengan rebamipide atau misoprostol.
4.2. Saran
1. Diperlukan pemahaman terhadap pemilihan dan penggunaan OAINS serta
efek samping akibat pemakaian OAINS agar dapat mengurangi kejadian
gastropati OAINS.

23