Anda di halaman 1dari 49

Hubungan struktur &

metabolisme obat
Bambang Tri Purwanto

Fasa-fasa penting dalam kerja


Pabrikasi
obat
(formulasi, dosis)

Bentuk sediaan
per oral, rektal

- Fasa farmasetik

Saluran cerna
(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Absorpsi
(ketersediaan hayati)

per i.m.

- Fasa Farmakokinetik
(ADME)

Peredaran darah
- Fasa farmakokinetik (ADME)

Jaringan
(Depo)

Obat bebas

Protein plasma
Ekskresi

bioinaktivasi

per i.v.
- Fasa farmakodinamik
Reseptor

bioaktivasi
Metabolisme

Respons biologis
Toksisitas

Aktivitas biologis obat

Proses metabolisme

Masa kerja obat

toksisitas obat

1. Menilai atw menaksir efikasi dan keamanan obat


2. Meranang pengaturan dosis
3. Menaksir kemungkinan tjd resiko / bahaya zat lain
4. Evaluasi toksisitas bahan kimia
5. Pengembangan bhn tambahan pd makanan,
pestisida & herbisida stlh tw proses metabolisme
6. Dasar penjelasan toksisitas (karsinogenik,
teratogenik, nekrosis jaringan

obat aktif setelah berinteraksi dng reseptor


Respon biologis obat
Pra- obat stelah metabolisme mjd
obat aktif berinteraksi dng reseptor

Tujuan metabolisme obat

metabolit obat tdk aktif


& tdk toksik

Perubahan bentuk obat

Mdh larut air

Mdh diekskresikan

Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi obat


NH2
SO2NH2

N=N

H2N

in vitro : tidak aktif


in vivo : aktif

Prontosil rubrum
reduksi : bioaktivasi
NH2
H2N

NH2

H2N

1,2.4-Triaminobenzen

SO2NH2

in vitro : aktif
in vivo : aktif

Sulfanilamid
asetilasi : bioinaktivasi
O
H3C C HN

SO2NH2

Asetilsulfanilamid

in vitro : tidak aktif


in vivo : tidak aktif

Contoh : bioaktivasi dan biotoksifikasi


O

NH-C-CH3

NH-C-CH3

NH-C-CH3

bioaktivas i

bioaktivas i
OH
As etanilid

OCH2CH3

As etaminofen
(analgesik)

Fenasetin

b io t o ks ifika s i
NH2

Anilin

NH2

NH2

OH

OCH2CH3

p-Aminofenol
N=O

p-Etoks ianilin
NHOH

R
Turunan N-oks ida

R
Turunan hidroks ilamin

me t h e mo g l o b i n

Biotoksifikasi

O
H

CH 3

HO

Asetaminofen

CH 3

+ H 2O

N-hidroksilasi

OH

O
C

O
CH 3

HN

SG
OH

H
N-Hidroksiasetaminofen

CH 3

GSH

N-Asetilimidokuinon

Konjugat glutation

mengikat makromolekul hati (ikatan kovalen)

nekrosis

Contoh : hasil metabolit obat yg berbeda dng senyawa asal


Metabolisme
Iproniazid (cns depresan)

Isoniazid (anti tbc)


N-dealkilasi

Senyawa tdk termetabolisme :

Senyawa obat tdk larut

Keluar bersama feces

Barium sulfat, oleum ricini

Senyawa obat larut

Keluar bersama urin

Asam mandelat, asam


sulfonat alif & arom

S
k
e
m
a
m
e
t
a
b
ol
is
m
e
o
b
a
t

Reaksi fasa I
(bioaktivasi dan bioinaktivasi)
- oksidasi
- reduksi
- hidrolisis

produk polar

Reaksi fasa II
(bioinaktivasi)
- konjugasi
- metilasi
- asetilasi

lipofil

hidrofil
Obat

sangat lipofil

sangat hidrofil
sangat hidrofil

tidak dapat dimetabolisis

Depo jaringan
(lemak)

tidak dapat diserap


saluran cerna
reabsorpsi

Hati
Empedu

Ginjal
Filtrasi glomerulus

konjugat hidrofil
hidrolisis
lipofil
siklus enterohepatik

feses

urin

Proses metabolisme normal

Reaksi enzimatik aneka ragam

Metabolit 1
Metabolit 2

Kadar & aktivitas enzim

Metabolit 3
Metabolit 4
Intensitas & masa kerja obat

toksis

Kecepatan metabolisme

Intensitas & masa kerja obat


Obat tdk efektif

Faktor-faktor yang berpengaruh

1. Faktor genetik atau keturunan


2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme

Faktor genetik atau keturunan


Perbedaan suku bangsa dengan genetik yang berbeda akan
memberikan perbedaab kecepatan metabolisme obat

Isoniazid (anti TBC)

Metabolismenya melalui proses


asetilator (aktivitasnya tgt pd kec
asetilasinya)
Bangsa eropa
timur dan
mesir

Suku bangsa
jepang
Asetilator cepat

Cepat terekresi, masa


kerja obat pendek, perlu
dosis lebih besar

Asetilator lambat

Efek samping
besar

Perbedaan spesies dan galur


Manusia dan hewan akan berbeda pada kecepatan metabolisme obat
Manusia, terkonyugasi dng glisin dan glutamin
Fenil asetat
Tikus, hanya dng glisin
Bebek, dieksresi btk asam orniturat
Asam benzoat
Anjing, btk asam hipurat
Manusia, kelinci, marmut, proses deaminasi oksidatif
Amfetamin
Tikus, hidroksilasi aromatik

Perbedaan jenis kelamin

Laki-laki, / jantan
Perbedaan dlm kec metabolisme obat
Perempuan / betina
Pengaruh faktor hormonal

Pengaruh enzim sebagai substrat

Perbedaan umur
Usia muda akan memberikan perbedaan dalam kecpatan metablisme obat
dengan usia dewasa

heksobarbital

Tolbutamid

Salisilat,
kloramfenikol,
klorpromazin

Tikus muda tdr 6 jam, tikus dws 5 mnt dng dosis


sama

Bayi wkt paro 40 jam, dws 8 jam

Timbul kern icterus


(peningkatan pelepasan
bilirubin) pada bayi.

Penghambatan enzim metabolisme


Pemberian obat secara bersamaan dpt mendesak obat lainnya dr reseptor
krn adanya penghambatan pada enzim metabolisme

Dikumarol, kloramfenikol,
sulfonamida, fenilbutazon

Menghambat enzim
pemetabolisme tolbutamid,
klorpropamid

Respon glikemi meningkat

Induksi enzim metabolisme

Pemberian secara bersama beberapa obat akan berpengaruh pd peningkatan


kec metabolisme obat dan memperpendek masa kerjanya (obat yang satu
mengaktivasi ensim dan meningkatkan jumlahnya)

Fenobarbital bersama
warfarin

Fenobarbital

Dosis warfarin harus ditambah krn


fenobarbital menginduksi enzim
mikrosom shg metabolisme warfarin
lbh cepat

Menginduksi enzim sitokrom P-450


Oksidasi asetaminofen meningkat
Semakin hepatotoksik

Tempat metabolisme obat

Hati / liver

Organ vital untuk tempat metabolisme obat

Banyak memiliki enzim pemetabolisme


dibanding organ / jaringan lain

Usus

Berperan juga sbg tempat metabolisme obat


Adanya flora normal dlm usus dpt berfungsi
sbg pemetabolisme obat mirip dng cara kerja
enzim

Pelajari juga siklus


enterohepatik

Jalur metabolisme obat


Reaksi tahap I /
reaksi funsional

Tujuan : memasukkan
gugus fungsional ttt yg
bersifat polar (OH, COOH,
NH2, SH

Caranya :
1. Secara langsung : hidroksilasi senyawa
aromatis dan alifatis
2. Modifikasi gugus fungional (ggs keton
mjd alkohol, alkohol mjd karboksilat, dsb)

Hasil :
1. gugus fungsional mudah
terkonyugasi
2. Gugus persiapan utk
reaksi fasa 2

Reaksi fasa 1 meliputi :


1. Oksidasi gugus aromatik, ikatan
rangkap, atom C benzilik, atom C
karbonil
Reaksi oksidasi

2. Oksidasi atom C alifatis & alisiklis


3. Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
4. Oksidasi akohol dan aldehid
5. Reaksi oksidasi lain

Reaksi reduksi

1. Reduksi aldehid & keton


2. Reduksi senawa azo dan nitro
3. Reduksi lain

Reaksi hidrolisis

1. Hidrolisis ester dan amida


2. Hidrolisi epoksida dan arena oksida

Reaksi fasa 2/reaksi konyugasi

Tujuan : pengikatan gugus fingsional metabolit reaksi fasa 1 dng senyawa


endogen shg akan terionisasi dan mudah larut serta menghindari reaksi toksisitas
obat

Senyawa endogen : asam


glukoronat, asam sulfat, glisin
dan glutamin, glutation , asam
merkapturat

Senyawa induk dng gugus :


OH, COOH, NH2 langsung
terkonyugasi dng enzim pd
reaksi fasa 2

Hasil : konyugat yang mudah larut


dan tidak toksis

Reaksi fasa 2 :

Reaksi konyugasi :
1. Konyugasi asam glukoronat
2. Konyugasi sulfat
3. Konyugasi dengan glisin dan glutamin
4. Konyugasi dng glutation dan asam merkapturat

Reaksi asetilasi

Reaksi metilasi

Senyawa menjadi tidak aktif

Peranan enzim dalam metabolisme obat

Sebagian besar reaksi metabolisme adalah


reaksi oksidasi

Untuk melakukan reaksi oksidasi peranan enzim


sebagi kofaktor sangat diperlukan :
NADPH (nikotinamidadenin dinukleotida fosfat)
NADH (nikotinamid adenin dinukleotida)

Enzim lain yg terlibat :


Flvoprotein NADPH sitokrom C reduktase
Sitokrom B5
Feri heme-protein (feri sitokrom P-450)

Enzim sitokrom P-450

Enzim sitokrom P-450 :


Sitokrom ( suatu tempat di hati, berperan dalam proses metabolisme
terutama adalah reaksi oksidasi)

Bila diukur dengan spektrofotometer , dapat diamati pada panjang


gelombang 450 nm (bentuk tereduksi enzim ferro.RH membentuk kompleks
dng karbon monoksida)

Merupakan suatu enzim heme-protein (kompleks)

Salah satu enzim terpenting dalam metabolisme secara oksidatif yang


penting dalam tubuh.

Tipe-tipe reaksi oksidasi (sitokrom P-450)


OH

O
hidroksilasi
1.

"Oksigen
aktif"

aromatik
Cincin aromatik

epoksidasi
2.

C C

3.

C H
Alkana

O
C C

(Alkena, hidrokarbon
polisiklik, benzen)

C-hidroksilasi
(benzilik, alilik,
alifatik)

Arenol

Arena oksida

dihidroksilasi

Epoksida

C OH
Alkohol

OHOH
C C
Dihidrodiol

C COOH
Asam karboksilat

4.

5.

6.

C=S

P=S

R S-CH3

R S-CH3

R O-CH3
Eter

desulfurasi

C=O

P=O

S-oksidasi
S-dealkilasi

O-dealkilasi

O
R S-CH3
R-SH

R-OH
Alkohol

7.

R CH CH3
NH2

C-hidroksilasi

OH

N-deaminasi

R C CH3
NH2

R C CH3
Keton

Amin primer

R NH R'

N-hidroksilasi

R N CH2-R"
R'
Amin tersier

R N R'
Hidroksilamin

Amin sekunder

OH

N-dealkilasi

R-NH-R'

R N R"

Amin sekunder

N-oksidasi

R N R"

R'

R'

Amin tersier

Nitroso (N-oksida)

8. Reaksi oksidasi lain-lain.

R"- CHO

deaminasi okdidatif

O
O

Aldehid

+ NH3

Reaksi metabolisme Fasa I


Reaksi Oksidasi
OH

Arenol

Arena oksida

Arena

Hidroksilasi pada posisi para


CH3

O
HN
O

N
H

C CH
CH2 CH CH3

CH2CH3
O

Fenobarbital

OH

NH2

HO
17-Etinilestradiol

Amfetamin

Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik,


proses hidroksilasi terjadi pada cincin yang lebih
kaya elektron.
CH3

Cl

N
2'

1'

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2
4'

Diazepam

Klorpromazin

arena oksida
R

penataulangan
spontan

+
O-

perubahan
H

INH

Arenol

R
H2O

OH

trans-Dihidrodiol
OH
OH
R

Arena oksida

GSH

Glutathione adduct
OH
SG
R

Macromolecular adduct
Makromolekul
(protein, ARN, ADN)

OH
M

Arena oksida : elektrofil dan sangat toksis

Perlu dilakukan detoksifikasi

Penataan ulang spontan


arenol

Enzim hidrasi : trans dihidrodiol dan


konyugasi glutation
Ikatan kovalen dengan DNA / RNA terjadi bila tdk ada
detoksifikasi .terjadi toksis

Laboratorium National Institute of Health (NIH)

Pembentukan metabolit dihidrodiol dari


fenitoin
OH
HN

N
H

HN

N
H

Fenitoin

HN

N
H

OH
O

M etabolit trans-dihidrodiol

Arena oksida

minor

major

oksidasi enzimatik

OH
HN

N
H

OH
O

p-Hidroksifenitoin
(dikonjugasi sebagai glukuronida)

HN
O

OH
N
H

M etabolit katekol

Br

Br

Br
GSH
OH

O
4-Brombenzen oksida

Brombenzen

SG

nekrosis

ikatan kovalen dengan jaringan hati

10

10
9
8
7

O
Benzo(a)piren

HO

7,8-Oksida

OH
7,7-trans-Dihidrodiol

O
N
N

Deoksiribose

NH
N
HO

NH

10

HO

HO
OH
Ikatan kovalen deoksiguanosin
dengan benzo(a)piren adduct

OH

(+)-7,8-Diol-9,10-epoksida

Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik


(Olefin)
HO

OH

10 11

CONH2

CONH2

CONH2

Karbamazepin

trans-10,11-Dihidroksi
karbamazepin

Karbamazepin-10,11-epoksida
10

10

11

11

CH2CH2CH2NHCH3
Protriptilin

N
CH3
Siproheptadin

O
3

O
O

O
O

OCH3

H2N

O
ADN

OCH3

HN

N
N

OH
2

H O

OCH3

2,3-Dihidro-2-(N7-guanil)3-hidroksiaflatoksin B1

2,3-epoksida

Aflatoksin B1

Oksidasi Atom C-Benzilik


CH3

CH2OH

COOH

SO2NH C NHC4H9

SO2NH C NHC4H9

SO2NH C NHC4H9

Metabolit alkohol

Metabolit asam karboksilat

Tolbutamid

Oksidasi Atom C-Alilik

CH2

CH2

CH

O
O

CH2
CH

CH

Nu
ADN, ARN

Nu
O
O

CH2
CH

CH

OR
Safrol

R = H : 1'-Hidroksisafrol
R = SO3- : 1'-Hidroksisafrol-O-sulfat ester

Ikatan kovalen
dengan ADN, ARN

Oksidasi Atom C -Karbonil dan


Imin
CH3

CH3

Diazepam

H
3

Cl

Cl

OH

3-Hidroksidiazepam

N-demetilasi

H
3

Cl

Oksazepam

OH

Oksidasi Atom C Alifatik dan


Alisiklik

oksidasi R CH2 CH2 CH2OH

R CH2 CH2 CH3

oksidasi R CH2 CH CH3


OH
CH2CH2CH3
HO CH2CH2CH2 CH-COOH
Asam 5-hidroksivalproat

CH2CH2CH3
CH3CH2CH2 CH-COOH
Asam valproat

oksidasi
oksidasi

OH

CH2CH2CH3

CH3CH-CH2 CH-COOH
Asam 4-hidroksivalproat

CH2CH2CH3
HOOC-CH2CH2 CH-COOH
Asam 2-n-propilglutarat

Oksidasi Sistem C-N, C-O


danH C-S
O

R X C

R X C
X = N, O atau S

R - XH

C
Aldehid/Keton

Senyawa antara
tidak stabil

Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik


H
O

H
R1

N C
R2

Amin tersier

R1

N C
R2

Karbinolamin
tidak stabil

O
R1

NH

R2
Amin sekunder

Aldehid/Keton

HCHO

HCHO

minor

CH2CH2CH2-N-CH3

CH2CH2CH2-NH-CH3

N
CH2CH2CH2-NH2

CH3
Imipramin

Bisdesmetilimipramin

Desmetilimipramin
(Desipramin)

Oksidasi amin sekunder dan amin


primer
CH3
CH2 CH-NHCH3

HCHO

CH3
CH2 CH-NH2

CH3

NH3

CH2 C O

Metamfetamin

Amfetamin

Fenilaseton

(amin sekunder)

(amin primer)

(keton)

OH

R N

+
R N

R N
CH3

CH3

Amin sekunder

CH2

Hidroksilamin

Nitron

CH3
CH2-CH-NHCH2

R N-CH2

+
R N=CH2

OH

Metabolit hidroksilamin

N-Benzilamfetamin
CH3

CH3

CH2 C NH2 NH3

CH2 C O

OH
Senyawa antara karbinolamin

Amfetamin

- H2O
CH3

Fenilaseton

+ NH2OH

- H2O
CH3

CH3

CH2 C NH OH

N-Hidroksiamfetamin

Metabolit nitron

CH3

CH2 C NH2

C-hidroksilasi
H

CH2 C NH

CH2 C N OH

oksidasi

- H2O
Imin

Oksim

Oksidasi amin aromatik dan


senyawa N-heterosiklik
CH3

CH3
N

N
CH3

N-oksidasi

CH3

Amin tersier aromatik

N-Oksida

C -hidroksilasi

CH3

CH3
HCHO

N
CH2OH
Karbinolamin

N
H
Amin sekunder

CH2 R
N
H

N-hidroksilasi

Amin sekunder aromatik

CH R

CH2 R
N

Hidroksilamin sekunder

OH
Nitron
+ H2O

H
N
OH
Hidroksilamin primer

NH2

Amin primer aromatik


(Anilin)

NHOH

Hidroksilamin

N=O

Nitrozo

CH3

CH3

CH3

N=N

OH

N=N

N-Metil-4-aminobenzen

OSO3

N=N
Konjugat sulfat

Hidroksilamin

- SO4

CH3
N+

CH3
N
+

N=N

N=N
Ion nitrenium

berinteraksi dengan ADN, ARN dan protein melalui ikatan kovalen

H3CO
H3CO
H3CO

1
N

CH2
H2N
Trimetoprim

NH2
N
3

N
1

R
H2N

1-N-Oksida

NH2

+ R
H2N

NH2

3
N
O

3-N-Oksida

Oksidasi amida
CH3
N
Cl

Diazepam
(pra-obat)

CH2OH
O
N

O
Cl

Karbinolamid

H
O

HCHO

Cl

Desmetildiazepam
(senyawa aktif)

Oksidasi sistem C-O


H

O
C-hidroksilasi

R O C R"
R'

R O C R"

R-OH + R'

R'
Keton
(aldehid)

Fenol
(alkohol)

Hemi asetal
(semi ketal)

Eter

CH3

CH3
N

H
H

H
H

+
H3CO

C R"

O
Kodein

OH

HO

O
Morfin

HCHO

OH
Formaldehid

Oksidasi sistem
C-S
CH
3

N
H

6-(Metiltio)-purin

O
HN

SH

6-Merkaptopurin

O
HN

N
H
Tiopental

CH2CH3
CH CH2CH2CH3

CH3
S

HCHO

N
H

CH2CH3
CH CH2CH2CH3

CH3
O

N
H

Pentobarbital

Oksidasi Alkohol dan


Aldehida +
+
NAD

NADH

NAD

NADH

R - CH 2OH

R - CHO

R - COOH

Alkohol primer

Aldehida

Asam karboksilat

Reaksi Oksidasi Lainlain


H
H
F3C C Br

O
F3C C

HBr

Br

Cl

Cl

Halotan

Senyawa antara
karbinol

O
F3C C

Cl

Trifluoroasetil
klorida

+ H2O

O
F3C C

OH +

Asam trifluoro asetat

HCl