Anda di halaman 1dari 17

Latar belakang

Pengobatan skizofrenia dengan beberapa obat antipsikotik adalah umum, tetapi manfaat dan
risiko belum diketahui.
Metode
Dalam sebuah studi double-blind acak, kami mengevaluasi pasien dengan skizofrenia dan respon
yang buruk terhadap pengobatan dengan clozapine. Para pasien terus mengambil clozapine dan
secara acak ditugaskan untuk menerima delapan minggu augmentasi setiap hari dengan 3 mg
risperidone atau dengan plasebo. Ini pengobatan diikuti oleh opsional 18 minggu augmentasi
dengan risperidone. Hasil utama adalah pengurangan dalam skor total untuk keparahan gejala
pada Sindrom Positif dan Negatif Skala (PANSS). Hasil sekunder termasuk fungsi kognitif.
Hasil
Sebanyak 68 pasien secara acak ditugaskan untuk pengobatan. Dalam double-blind fase, total
nilai rata-rata untuk tingkat keparahan gejala menurun dari awal sampai delapan minggu baik di
risperidone dan kelompok plasebo. Tidak ada statistic perbedaan yang signifikan dalam manfaat
gejala antara augmentasi dengan risperidone dan plasebo: 9 dari 34 pasien yang menerima
plasebo dan 6 dari 34 menerima risperidone menanggapi pengobatan (P = 0,38). Mean perbedaan
dalam perubahan Skor PANSS dari awal sampai delapan minggu antara mereka yang menerima
risperidone dan mereka yang menerima plasebo adalah 0,1 (95 persen interval kepercayaan, -7,3
untuk 7,0). Indeks kerja-memori verbal menunjukkan penurunan kecil dalam kelompok
risperidone dan perbaikan kecil p ayui ada kelompok plasebo (P = 0,02 untuk perbandingan
antara kedua kelompok dalam perubahan dari baseline). Kenaikan darah puasa kadar glukosa
adalah agak lebih besar pada kelompok risperidone dibandingkan kelompok placebo (16,2 vs 1,8
mg per desiliter [0.90 vs 0.10 mmol per liter], P = 0,04). Kejadian dan keparahan efek samping
lainnya tidak berbeda antara kedua kelompok.
kesimpulan
Dalam studi jangka pendek ini, penambahan risperidone untuk clozapine tidak membaik gejala
pada pasien dengan skizofrenia parah. (Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00272584) Bahkan
dengan perawatan yang memadai, seperti sedikit 20 persen dari pasien dengan skizofrenia
memiliki resolusi lengkap gejala, sedangkan hingga sepertiga memiliki klinis response.1 miskin
respon yang tidak memadai psikotik gejala dengan obat antipsikotik tunggal telah dikutip sebagai
alasan paling umum untuk simultan resep dari beberapa obat antipsikotik, atau polypharmacy.2,3
polifarmasi antipsikotik semakin umum, meskipun bukti kemanjurannya dari acak, percobaan
dikontrol dibatasi atau bertentangan, ada risiko eksaserbasi efek samping, dan implikasi biaya
yang substantial.4-14 Jika polifarmasi antipsikotik adalah nilai, pengobatan dengan kombinasi
obat dengan sifat reseptor mengikat pelengkap mungkin memiliki kemungkinan tertinggi
success.15 Clozapine tidak jenuh dopamin D2 reseptor,

bahkan ketika diberikan pada dosis tinggi, sedangkan risperidone menempati proporsi yang
tinggi dari dopamine Reseptor D2 ketika diberikan pada klinis digunakan doses.16
Menggabungkan obat yang memiliki profil komplementer perbaikan kognitif mungkin dari jauh
manfaat. Clozapine dan risperidone kedua muncul untuk meningkatkan fungsi frontal lobewalaupun risperidone mungkin memiliki manfaat lebih bagi kerja lisan memory. Kami
menyelidiki apakah augmentation dengan risperidone akan mengurangi gejala psikotik pada
pasien dengan respon yang tidak lengkap terhadap pengobatan dengan clozapine pada dosis
klinis biasanya lebih suatu jangka waktu yang tepat. Sekunder hipotesis adalah bahwa
risperidone augmentation akan meningkatkan fungsi kognitif dan bahwa Efek samping dari
clozapine ditambah risperidone akan menjadi serupa dengan clozapine saja.
Metode
Peserta Kami terdaftar 71 pasien dari tujuh lembaga di Kanada, Jerman, Cina, dan Inggris yang
serupa dalam sistem dan kualitas perawatan untuk didanai publik, akademik berafiliasi pusat
kesehatan di Amerika Serikat. Kedua pasien rawat inap dan pasien rawat jalan yang memenuhi
syarat. Inklusi Kriteria yang diagnosis skizofrenia atau gangguan schizoafektif sesuai dengan
criteria dari American Psychiatric Association Diagnostik dan Statistik Manual of Mental
Disorders, keempat Edisi (DSM-IV) 18; usia 18 sampai 65 tahun; pengobatan dengan clozapine
(Clozaril, Novartis) untuk indikasi respon yang buruk terhadap antipsikotik lain agen;
pengobatan untuk setidaknya 12 minggu pada dosis stabil 400 mg atau lebih per hari, kecuali
ukuran dosis dibatasi oleh efek samping; jumlah skor 80 atau lebih pada awal pada Positif dan
Negatif Skala Syndrome (PANSS) 19 (yang rentang skor yang mungkin adalah 30-210, dengan
lebih tinggi skor menunjukkan gejala yang lebih parah); a Clinical Tayangan global (CGI) 20
skor 4 atau lebih (rentang skor mungkin, 1 [tidak sakit mental] untuk 7 [sangat sakit]); dan Sosial
dan Kerja Berfungsi Skala Penilaian (SOFA) 18 skor 40 atau kurang (rentang skor mungkin, 1
sampai 100, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan gangguan fungsi). Kriteria eksklusi
adalah signifikan secara klinis alkohol atau penyalahgunaan zat di tiga sebelumnya bulan, cacat
perkembangan, pengobatan saat ini dengan clozapine untuk indikasi utama gangguan gerakan
atau efek samping tak tertahankan dari obat lain, atau pengobatan sebelumnya dengan clozapine
ditambah dengan risperidone. Pasien diminta untuk menghentikan antipsikotik setiap obat selain
clozapine, setiap suasana hati menstabilkan atau obat antidepresan, dan antikonvulsan setiap obat
untuk setidaknya dua minggu sebelum masuk ke dalam Studi (kecuali untuk fluoxetine dan
electroconvulsive terapi, yang dihentikan untuk setidaknya empat minggu sebelum masuk ke
studi). Seiring obat untuk kondisi medis yang stabil yang diizinkan. Studi Desain Dari Juni 2001
sampai Januari 2004, pasien yang terdaftar dan memasuki fase satu minggu single-blind
augmentation plasebo. Pada hari 7, pasien dengan perbaikan dalam keseluruhan PANSS skor 20
persen atau lebih besar ditarik dari penelitian; semua orang lain secara acak pengobatan doubleblind dengan risperidone atau plasebo penampilan identik. Pengacakan dilakukan menurut
komputer yang dihasilkan jadwal dengan desain permutasi-blok. Tetap ukuran blok empat
pasien. Para peneliti situs tidak tahu ukuran blok. Orang pembangkit jadwal pengacakan tidak

terlibat dalam menentukan kelayakan pasien, administrasi pengobatan, atau menentukan hasil.
para pasien ditugaskan secara berurutan di setiap situs. di seluruh penelitian, pasien, peneliti
situs, dan penilai tetap dibutakan. Risperidone (Risperdal, Janssen Pharmaceutica) diberikan
sebagai tablet 1 mg; Dosis itu meningkat menjadi 3 mg per hari selama 15 hari pertama. Para
peneliti diizinkan untuk menurunkan dosis per satu tablet per hari jika efek samping yang
tertahankan. Kepatuhan terhadap pengobatan dengan penelitian obat dipantau dengan
menghitung jumlah pil obat, yang disediakan di blister bernomor bungkus. Kadar serum
clozapine dan metabolitnya norclozapine ditentukan pada hari 7, 63, dan 189; tingkat risperidone
tidak diukur. Lorazepam (dengan dosis maksimal 6 mg per hari) atau hidrat chloral (dosis
maksimum, 2 g per hari) diizinkan untuk pengobatan agitasi atau lainnya gejala. Tidak ada
lorazepam atau kloral hidrat adalah diizinkan selama 48 jam sebelum pengujian kognitif. Obat
antikolinergik diizinkan hanya untuk pengobatan efek samping akut. Setelah doubleblind yang
fase, pasien ditawarkan pilihan menerima augmentasi unblinded dari clozapine pengobatan
dengan risperidone untuk tambahan 18 minggu. Janssen-Ortho, Kanada, disediakan risperidone
yang dan plasebo dan meninjau protokol; tidak ada permintaan untuk perubahan. Satu-satunya
data studi yang diberikan kepada Janssen-Ortho terdiri dari laporan efek samping yang serius.
Data dianalisis dan naskah itu ditulis sendiri oleh penulis yang terdaftar. Persetujuan etika
diperoleh dari tinjauan kelembagaan papan di setiap situs. Persetujuan tertulis adalah diperoleh
dari semua pasien. Dasar Penilaian dan Tindakan Khasiat Ukuran Hasil utama adalah tingkat
keparahan gejala, diukur dengan total PANSS skor padahari 7, 35, dan 63. PANSS adalah banyak
digunakan
instrumen dalam uji klinis pengobatan skizofrenia,
dengan sifat psikometrik baik dijelaskan,
termasuk reliability.19 The penilai, semuanya
dilatih dalam administrasi dari PANSS, Ulasan
standar rekaman video wawancara. The
penilai yang fasih berbahasa Inggris, dan masing-masing pusat adalah
dipimpin oleh seorang psikiater penelitian akademik. Sekunder
Tindakan adalah PANSS positif dan
skor gejala negatif dan keparahan CGI
skor. Pasien dengan 20 persen atau penurunan lebih besar
total skor PANSS diklasifikasikan sebagai
memiliki tanggapan.

Fungsi kognitif frontal-lobus, tambahan


hasil sekunder mengukur, dinilai pada
hari 7, 63, dan 189. Pengujian dilakukan di bawah
pengawasan neuropsychologists. Bekerjafungsi memori didefinisikan secara operasional
sebagai terbatas kapasitas, fasilitas jangka pendek untuk
penyimpanan simultan dan pengolahan informasi.
Dua langkah-langkah kerja lisan
memori dipekerjakan, Brown-Peterson
procedure21,22 dan Surat-Nomor Sequencing
(LNS) task.23 Kedua tugas memerlukan sementara
penyimpanan informasi dan baik simultan
penghitungan mundur (Brown-Peterson) atau
manipulasi mental bahan (LNS). Sebuah
Indeks komposit agregat kerja lisan
memori dibentuk dengan menggabungkan standar
skor z tugas dari setiap titik waktu. The
sarana dasar dan standar deviasi untuk
dua tugas kerja-memori yang digunakan untuk standarisasi
skor di semua sesi. The bekerja-lisan
Indeks memori memiliki rata-rata nol, dan masing-masing
poin penuh atas atau di bawah nol mewakili 1 SD
dari skor standar. Nilai-nilai positif mewakili
fungsi memori yang lebih baik, dan nilai-nilai negatif
fungsi miskin. Lima belas pasien tidak bisa memberikan

data yang valid dari setidaknya salah satu tugas karena


dari tingkat keparahan psikosis atau gangguan global.
Efek Samping dan Adverse Event
Gangguan Gerakan dinilai oleh ekstrapiramidal
Gejala Rating Scale (ESRS) 24 dan
yang akatisia Skala Barnes (BAS) 0,25 The ESRS skor
berkisar dari 0 sampai 246, dengan sub-skala untuk parkinson
(0-108), dystonia (0-96), dan tardive
(0-42). BAS skor berkisar 0-5.
Skor yang lebih tinggi pada kedua skala yang terkait dengan
gejala yang lebih parah. Efek samping umum yang
dinilai menurut skala standar, 42-item,
yang Udvalg untuk Kliniske Undersgelser26 (kisaran,
0-126), dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih parah
efek samping. Berat badan, lingkar pinggang, dan
tinggi diukur. Karena clozapine dapat
terkait dengan gangguan metabolik, puasa
glukosa darah, kolesterol total, low-density lipoprotein
(LDL) kolesterol, high density lipoprotein
(HDL) kolesterol, dan trigliserida diukur
dalam serum pada hari 7, 63, dan 189. jumlah White-sel
dilakukan mingguan selama double blind
fase dan menurut praktik lokal setelahnya.
Analisis statistik
Sampel dari 40 hingga 100 pasien dianjurkan

untuk studi augmentasi narkoba di skizofrenia,


atas dasar ukuran efek yang diharapkan dari 0,5 sampai
0.8.6,27-29 Efek ukuran yang ditentukan dengan
penggunaan Cohen d statistik, yang menyediakan suatu ukuran
perbedaan dalam nilai-nilai rata-rata
perubahan keparahan gejala antara kelompok di
Sehubungan dengan menggenang standar Efek deviation.30
ukuran dikategorikan sebagai kecil (0,2-0,4),
menengah (0,5-0,7), atau besar (0,8 atau lebih besar). Untuk
Misalnya, dalam kelompok pasien dengan treatmentresistant
skizofrenia, beralih dari pengobatan
dengan agen antipsikotik khas untuk clozapine optimal
pengobatan dikaitkan dengan efek besar
Ukuran (0,8) untuk perbaikan gejala secara keseluruhan
keparahan dan ukuran efek menengah (0,5) untuk
peningkatan positif dan negatif tertentu
symptoms.31 Manfaat relatif atipikal sebagai
dibandingkan dengan agen antipsikotik khas untuk
disfungsi memori jangka panjang dalam skizofrenia
dikaitkan dengan efek ukuran kecil (0,2) 0,32
Dalam penelitian ini, analisis primer adalah
dilakukan sesuai dengan prinsip intention-to-treat.
Ukuran hasil primer adalah total
Skor PANSS. Sebuah analisis campuran model yang digunakan
(SPSS, versi 13), yang mencakup semua yang tersedia

Data pada setiap titik waktu. Analisis ini mencakup


efek tetap untuk kelompok (risperidone dan plasebo)
dan waktu (hari 7, 35, dan 63) dan tidak terstruktur
struktur kovarians. Statistik dianalisis untuk signifikansi adalah istilah interaksi, yang
memungkinkan
perbandingan kelompok perlakuan lebih
waktu. Untuk tujuan deskriptif, kami juga menyediakan
informasi tentang perbedaan antara kelompok
dalam perubahan dari awal sampai delapan minggu dan
pada ukuran efek. Dalam analisis sekunder, proporsi
pasien memiliki respon (orang-orang dengan
penurunan total skor PANSS minimal 20
persen) di masing-masing kelompok dibandingkan dengan
uji chi-square.
Hasil
Studi Populasi
Para peneliti menilai 595 pasien untuk kelayakan
untuk penelitian; 458 (77 persen) tidak memenuhi
kriteria inklusi, dan 69 (12 persen) menurun
untuk berpartisipasi (lihat gambar di Tambahan
Lampiran, yang tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di www.nejm.org). Sebanyak 71 pasien
yang terdaftar, 2 di antaranya mengundurkan diri persetujuan
sebelum pengacakan. Satu pasien membaik
selama tujuh hari pertama augmentasi single-blind

dengan plasebo dan tidak lagi memenuhi


kriteria untuk pengacakan. Tujuh puluh dua persen (49
pasien) menggambarkan diri mereka sebagai putih, 1 persen
(1 pasien) sebagai hitam, 18 persen (12 pasien) sebagai
Asia, dan 9 persen (6 pasien) sebagai milik
kelompok ras atau etnis lain. Jumlah rata-rata
dari minggu pengobatan clozapine sebelum lebih besar
dalam kelompok secara acak untuk risperidone (P = 0,04).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara lain
kelompok perlakuan di demografis atau
karakteristik klinis (Tabel 1). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara pasien di
tujuh lembaga yang berpartisipasi total PANSS
mencetak gol di awal, usia, rasio jenis kelamin, tingkat pendidikan,
usia rawat inap pertama, atau jumlah sebelumnya
rawat inap.
Tindakan Hasil utama
Total skor PANSS tidak berbeda antara
risperidone dan kelompok plasebo pada awal atau
delapan minggu masa tindak lanjut. Sebuah peningkatan yang signifikan
antara baseline dan tindak lanjut terjadi
pada kedua kelompok (P <0,001). Tidak ada perbedaan
antara risperidone dan plasebo
kelompok augmentation dalam jumlah perbaikan
(Tabel 2 dan Gambar. 1). Perbedaan rata-rata di

perubahan skor PANSS dari awal sampai delapan


minggu antara kedua kelompok itu 0,1 (95 persen
interval kepercayaan, -7,3 untuk 7,0). Efek ukuran
dihasilkan oleh perkiraan ini akan berkisar dari
-0,50 Menjadi 0,49. Perubahan skor PANSS tidak signifikan berkorelasi dengan durasi
pengobatan clozapine sebelumnya atau dengan durasi
penyakit. Ketika data untuk pasien rawat inap dan rawat jalan
dianalisis secara terpisah, jumlah
peningkatan total skor PANSS tidak
berbeda antara pasien rawat inap (berarti, 13,5) dan pasien rawat jalan
(berarti, 10,5) atau antara mereka yang menerima
risperidone dan mereka yang menerima plasebo dalam
kedua kelompok.
Hasil Tindakan sekunder
Skor gejala-keparahan positif dan negatif
menunjukkan profil yang sama, seperti yang dilakukan total skor,
dengan peningkatan yang signifikan antara baseline
dan delapan minggu pada kedua kelompok (positif P <0,001,
negatif P <0,001), tetapi tidak ada yang signifikan
perbedaan antara risperidone dan plasebo
kelompok. Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara risperidone dan kelompok plasebo
keparahan CGI atau skor perbaikan. Secara keseluruhan, 26
persen pasien di augmentation plasebo
Kelompok (9 dari 34) diklasifikasikan sebagai memiliki

respon, dibandingkan dengan 18 persen (6 dari 34)


pada kelompok risperidone augmentation (P = 0,38).
Untuk memori kerja verbal, tidak ada perbedaan
antara kedua kelompok pada awal atau
delapan minggu tindak lanjut dalam skor komposit
(Tabel 2). Namun, jumlah perubahan antara
baseline dan delapan minggu berbeda secara signifikan
antara kelompok plasebo dan risperidone yang
kelompok (P = 0,02); kinerja sedikit
meningkat pada kelompok plasebo dan sedikit menurun
pada kelompok risperidone.
Dosis
Pada awal dan pada delapan minggu tindak lanjut, yang
clozapine dosis dan kadar serum clozapine
dan norclozapine tidak berbeda antara risperidone yang
dan kelompok plasebo (Tabel 3). The
berarti dosis risperidone atau setara dalam
tablet plasebo tidak berbeda antara kedua
kelompok pada hari 35 dan 63.
Efek Samping dan Adverse Event
Tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam tingkat keparahan
gerakan gangguan yang diamati antara
plasebo dan risperidone kelompok (Tabel
3). Berat badan, lingkar pinggang, dan massa tubuh
Indeks tidak berbeda secara signifikan antara kedua

kelompok setiap saat. Untuk glukosa darah puasa,


tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara kedua kelompok dalam nilai rata-rata pada awal
atau delapan minggu tindak lanjut. Namun, puasa
glukosa darah lebih meningkat di risperidone yang
kelompok dibandingkan pada kelompok plasebo (16,2 vs
1,8 mg per desiliter [0.90 vs 0.10 mmol per liter],
P = 0,04 untuk perbandingan perubahan dari
dasar dalam dua kelompok). Di risperidone yang
kelompok, 6 dari 25 pasien dengan glukosa darah puasa
tingkat kurang dari 126 mg per desiliter (7.00
PANSS Total Skor mmol per liter) pada awal memiliki tingkat 126 mg
per desiliter atau lebih di delapan minggu, dibandingkan
dengan 4 dari 25 pasien pada kelompok plasebo (P = 0,73).
Tidak ada perbedaan dalam durasi sebelumnya
pengobatan dengan clozapine antara pasien
glukosa darah yang meningkat menjadi setidaknya 126 mg
per desiliter dan mereka yang gula darah melakukan
tidak. Kadar kolesterol total, trigliserida,
Kolesterol LDL, dan HDL kolesterol tidak berbeda
signifikan antara kedua kelompok pada awal
atau delapan minggu, dan tidak ada yang signifikan
Perbedaan antara kedua kelompok dalam
perubahan pengukuran ini antara baseline
dan delapan minggu. Total putih-sel dan neutrofil

jumlah tidak berbeda antara kedua kelompok.


Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
antara kedua kelompok dalam kejadian apapun
efek samping (Tabel 4).
Tiga pasien (4 persen) menghentikan pengobatan
sebelum delapan minggu tindak lanjut. Satu pasien
masing-masing dalam risperidone dan kelompok plasebo menarik diri
persetujuan. Pasien ketiga, yang berada di
kelompok risperidone, memiliki efek samping yang serius.
Status mentalnya memburuk selama 1-2
minggu, ia diperlukan sering menahan diri, dan nya
tingkat kinase kreatin diangkat (dengan tidak ada bukti
demam, kekakuan, atau ketidakstabilan otonom). Dia memiliki
riwayat sindrom neuroleptik ganas terkait
untuk haloperidol. Pengobatan dengan penelitian
obat dihentikan, dan pasien dirawat
ke bangsal medis. Dia kemudian pulih
sepenuhnya, dari perspektif medis, dan nya
status mental kembali ke tingkat yang dipakai sebelum dari
gejala. Dua efek samping serius lainnya yang
dilaporkan, baik selama fase perpanjangan
studi, ketika clozapine ditambah label terbuka risperidone
diberikan. Satu pasien memiliki eksaserbasi
halusinasi pendengaran dan keinginan bunuh diri,
membutuhkan masuk ke rumah sakit. Ketidakpatuhan

dengan pengobatan dicurigai, dan ini


Gejala yang terjadi sebelum pasien masuk
percobaan. Seorang pasien kedua memiliki self-ditimpakan
kulit kepala laserasi yang diperlukan jahitan. Disana ada
riwayat perilaku serupa yang melibatkan kepala membenturkan
sebelum sidang.
Tahap ekstensi
Sebanyak 46 pasien menyelesaikan perpanjangan 18-minggu
fase. Pada akhir fase ekstensi,
mean ( SD) dosis clozapine adalah 490 159 mg
per hari dan rata-rata risperidone dosis adalah 2,8 0,8
mg per hari. Kami membandingkan peningkatan selama
fase ekstensi pada pasien yang diacak
dengan plasebo dan mereka yang diacak
untuk risperidone selama fase double-blind.
Tidak ada perbedaan secara keseluruhan yang berkaitan dengan sebelumnya
augmentation dengan plasebo atau risperidone.
Semua pasien mengalami perbaikan selama ekstensi
fase (P = 0,001 untuk efek waktu) (Gambar. 2).
Tidak ada perbedaan dalam perbaikan terkait
ke waktu antara kedua kelompok. Peningkatan rata-rata
total skor PANSS adalah 7,7 di
kelompok yang sebelumnya menerima plasebo augmentation
dan 5.0 dalam kelompok yang sebelumnya
menerima risperidone augmentasi. Pola

hasil serupa untuk positif dan negatif


gejala.
Hasil dari fase ekstensi juga menyediakan
informasi tentang lagi-istilah risperidone
augmentasi dan kognisi. Perbandingan lisan
fungsi kerja-memori antara hari 7 dan
hari 189 tidak menemukan perbedaan dalam komposit
lisan nilai kerja-memori.
Diskusi
Dibandingkan dengan plasebo, augmentasi dengan
risperidone pada pasien yang memiliki respon yang terbatas
untuk clozapine saja tidak memberikan manfaat selama
delapan minggu, sebagian double-blind ini
studi. Interval kepercayaan kami menunjukkan bahwa kami
bisa mengecualikan efek menguntungkan dari risperidone augmentation
yang akan dikaitkan dengan moderat yang
ke-besar ukuran efek. Dengan kata lain, jika ada
adalah efek menguntungkan dari risperidone augmentation,
besarnya kemungkinan lebih kecil dari
manfaat yang terkait dengan perubahan sekelompok
pasien pengobatan-tahan dari antipsikotik tipikal
obat untuk clozapine.31 Kita mungkin telah gagal
untuk mendeteksi manfaat yang lebih kecil atau manfaat yang mungkin
telah muncul setelah kursus lagi pengobatan.
Hasil ini yang paling konsisten dengan

dari studi yang lebih kecil yang melaporkan keuntungan dari


plasebo selama risperidone untuk pembesaran dari clozapine
treatment.6 Kedua studi menggunakan metode
analisis data yang mencakup semua titik waktu sampel.
Studi lain melaporkan keuntungan dari risperidone
augmentation7; penelitian ini dianalisis hanya Data diambil pada awal dan pada titik tengah dan
Titik akhir penelitian, meskipun pasien
telah dinilai lebih sering. Sampel yang lebih kecil
(40 pasien atau kurang) mungkin juga menyumbang
untuk hasil yang tidak konsisten dalam studi sebelumnya.
Dalam masing-masing tiga studi ini dikontrol, semua
pasien membaik dari waktu ke waktu, terutama selama
minggu 2 sampai 6. Peningkatan ini, yang berhubungan
dengan plasebo augmentasi pada pasien
dengan kronis, penyakit yang sulit disembuhkan, ini berbeda dengan
efek minimal plasebo saja diamati di
meta-analisis dari uji klinis acak dari
obat antipsikotik atipikal untuk skizofrenia akut
atas perlakuan yang sama period.33 The nonspesifik
efek berada di sebuah percobaan pengobatan mungkin
lebih besar pada pasien dengan kronis, refraktori
bentuk skizofrenia dibandingkan mereka yang baik
memiliki eksaserbasi akut atau berada di awal
fase penyakit. Selain itu, meskipun itu
signifikan secara statistik, tingkat perbaikan

adalah moderat, dengan sebagian besar pasien yang tersisa


parah bahkan sakit setelah setidaknya empat bulan
augmentasi clozapine dengan risperidone.
Obat antipsikotik atipikal muncul untuk meningkatkan
fungsi kognitif atau, setidaknya, tidak menghasilkan
impairment.17 Untuk tugas kognitif yang melibatkan frontalfungsi lobus, risperidone tampaknya memiliki
keuntungan lebih clozapine dalam memori kerja verbal.
17 Dalam penelitian ini, aspek frontallobe
Fungsi telah rusak pada pasien yang menerima
augmentation dengan risperidone dibandingkan dengan
plasebo. Investigasi lain dari risperidone augmentation
dari clozapine telah melaporkan peningkatan
prolaktin, yang mungkin berhubungan dengan peningkatan
hunian dopamin D2 receptors.34 Meskipun
peran yang tepat dari dopamin D2 reseptor di kognitif
fungsi masih belum jelas, peningkatan hunian
reseptor ini mungkin memiliki konsekuensi yang merugikan.
35,36
Penurunan regulasi glukosa mungkin lebih
sering dengan polifarmasi antipsikotik dari
dengan monotherapy.37 Clozapine monoterapi adalah
dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes, 38
dan penelitian ini menunjukkan bahwa risperidone
augmentation dapat menambah risiko gangguan glukosa

regulasi. Namun, temuan ini didasarkan pada


subkelompok pasien dan harus dianggap sebagai
pendahuluan.
Kesimpulannya, temuan kami tidak menawarkan dukungan untuk polifarmasi antipsikotik,
setidaknya untuk pengobatan bentuk refraktori skizofrenia dengan respon yang buruk terhadap
clozapine.