Anda di halaman 1dari 5

CONTINUING PROFESSIONAL

CONTINUING
CONTINUING
DEVELOPMENT
PROFESSIONAL
MEDICAL
DEVELOPMENT
EDUCATION

Akreditasi PP IAI2 SKP

Antikoagulan untuk Stroke Iskemik Kardioemboli


Roveny
Dokter Umum di Puskesmas Kecamatan Kembangan, Jakarta, Indonesia,
Kolumnis Kesehatan

ABSTRAK
Sekitar 20% stroke iskemik disebabkan kardioemboli. Stroke yang berhubungan dengan kardioemboli cenderung bermanifestasi lebih berat,
berisiko tinggi berulang, serta mortalitasnya lebih tinggi. Pemberian antikoagulan lebih dianjurkan pada stroke iskemik kardioemboli sebagai
upaya pencegahan, baik primer maupun sekunder. Pada kasus stroke lain, antikoagulan belum menunjukkan manfaat nyata.
Kata kunci: Antikoagulan, iskemik, kardioemboli, stroke

ABSTRACT
Approximately 20% of ischemic stroke are caused by cardioembolism. Stroke associated with cardioembolism tend to be more severe, higher
risk for recurrence, and associated with a higher mortality rate. Anticoagulant is recommended in cardioembolic ischemic stroke, both for
primary and secondary prevention, but has not demonstrated any significant advantages in other type of stroke. Roveny. Anticoagulants for
Cardioembolic Ischemic Stroke.
Keywords: Anticoagulant, cardioembolic, ischemic, stroke

PENDAHULUAN
Secara umum, stroke dapat dibagi menjadi
stroke iskemik dan stroke hemoragik. Di negara
barat, 80% stroke berjenis iskemik.1 Sekitar
20% penderita stroke iskemik disebabkan oleh
kardioemboli.2,3
Stroke yang berhubungan dengan kardioemboli cenderung bermanifestasi lebih
berat, berisiko tinggi untuk berulang, serta
berhubungan dengan mortalitas yang lebih
tinggi.2,3 Kardioemboli akibat fibrilasi atrium
akan meningkatkan risiko stroke sebanyak
lima sampai enam kali lipat. Selain itu, kejadian
rekurensinya jauh lebih tinggi dibandingkan
dengan penyebab stroke lain.3,4
Terdapat sedikit perbedaan penatalaksanaan
pasien stroke iskemik kardioemboli, yaitu
dalam hal pemberian antikoagulan.
Antikoagulan lebih dianjurkan pada stroke
iskemik kardioemboli sebagai upaya pencegahan, baik primer maupun sekunder.3-6
Sedangkan pada stroke jenis lain, pemberian
antikoagulan belum menunjukkan manfaat
nyata.7 Pemberian antikoagulan pada kasus
Alamat korespondensi

stroke iskemik kardioemboli juga masih


bersifat pro dan kontra. Antikoagulan oral
warfarin terbukti menurunkan insiden dan
rekurensi stroke iskemik kardioemboli secara
signifikan, sedangkan antikoagulan lain
seperti heparin tidak menunjukkan manfaat
klinis yang bermakna.8
Pemberian antikoagulan juga memerlukan
pemantauan secara berkala mengingat
risiko perdarahan, baik ringan maupun
berat. Kehadiran antikoagulan baru, seperti
rivaroxaban, dabigatran, apixaban, dapat
menjadi alternatif karena tidak membutuhkan banyak pemantauan, efek samping
perdarahan minimal, dan tidak banyak berinteraksi seperti halnya warfarin.6
STROKE ISKEMIK
Stroke merupakan suatu keadaan kehilangan
fungsi neurologis secara mendadak akibat
gangguan fokal pada aliran darah serebral,
karena proses iskemik atau hemoragik.1
Stroke iskemik adalah tanda klinis dari disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang
disebabkan kurangnya aliran darah ke otak,

sehingga mengganggu kebutuhan darah


dan oksigen.1,2
Penyebab stroke iskemik dikelompokkan
menjadi lima, yakni aterosklerosis arteri besar,
kardioemboli, oklusi arteri kecil, kasus penyerta (kelainan yang diidentifikasi sebagai
etiologi stroke, misalnya diseksi arteri), serta
sebab yang tidak dapat ditentukan berdasarkan kriteria deskriptif (tabel 1).
MEKANISME KARDIOEMBOLI
Sejumlah tipe material dapat dibawa
melalui aliran darah dan berhenti di sirkulasi
serebral menjadi tromboembolus, yang
dapat mencetuskan stroke iskemik. Di antara
material tersebut, emboli dari jantung
merupakan penyebab tersering.1,2 Tabel 2
memperlihatkan kecenderungan sumber
emboli yang menyebabkan stroke iskemik.
Beberapa mekanisme pembentukan emboli
pada kelainan jantung di antaranya:2,9
1. Secara mekanis
Endokardium mengoptimalkan jantung
dengan mengatur kontraksi dan relaksasi

email: dr.roveny@gmail.com

CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015

345

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


Tabel 1. Penyebab stroke iskemik1
Systemic Hypoperfusion
Massive MI
Symptomatic cardiac
arrhythmia
Shock
Severe hypotension with
proximal stenosis
Hyperviscosity syndrome

Thrombosis
Atherosclerotic plaque
rupture
Small-vessel
lipohyalinosis
Vascular invasion by
tumor
HIT type II
Sickle cell disease
TTP
DIC
Antiphospholipid
antibody syndrome

Embolism

Luminal Obliteration

Artery-to-artery
Atheroma fragments
(thrombus from
dissection site)
Cardioaortic
Cardiac thrombus
fragments
Endocarditis vegetations
(mycotic)
Cholesterol
Tumor
Decompression illness
Paradoxical
Air
Cholesterol (especially
post-fracture)
Deep venous thrombus
fragments
Amniotic fluid

Noninflammatory
vasculopathy
Moyamoya disease
CADASIL
Sneddon syndrom
Fibromuscular dysplasia
Thromboangiltis
obliterans (Burger's
disease)
Malignant atrophic
papulosis (KohlemeierDegos disease)
Sickle cell disease
Migraine
Extrinsic artery
compression
Herniation
Masses
Vasculitis (see Table 3)
vasospasm
Subarachnoid
hemorrhage
Meningitis
Drug-induced (CallFleming syndrome)
Angiotrophic lymphoma
Intravascular lymphoma
Lymphomatoid
granulomatosis

CADASIL = cerebal autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy; DIC = disseminated
intravascular coagulation; HIT = heparin-induced thrombocytopenia; MI = myocardial infarction; TTP = thrombotic
thrombocytopenic purpura.
Tabel 2. Klasifikasi penyebab stroke iskemik emboli berdasarkan kecenderungan risiko1
High Risk Sources

Left atrial thrombus


Left ventricular thrombus
Atrial fibrillation
Paroxysmal atrial fibrillation
Sick sinus syndrome
Sustained atrial flutter
MI 1 month prior
Rheumatic mitral or aortic valve
disease
Bioprossthetic or mechanical heart
valves
Chronic MI with ejection fraction
< 28%
Symptomatic congestive heart
failure with ejection fraction < 30%
Dilated cardiomyopathy
Nonbacterial thrombotic
endocarditis
Infective endocarditis
Papillary fibroelastoma
Left atrial myxoma
Arterial dissection

Low Risk Source

Mitral annular calcification


Patent foramen ovale
Atrial septal aneurysm
Atrial septal aneurysm and patent
foramen ovale
Left ventricular aneurysm without
thrombus
Spontaneous left atrial echo
contrast (smoke)
Pulmonary arteriovenous
malformation

Variable Risk Source

Hypercoagulable state
Inherited thrombophilia
Antiphospholipid antibodies
Cancer

MI = myocardial infarction. (Data from Ay H, Furie KL, Singhal A, et al. An evidence-based causative classification system
for acute ischemic stroke. Ann Neurol 2005;58:688-97; and Doufekias E, Segal AZ, Kizer JR. Cardioenic and aortogenic brain
embolism. J Am Coll Cardiol 2008;51:1049-59.)

miokardium, yang hanya terjadi pada


endokardium utuh. Pada endokardium
yang rusak, trombus dapat menimbulkan
respons inotropik pada miokardium yang
bersangkutan dan menimbulkan kontraksi
tidak seragam, sehingga memicu pelepasan
trombus menjadi emboli.

346

2. Stagnasi aliran darah


Pada keadaan seperti fibrilasi atrium, kontraksi
yang timbul tidak adekuat untuk pengisian
dan ejeksi ventrikel. Hal yang sama juga terjadi
pada kardiomiopati dilatasi, infark miokard,
dan gagal jantung kongestif. Stagnasi aliran
darah di jantung menyebabkan keadaan

hiperkoagulasi yang kemudian mencetuskan


pembentukan emboli.
3. Lain-lain
Reaksi inflamasi di jantung, misalnya akibat
vegetasi endokarditis infektif atau pemakaian katup prostetik, dapat mencetuskan
pembentukan trombus. Pemecahan trombus
oleh enzim proteolitik endokardial berisiko
menimbulkan emboli. Pada keadaan lain,
seperti myxoma pada jantung dan emboli
yang timbul, mungkin merupakan pecahan
fragmen tumor yang sebelumnya melekat
pada dinding atrium. Pada kasus foramen
ovale persisten, emboli yang terbentuk
bersifat paradoks. Emboli yang berasal dari
pembuluh darah vena dapat masuk ke peredaran darah arteri melalui foramen ovale jika
dijumpai pintas kanan ke kiri.
STROKE ISKEMIK KARDIOEMBOLI
Hampir 90% emboli yang berasal dari jantung
berakhir di otak. Hal ini disebabkan karena:2,10
1. Aliran darah ke otak berasal dari arkus
aorta, sehingga emboli yang lepas dari
ventrikel kiri akan disebarkan melalui aliran
darah ke arteri karotis komunis kiri dan arteri
brakiosefalik.
2. Jaringan otak sangat sensitif terhadap
obstruksi aliran darah, sehingga emboli yang
berukuran 1 mm sudah dapat menimbulkan
gangguan neurologis berat.
Berbeda dengan emboli pada aterosklerosis,
emboli dari jantung terdiri dari gumpalan
darah yang lepas daya ikatnya dari dinding
jantung. Emboli ini dapat pecah dan pindah
ke pembuluh darah lebih distal, sehingga
ada kemungkinan sudah tidak tampak pada
angiografi setelah 48 jam. Besarnya infark
kardioemboli tergantung ukuran emboli,
pembuluh darah arteri yang terkena, stabilitas
emboli, serta sirkulasi kolateral.2
Kelainan akibat emboli dapat berupa: 2
1. Obstruksi atau sumbatan arteri, biasanya
terdapat pada percabangan arteri karena
lumennya yang lebih kecil dan stasis aliran
darah. Akibatnya, dapat terbentuk formasi
Rouleaux yang akan menyebabkan gumpalan
di daerah stagnasi. Gejala neurologis dapat
timbul segera dalam beberapa detik. Bila
kolateral tidak segera berfungsi maka akan
segera timbul perubahan ireversibel.
2. Iritasi yang menimbulkan vasospasme
lokal. Keadaan ini mungkin dapat dikompen-

CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


sasi pada individu tanpa kelainan pembuluh
darah, misalnya tanpa aterosklerosis.
Emboli di otak mengakibatkan terganggunya
aliran darah ke otak, otak akan mengalami
kekurangan asupan oksigen dan glukosa
untuk proses fosforilasi oksidatif. Terjadilah
proses oksidasi anaerob yang menghasilkan
asam laktat. Otak akan mengalami asidosis,
akibatnya terjadi denaturasi protein, influks
kalsium, edema glial, dan produksi radikal
bebas.1,2
Di sisi lain, kekurangan oksigen dan glukosa
akan menyebabkan deplesi ATP, sehingga
pompa Na-K ATPase juga mengalami
kegagalan. Hal ini akan menyebabkan proses
depolarisasi membran, sehingga terjadilah
influks natrium. Natrium masuk ke intrasel
dengan membawa Cl- dan H2O, akibatnya
sel akan mengalami pembengkakan dan
osmolisis.1,2
Terjadinya depolarisasi sel dan pembengkakan sel akan menyebabkan glutamat
keluar ke ruang ekstraseluler. Hal ini akan
memacu reseptor-reseptor glutamat pada
sel. Ada dua bentuk reseptor glutamat,
yaitu reseptor metabotropik dan reseptor
ionotropik.
Rangsangan
pada
setiap
reseptor glutamat ionotropik menyebabkan
depolarisasi membran oleh karena masuknya ion yang bermuatan positif dan secara
tidak langsung merangsang voltage gated
calcium channel.1,2
Reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dapat
memasukkan kalsium dan natrium ke dalam
sel dan rangsangan yang berlebihan akan
menyebabkan kelebihan kalsium dalam
neuron. Reseptor AMPA (alpha amino 3
hydroxy 5 methyl isoxazolepropionic acid)
dan reseptor kainate berhubungan dengan
saluran ion dan agak kurang permeabel terhadap kalsium.1,2
Masuknya kalsium ke dalam neuron dapat
mengaktivasi enzim seperti protein kinase C,
kalmodulin, fosfolipase, nitrit oksidase sintesis,
endonuklease, dan ornitin dekarboksilase.
Semuanya ini menyebabkan kerusakan
membran sel dan struktur neuron lainnya,
sehingga terjadi kematian sel. Radikal bebas,
asam arakidonat, dan nitrit oksida yang timbul
akibat proses tersebut akan menyebabkan
kerusakan lebih lanjut pada sel neuron.1,2

CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015

Tampilan klinis stroke iskemik kardioemboli


biasanya terjadi mendadak, tiba-tiba dengan
defisit neurologis yang langsung mencapai
puncak, disertai penurunan kesadaran dan
melibatkan daerah iskemik yang cukup luas
dan multipel di otak.2,8 Diagnosis stroke iskemik
kardioemboli sering bersifat asumsi, terutama
pada keadaan tidak dijumpai kelainan
pembuluh darah (misalnya aterosklerosis)
tetapi dijumpai faktor komorbid, seperti
fibrilasi atrium, penyakit jantung rematik,
kardiomiopati, ataupun pemakaian katup
prostetik.8
TERAPI ANTIKOAGULAN PADA STROKE
ISKEMIK KARDIOEMBOLI
Prinsip pemberian antikoagulan pada
pasien stroke lebih ditujukan sebagai upaya
pencegahan rekurensi daripada perbaikan
proses iskemia atau infark di otak. Pada stroke
iskemik non-kardioemboli, pemberian antikoagulan tidak dianjurkan mengingat risiko
perdarahan. Pemberian antikoagulan hanya
dipertimbangkan jika pasien mengalami
hiperkoagulasi. Pemberian antikoagulan
heparin pada kondisi transient ischemic attack
atau stroke in evolution juga tidak memberikan
manfaat secara signifikan. Oleh karena itu,
pada stroke iskemik non-kardioemboli, terapi
hemostasis yang diberikan hanya antiplatelet,
yaitu acetylsalicylic acid (ASA).6,11
Salah satu dasar pemikiran terapi antikoagulan pada stroke iskemik kardioemboli berhubungan dengan perbedaan patogenesis
pembentukan emboli yang berasal dari
jantung dengan yang bukan berasal dari
jantung. Penelitian menunjukkan bahwa
pada kardioemboli, terutama akibat fibrilasi
atrium, aktivasi platelet sangat minimal. Hal
tersebut dibuktikan dengan rendahnya kadar
mediator-mediator yang dilepaskan oleh
platelet teraktivasi. Stasis aliran darah yang
kemudian melibatkan kaskade koagulasi
dipercaya lebih banyak berperan pada
kardioemboli. Sementara itu, pada kasus
non-kardioemboli,
keterlibatan
platelet
tampak lebih signifikan. Proses aterosklerosis
yang memulai pembentukan emboli diawali
dengan adhesi, agregasi, dan aktivasi platelet
yang berespons terhadap sel busa makrofag
pada dinding pembuluh darah.9
Namun, pemberian antikoagulan dini
pada fase akut stroke masih kontroversial.
Penelitian menunjukkan bahwa mortalitas

dan disabilitas tidak berkurang dengan


terapi antikoagulan heparin dini pada pasien
yang diduga mengalami stroke iskemik
kardioemboli. Sebaliknya, pemberian heparin
dini pada fase akut justru meningkatkan
risiko perdarahan intrakranial dan perdarahan
sistemik berat.5,6,8,11 Oleh karena itu, pemberian
antikoagulan segera setelah onset stroke tidak
dianjurkan.5
Terapi heparin dini juga dianggap tidak efisien
jika dibandingkan dengan aspirin yang lebih
mudah diberikan dan lebih aman karena tidak
meningkatkan risiko perdarahan intrakranial.3
Namun, pemberian ASA saja justru dapat
mempercepat progresivitas stroke dan menjadikan prognosis makin buruk.8
Meski saat optimal untuk memulai terapi
antikoagulan masih diperdebatkan, disimpulkan bahwa terapi antikoagulan
warfarin dan antagonis vitamin K sejenis
cukup aman, sehingga dapat diberikan
segera setelah pasien stabil secara klinis dan
neurologis, bahkan dapat diberikan pada fase
akut mengingat warfarin memerlukan waktu
sekitar 4-5 hari untuk bisa memberikan efek
antikoagulan. 5,8,11 Namun, sebaiknya inisiasi
terapi disertai dengan kepastian pencitraan
otak bahwa tidak ada transformasi perdarahan ataupun infark luas. Secara empiris, jika
infark sangat luas dan dijumpai transformasi
perdarahan, pemberian antikoagulan oral
(warfarin) ditunda hingga 2-3 minggu.8,11
TERAPI ANTIKOAGULAN WARFARIN
Warfarin merupakan antagonis vitamin K,
elemen yang dibutuhkan untuk sintesis
faktor II, VII, IX, faktor X, serta protein C dan
protein S. Faktor-faktor tersebut secara
biologis bersifat inaktif tanpa karboksilasi dari
residu asam glutamat. Proses karboksilasi
tersebut memerlukan reaksi reduksi yang diperantarai oleh vitamin K sebagai kofaktor.
Warfarin sebagai antagonis vitamin K
akan mengurangi produksi faktor-faktor
tersebut.12
Terapi antikoagulan warfarin dapat dipertimbangkan untuk diberikan secara dini
setelah serangan stroke iskemik kardioemboli.
Warfarin juga diindikasikan pada pasien yang
berisiko kardioemboli dengan atau tanpa
riwayat stroke iskemik. Meskipun tidak ada
standar baku pemberian antikoagulan pada
keadaan kardioemboli, terapi umumnya

347

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


disesuaikan dengan komorbiditas pencetus
kardioemboli.6,8 Terapi antikoagulan pada
keadaan ini tidak akan memperbaiki
kerusakan otak yang telah terjadi, melainkan untuk mencegah perburukan infark
serta mencegah infark baru. Sebaiknya terapi
antikoagulan juga disertai terapi kausal,
misalnya pemberian antiaritmia pada pasien
stroke iskemik kardioemboli dengan fibrilasi
atrium.7,10
Lama pemberian terapi warfarin terkait
dengan stroke iskemik kardioemboli juga
disesuaikan dengan komorbiditas. Pada
fibrilasi atrium, warfarin diberikan 3-4 minggu
sebelum kardioversi dan dilanjutkan hingga
3-4 minggu setelah tercapai irama sinus.
Sedangkan, pada pasien-pasien dengan katup
prostetik, terapi antikoagulan oral diberikan
seumur hidup.7
Warfarin merupakan antikoagulan jangka
panjang yang paling efektif untuk mencegah rekurensi stroke iskemik kardioemboli.
Warfarin diberikan segera pada infark kecil
atau sedang. Jika infark luas atau pasien dalam
keadaan hipertensi tak terkontrol, pemberian
warfarin ditunda hingga 2 minggu, karena
infark luas dapat berkembang menjadi
transformasi perdarahan dan keadaan
hipertensi meningkatkan risiko perdarahan
intrakranial jika diterapi warfarin. Pasien yang
belum diterapi warfarin dapat diberikan
antiplatelet aspirin sampai terapi warfarin
tidak dikontraindikasikan.2,4,8
Dosis awal warfarin 4-5 mg/hari, dosis
pemeliharaan harus disesuaikan melalui pemantauan berkala dengan indikator waktu
protrombin. Waktu protrombin tergantung
pada tiga faktor yang bergantung pada
vitamin K (II, VII, IX). Hasil pemeriksaan waktu
protrombin dipengaruhi oleh reagensia
tromboplastin yang digunakan. Oleh karena
itu, waktu protrombin distandardisasi menjadi indeks yang disebut INR (International
Normalized Index).4,13
Pemantauan INR dilakukan setiap hari dimulai sejak pasien mengkonsumsi warfarin
hingga INR berada pada rentang 2,0-3,0
sekurang-kurangnya 2 hari. Kemudian INR diperiksa 2-3 kali seminggu dalam 1-2 minggu.
Jika pasien masih stabil, pemantauan dilakukan 1 kali dalam 4-6 minggu (skema 1). Apabila
dibutuhkan pengaturan dosis, pemantauan

348

INR dilakukan lebih sering hingga tercapai


stabilitas. Perubahan pola makan, konsumsi
alkohol atau obat-obatan tertentu juga dapat
mempengaruhi INR karena interaksi dengan
warfarin.4,13
Jika pasien mengalami perburukan atau terbentuk infark baru selama terapi warfarin,
umumnya karena dosis warfarin di bawah
dosis terapeutik. Pada keadaan ini, disarankan
meningkatkan dosis warfarin dalam rentang
dosis terapeutik sambil tetap menjaga INR
di antara 2,0-3,0. INR di bawah 2,0 akan
meningkatkan risiko rekurensi sebanyak 4-6
kali lipat serta memperburuk stroke. Sedangkan INR di atas 3,0 akan meningkatkan
risiko perdarahan intraserebral. Pada pasien
berumur di atas 75 tahun, risiko perdarahan
lebih besar. Oleh karena itu, sebagian peneliti
meyakini rentang INR 1,8-2,5 lebih aman bagi
kategori pasien tersebut.10,12
Jika infark baru masih terjadi, sebaiknya dipertimbangkan kemungkinan lain penyebab
stroke iskemik di samping kardioemboli,
misalnya infark lakunar. Pada kondisi terapi
warfarin tidak efektif, sebagian peneliti
lebih mendukung peningkatan target INR
menjadi 2,5-3,5 daripada menambah terapi
antiplatelet. Terapi kombinasi antiplatelet dan
warfarin tidak terbukti bermanfaat, sebaliknya
akan meningkatkan risiko perdarahan
intrakranial.4,10
Terapi warfarin sebagai pencegahan primer
ataupun sekunder terhadap stroke iskemik
kardioemboli diberikan dalam jangka panjang.
Terapi dihentikan jika pasien akan menjalani
prosedur operasi atau prosedur invasif lain.

Warfarin bersifat teratogenik, sehingga harus


dihentikan jika pasien sedang hamil.8
Jika INR tidak dapat dipantau secara berkala,
sebaiknya pasien tidak diterapi dengan
warfarin. Begitu pula jika INR cenderung
berfluktuasi dan tidak terkontrol. Selain itu,
warfarin juga berinteraksi dengan obat-obat
yang dimetabolisme di hati menggunakan
enzim CYP 450 (cytochrome P450). Apabila
warfarin tidak dapat diberikan, pemberian
kombinasi ASA dan clopidogrel atau ASA dan
warfarin dosis rendah (1,25 mg/hari dengan
INR target 1,2-1,5) mungkin dapat dijadikan
alternatif.10
TERAPI ANTIKOAGULAN ORAL BARU
Warfarin, termasuk antagonis vitamin K
yang lain, memiliki beberapa kekurangan,
di antaranya onset kerja lambat, banyak
berinteraksi dengan obat serta makanan,
memerlukan pemantauan kontinu, risiko
perdarahan pada dosis berlebih dan risiko
kejadian trombosis pada dosis suboptimal.
Kehadiran antikoagulan baru (new oral
anticoagulant = NOAC) seperti rivaroxaban,
dabigatran, apixaban, edoxaban dapat menjadi alternatif.14,15
NOAC merupakan antikoagulan dengan
respons lebih terprediksi, interaksi minimal,
onset kerja cepat, waktu paruh lebih singkat,
dapat diberikan pada dosis tetap tanpa pemantauan rutin, serta rasio efikasi/keamanan
lebih baik. Namun, penggunaan NOAC masih
belum umum di kalangan klinisi. Selain itu,
penelitian, strategi, dan standarisasi terapi
terkait NOAC masih terbatas. Sejauh ini, NOAC
masih difokuskan hanya pada kasus fibrilasi

Penyesuaian Dosis Hingga INR 2-3

Skema. Penyesuaian dosis warfarin

CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT


Tabel 3. Karakteristik antikoagulan warfarin dan NOAC14
Warfarin
Mekanisme
Sediaan

Rivaroxaban

Dabigatran

Apixaban

Edoxaban

Mengganggu
sintesis faktor
koagulasi terkait
vitamin K

Menghambat
faktor Xa

Menghambat
trombin

Menghambat
faktor Xa

Menghambat
faktor Xa

Oral

Oral

Oral

Oral

Oral
Tidak perlu

Tergantung INR
individual

Sesuai CrCl

Sesuai CrCl, umur

Sesuai CrCl, berat


badan, umur

Onset

36-72 jam

2-4 jam

0,5-2 jam

1-3 jam

1-3 jam

Waktu paruh

20-60 jam

9-13 jam

12-14 jam

8-15 jam

9-11 jam

Tidak terprediksi,
individual

Stabil

Stabil

Stabil

Stabil

Interaksi obat

CYP2C9, -3A4,
-1A2

CYP 3A4, inhibitor


p-gp

Inhibitor p-gp

CYP3A4

CYP3A4, inhibitor
p-gp

Pemantauan

Dibutuhkan rutin

Tidak dibutuhkan
rutin

Tidak dibutuhkan
rutin

Tidak dibutuhkan
rutin

Tidak dibutuhkan
rutin

80% / 65%

66%

80%

27%

40%

Pengaturan dosis

Farmakokinetik

Eliminasi ginjal

Vitamin K, FFP,
PCC, antibodi
Antidotum
PCC
PCC
PCC
eksperimental
PCC
INR= International normalized ratio; CrCl= creatinine clearance; CYP3A4= cytochrome P450 3A4; p-gp= p-glycoprotein;
FFP= fresh frozen plasma; PCC= prothrombin complex concentrates

atrial dengan penyebab nonvalvular.14,15 Tabel


3 menunjukkan karakteristik perbandingan
warfarin dan NOAC.
Meski NOAC masih belum luas digunakan,
diprediksi akan meningkat hingga akhirnya
dapat diterima di kalangan klinisi dan pasien.
Warfarin masih menjadi pilihan pertama

terapi stroke iskemik kardioemboli, terlebih


bagi pasien yang tidak patuh, karena waktu
paruh singkat akan meningkatkan risiko
tromboemboli pada pasien-pasien yang
tidak patuh dengan aturan pengobatan.
Warfarin lebih murah, mudah didapat, dan
sama efektifnya dengan NOAC jika digunakan dalam dosis kisaran INR 2-3. Oleh karena

itu, pada pasien yang stabil dengan terapi


warfarin, tidak perlu dilakukan penggantian
ke NOAC. Penggunaan NOAC terutama
di pertimbangkan pada pasien dengan
kontrol warfarin yang tidak mencapai target
INR.14,15
SIMPULAN
1. Antikoagulan warfarin terbukti signifikan mengurangi risiko stroke iskemik primer
ataupun sekunder akibat kardioemboli
2. Pemberian antikoagulan warfarin pada
stroke iskemik kardioemboli dapat dilakukan
segera setelah diagnosis ditegakkan dan
dipastikan tidak ada risiko perdarahan,
hipertensi, serta infark otak yang luas
3. Antiplatelet aspirin dapat dipakai sebagai
alternatif pencegahan primer atau sekunder
stroke iskemik kardioemboli, ataupun terapi
sementara hingga warfarin dapat diberikan
4. Terapi warfarin dimulai dengan dosis
4-5 mg/hari, penyesuaian dosis berdasarkan
pemantauan INR berkala dengan target INR
2,0-3,0
5. Terapi antikoagulan oral baru menjadi
alternatif untuk kasus stroke iskemik kardioemboli akibat fibrilasi atrium nonvalvular

DAFTAR PUSTAKA
1.

Alireza A. Ischemic stroke: Patophysiology and principles of localization. Turner white communication [Internet]. 2009 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.turner-white.com/

2.

Adria A, Josefina A. Cardioembolic stroke: Clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Current Cardiology Reviews [Internet]. 2010 [cited 2014 July 25] 6(3):161-50. Available

pdf/brm_Neur_V13P1.pdf

from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2994107/
3.

Maurizio P, Giancarlo A, Sara M, Valeria C. Efficacy and safety anticoagulant treatment in acute cardioembolic stroke. American Heart Association [Internet]. 2007 [cited 2014 July 25]
38:423-30. Available from: http://stroke.ahajournals.org/content/38/2/423

4.

Vaishnav, Pettigrew. Stroke: Thrombolysis and antithrombotic therapy. In: Steen DK, ed. Therapeutic strategies in thrombosis. Oxford: Atlas Medical Publishing 2006. p.274-51.

5.

Ju-Hun L, Kwang-Yeol P, Ji HH, Sun UK. Immediate anticoagulant for acute cardioembolic stroke is still popular in selective cases in Korea. Korean J Stroke [Internet]. 2011 [cited 25 July
2011] 13(3):120-8. Available from: http://dx.doi.org/10.5853/kjs.2011.13.3.120

6.

Angel F, Jerzy K, Adria A. Antithrombotic medication for cardioembolic stroke prevention [Internet]. 2011 [cited 2014 July 25]. Available from: http://www.hindawi.com/journals/srt/2011/607852/

7.

Karen LF, Hakan A. Secondary prevention for specific causes of ischemic stroke and transient ischemic attack [Internet]. 2012 [cited 2014 July 19]. Available from: http://www.uptodate.

8.

Lip GY, Krishnamoorthy S. Thrombosis prophylaxis in patients with ischaemic (cardioembolic) stroke. Hamostaseologie [Internet] 2009 [cited 2011 July 27] 29(1):96-101. Available from:

9.

Giacomo G, Mohammed AA, Francesco C. Prevention strategies for cardioembolic stroke: Present and future perspective. The Open Neurology 2010; 4: 63-56.

com/contents/secondary-prevention-for-specific-causes-of-ischemic-stroke-and-transient-ischemic-attack

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19151857

10. Warren JM. Stroke in patients with atrial fibrillation [Internet]. 2010 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/stroke-in-patients-with-atrial-fibrillation
11. Jamary OF, Walter JK. Antithrombotic treatment of acute ischemic stroke [Internet]. 2013 [cited 2014 July 20]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/antithrombotictreatment-of-acute-ischemic-stroke-and-transient-ischemic-attack/contributors
12. FPINs clinical inquiries warfarin for prevention of ischemic stroke recurrence. Am Fam Physician [Internet]. 2006 [cited 2014 July 20] 73(11):2011-2. Available from: http://www.aafp.org/
afp/2006/0601/p2011.html
13. Leithuser B, Jung F, Park J-W. Oral anticoagulation for prevention of cardioembolic stroke in patients with atrial fibrillation: Focusing the elderly. Applied Cardiopulmonary Pathophysiology
[Internet] 2013 [cited 25 July 2014]. Available from: http://www.applied-cardiopulmonary-pathophysiology.com/fileadmin/downloads/acp-2009-4/05_leith%E4user.pdf
14. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Europace [Internet]. 2013 [cited 8 August 2014] 15: 625-51. Available from: http://www.escardio.org/communities/ehra/publications/novel-oral-anticoagulantsfor-atrial-fibrillation/documents/ehra-noac-practical-execsumm-ehj-2013.pdf. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/europace/eut083
15. Erik WH, Jurg-Hans B. Update on the status of new oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Cardiovascular Medicine [Internet] 2013 [cited 8 August 2014]
16(4):103-14. Available from: http://www.cardiovascmed.ch/docs/cvm/2013/04/en/cvm-00146.pdf

CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015

349