Transport Lipid

ERNA HARFIANI
1406598680

 Lemak/lipid
dari makanan dan lemak yg disintesis oleh hati dan
PERAN diserap
BIOMEDIS
jaringan adiposa Lemak harus diangkut ke berbagai jaringan dan organ
untuk pemanfaatan dan penyimpanan
Lipid tidak larut dalam air pengangkutan mereka dalam plasma darah
berbahan dasar air dapat dilakukan dengan mengaitkan lipid nonpolar
( triasil gliserol dan ester kolesteril ) dengan lipid amfipatik ( fosfolipid dan
kolesterol ) dan protein untuk membuat lipoprotein yang dapat bercampur
air
Diet pada omnivora kelebihan kalori diserap ke fase anabolik lalu diikuti
periode keseimbangan kalori negatif menggunakan simpanan KH dan
lemak
Lipoprotein dapat mengangkut lipid dari usus sebagai kilomikron - dan
dari hati sebagai lipoprotein densitas sangat rendah ( VLDL ) ke sebagian
besar jaringan untuk dioksidasi dan dibawa ke jaringan adiposa untuk
penyimpanan .
Lipid dimobilisasi dari jaringan adiposa sebagai asam lemak bebas ( FFA )
yang melekat pada serum albumin

 Kelainan metabolisme lipoprotein menyebabkan keadaan

Kelainan Metabolisme Lipoprotein
hyperlipoproteinemia.

hipo-atau

Yang paling umum adalah diabetes mellitus, di mana kekurangan

insulin menyebabkan
mobilisasi FFA berlebihan dan rendahnya penggunaan kilomikron dan
VLDL, menyebabkan
hypertriacylglycerolemia.
Kondisi transportasi lipid patologis lainnya disebabkan kelainan bawaan
yang menyebabkan
, dan aterosklerosis premature dan hiperkolesterolemia
Obesitas-terutama obesitas perut- adalah faktor risiko peningkatan
mortalitas, hipertensi,
diabetes mellitus tipe 2, hiperlipidemia, hiperglikemia, dan berbagai
disfungsi endokrin

Empat Kelas Utama Lipid pada Lipoprotein

Lipid plasma tdd triasilgliserol (16%), fosfolipid (30%), kolesterol (14%),
LIPID DIANGKUT
kolesteril
ester (36%)DALAM PLASMA SEBAGAI LIPOPROTEIN
dan sebagian kecil asam lemak rantai panjang unesterified (asam lemak
bebas) FFA (4%).
FFA merupakan lipid plasma yang paling aktif secara metabolik
Empat kelompok utama lipoprotein penting adalah :
(1) kilomikron, berasal dari penyerapan triasilgliserol dan lipid lainnya di
usus;
(2) lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL/ pralipoprotein -),
yang berasal dari hati untuk ekspor triasilgliserol;
(3) low-density lipoprotein (LDL / lipoprotein-), mewakili tahap akhir
metabolisme VLDL;
(4) high density lipoprotein (HDL/ lipoprotein-), yang terlibat dalam
transportasi kolesterol
dan metabolism VLDL dan kilomikron.
Karena lemak kurang padat daripada air, densitas (BJ) dari lipoprotein

KELOMPOK LIPOPROTEIN YANG DIKETAHUI

Triasilgliserol adalah lipid dominan di kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol
dan
fosfolipid adalah lipid dominan di LDL dan HDL.(Tabel 25-1).
Lipoprotein dapat dipisahkan menurut sifat elektroforesis ke - , -, dan pra
lipoprotein-
Lipoprotein Terdiri dari Inti nonpolar & Lapisan permukaan lipid amfipatik
Inti lipid nonpolar terdiri dari triacylglycerol dan ester kolesteril dan dikelilingi
oleh satu
lapisan permukaan molekul kholesterol dan phospholipid amfipatik
Keadaan gugus polar mereka menghadap ke luar ke medium air, seperti membran
sel.
Unsur protein pada lipoprotein dikenal sebagai apolipoprotein atau apoprotein
(membentuk 70% HDL dan 1% kilomikron). Sebagian apolipoprotein bersifat integral
dan tidak dapat dikeluarkan, sebag lain dapat dipindahkan ke lipoprotein lain.

DISTRIBUSI APOLIPOPROTEIN TENTUKAN KARAKTERISTIK LIPOPROTEIN

Lipoprotein dapt tdd satu atau lebih apolipoprotein

Apopoliprotein utama pada HDL (lipoprotein ) disebut A
Apopoliprotein
utamabentuk
pada dari
LDLapo
(lipoprotein
) disebut
Kilomikron
mengandung
B yang terpotong
( B - 48 ) yang
Apoliprotein
B yg ditemukan juga pada VLDL
disintesis
dalam usus, sementara B - 100 disintesis di hati . Apo B - 100 adalah
salah satu
rantai Polipeptida tunggal terpanjang , memiliki 4536 asam amino dan
massa
molekul 550.000 Da .
Apo C -I , C - II , dan C - III adalah polipeptida kecil ( massa molekul 70009000 Da )
ditransfer secara bebas antara beberapa lipoprotein yang berbeda .
Apo E ditemukan dalam VLDL , HDL , kilomikron , dan sisa-sisa kilomikron.

Apolipoprotein melaksanakan beberapa peran :

( 1 ) untuk membentuk bagian dari struktur lipoprotein, contoh : apo
( 2 ) sebagai kofaktor enzim, contoh: C - II untuk lipoprotein lipase,
A-I untuk lesitin : kolesterol acyltransferase , atau enzim inhibitor
contoh: apo A - II dan apo C - III untuk lipoprotein lipase , apo C-I u
pengangkut ester
kolesteril
( 3 ) bertindak sebagai ligan untuk berikatan dg reseptor lipoprotein
jaringan
contoh: apo B - 100 dan apo E untuk reseptor LDL, apo E untuk
reseptor LDL terkait
protein ( LRP ) yang telah diidentifikasi sebagai reseptor sisa , d
apo A-I untuk
reseptor HDL.

ASAM LEMAK BEBAS MUDAH DIMETABOLISME

FFA dalam plasma berasal dari penguraian triasilgliserol di jaringan adipose
/ hasil lipoprotein lipase pada triasilgliserol plasma
FFA ditemukan berikatan dengan albumin (pelarut dg kadar bervariasi
0,1-0,2 ueq/mL) . Kadar rendah saat kenyang dan tinggi saat kelaparan.
(saat DM meningkat sampai 2 ueq/mL)
FFA sangat cepat dikeluarkan dari darah dan dioksidasi (memenuhi 25-50%
saat kelaparan) atau diesterfikasi untuk membentuk triasil gliserol di
jaringan. Saat klaparan lipid akan teresterifikasi dari sirkulasi/jaringan
atau dioksidasi di jar otot rangka, jantung
Penyerapan FFA oleh jaringan terkait lgs dengan kadar FFA di plasma, yg
selanjutnya ditentukan oleh laju lipolysis di jaringan adiposa.
Setelah disosiasi kompleks asam lemak-albumin di membran plasma, asam
lemak kemudian berikatan dgn protein pengangkut asam lemak
membran (yg bekerja sbg kotransporter membran bersama Na +. ketika
masuk sitosol, FFA diikat oleh protein pengikat asam lemak intrasel.

PENGANGKUTAN TRIASILGLISEROL
Triasilgliserol diangkut dari usus dalam bentuk kilomikron dan dari
hati dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah.
Kilomikron ditemukan dalam kilus yg hanya dibentuk oleh
system limfe yang mengaliri usus. Kilomikron bertanggungjawab
mengangkut semua lipid dari makanan ke dalam sirkulasi.
VLDL adalah kendaraan untuk mengangkut triasil gliserol
dari hati ke jaringan ekstrahepatik. Sebagian besar VLDL
plasma berasal dari hati (sebag kecil ada dlm kilus).
Terdapat kemiripan dalam mekanisme pembentukan kilomikron
oleh sel usus dn VLDL oleh sel parenkim hati , mungkin karena
selain kelj mamae, usus dan hati adalah satu satunya kelenjar
yang menyekresikan lipid dalam bentuk partikel.

KILOMIKRON DAN LIPOPROTEIN DENSITAS SANGAT RENDAH

Kilomikron dan lipoprotein densitas sangat rendah sangat cepat
dikatabolisme, dengan waktu paruh eliminasi kurang dari 1 jam pada
manusia.
Asam lemak dari triasilgliserol kilomikron terutama disalurkan ke jaringan
adipose, jantung dan otot (80%), dan 20% ke hati. Namun hati tidak
memetabolisme kilomikron atau VLDL secara signifikan, oleh karena
itu ,asam lemak di hati berasal dari metabolismenya di jaringan
ekstrahepatik.
Triasilgliserol kilomikron dan VLDL dihidrolisa oleh lipoprotein lipase . Enzim
ini terdapat di dinding kapiler darah yang melekat pada endotel. Enzim ini
(normal tdk deitemukan di darah) ditemukan di jantung, jar adipose, limpa
paru, aorta, diafragma, medulla ginjal dan kel mamae (laktasi) , dg
penyuntikan heparin terjadi pembebasan lipoprotein lipase dari ikatannya ke
sirkulasi.
Lipase hati terikat pada permukaan sinusoid sel hati dan dibebaskan oleh
heparin, lebih mudah berhubungan dengan metabolism HDL dan sisa
kilomikron daripada Kilomikron atau VLDL.

 Baik fosfolipid maupun apo C-II diperlukan sebagai kofaktor untuk

aktivitas lipoprotein lipase, sementara apo A-II dan apo C-III berfungsi
sebagai inhibitor.
Hidrolisis berlangsung sewaktu lipoprotein lipase melekat pada enzim di
endotel. Triasil gliserol mengalami hidrolisis secara progresif menjadi
diasilgliserol, monoasil gliserol dan akhirnya asam lemak bebas dan gliserol.
Sebag FFA kembali kedalam sirkulasi melekat pada albumin , tp kebanyakan
diangkut ke dalam jaringan.
Lipoprotein lipase jantung memiliki Km yang rendah untuk triasilgliserol
daripada enzim di jaringan adipose, sehingga asam lemak dari triasilglserol
dialihkan dari jaringan adipose ke jantung pada keadaan kelaparan
ketika kadar triasil gliserol plasma turun.
Reseptor VLDL berperan penting dalam penyaluran asam lemak dari
triasilgliserol VLDL ke adipose dengan mengikat VLDL dan membawanya
berkontak dengan lipoprotein lipase. Di jar adipose insulin meningkatkan
sintesa lipoprotein lipase di dalam adipose dan traslokasinya ke permukaan
luminal endotel kapiler.

Kerja lipoprotein lipase membentuk lipoprotein sisa

Reaksi dengan lipoprotein lipase menyebabkan hilangnya 70%-90% triasil gliserol
kilomikron dan hilangnya apo C (yang kembali ke HDL), tp bukan apo E yang tetap
dipertahankan
Kilomikron sisa (remnant) yg terbentuk berdiameter setengah diameter kilomikron
induk dan kaya ester kolesteril dan kolesterol karena berkurangnya triasil gliserol.
Perubahan serupa terjadi pada VLDL, disertai pembentukan sisa VLDL atau IDL
( lipoprotein densitas sedang)
Hati berperan menyerap lipoprotein sisa melalui endositosis diperantai oleh reseptor
dan ester kolesteril serta triasil gliserol dihidrolisis dan dimetabolisme.
Penyerapannya diperantarai oleh apo E melalui 2 reseptor dependen-apo E,
reseptor LDL (apo B-100,E) dan LRP (protein terkait resptor LDL).
Lipase hati mempunyai peran ganda : berfungsi sebagai ligan untuk mempermudah
penyerapan sisa dan menghidrolisis fosfolipid dan triasilgliserol sisa. setelah
dimetabolisme menjadi IDL, VLDL dapat diserap oleh hati secara langsung ,melalui
reseptor LDL (apo B-100, E) atau dapat diubah menjadi LDL .
LDL diuraikan di jaringan ekstra hepatic (30%) dan sekitar 70% di hati,dimana hati
dan jaringan ekstra hepatic mengekspresikan reseptor LDL (apo B-100,E).
Terdapat korelasi positif anatara insiden aterosklerosis dan kadar kolesterol LDL
plasma

HDL IKUT SERTA DALAM METAB LIPOPROTEIN

TG DAN KOLESTEROL

HDL disintesis dan disekresikan dari hati dan usus. Namun Apo C dan apo E
disintesis di hati dan dipindhkan dari HDL hati ke HDL usus ketika HDL usus
memasuki plasma. Fungsi utama HDL adalah tempat penyimpanan apo C
dan apo E yg dibutuhkan dalam metabolism kilomikron dan VLDL.
HDL nasen tdd lapis ganda fosfolipid discoid yang mengandung apo A dan
kholesterol bebas. Lipoprotein ini serupa dengan partikel yang ditemukan
di dalam plasma pasien dengan defisiensi enzyme plasma lesitin :
kolesterol asiltransferase (LCAT) dan di dalam plasma pasien ikterus
obstruktif.
LCAT dan activator LCAT apo A-1 berikatan dg partikel discoid dan fosfolipid
permukaan serta kolesterol bebas diubah menjadi ester kolesteril dan
lisolesitin. Ester kolesterol non polar bergerak menuju bagian inferior
hidrofobik dari lapis ganda dan lisolesitin dipindahkan ke albumin plasma,
shg terbentuk bagian inti yang non polar yg membentuk HDL pseudomisel
spheris dan apolipoprotein, hal ini mempermudah pengeluaran kelebihan
kolesterol yg tidak teresterifikasi dari lipoprotein dan jaringan

 Class B scavenger reseptor B1 (SR-B1, reseptor pembersih B1) diidentifikasi sebagai

reseptor HDL, dg peran ganda dalam metabolism HDL. Di hati dan jar steroidogenik,
reseptor ini mngikat HDL melalui apo A-1 dan ester kolesteril secara selektif disalurkan ke
sel meskipun parikelnya sendiri tdk diserap. Di pihak lain di jaringan SR-B1 memerantarai
penerimaan kolesterol dari sel oleh HDL lalu mengangkutnya ke hati untuk diekskresikan
melalui empedu (kolesterol atau as. empedu) dikenal proses transport kolesterol
terbalik (Reverse cholest transport).
HDL3 yg dihasilkan dari HDL discoid (LCAT) menerima kolesterol dari jaringan melalui SRB1 kolesterol lalu diesterifikasi oleh LCAT HDL2 (ukuran pertikel lbh besar dan
kurang padat). HDL3 lalu dibentuk kembali melalui SR-B1 atau hidrolisis TG dan fosfolipid
HDL2 oleh lipase hati dan endotel. Pertukaran antar HDL2-HDL3 disebut siklus HDL.
Apo A-1 bebas dihasilkan oleh proses ini dan membentuk pra HDL- setelah berikatan dg
fosfolipid dan kolesterol. Kelebihan Apo A-1 dihancurkan di ginjal.
Mekanisme lain melibatkan ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1) dan G1.
ABCG1 memerantarai pengangkutan kolesterol dari sel ke HDL dan ABCA1 memicu efluks
ke partikel yg kurang memiliki lipid. Pra HDL- adalah bentuk poten HDL yg mnginduksi
efluks kolesterol dari jaringan .
Kadar HDL bervariasi timbal bail dg kadar TG plasma dan secara lgs oleh aktivitas
lipoprotein lipase. Kadar HDL2 berbanding terbalik dg insiden aterosklerosis,
mungkin kr HDL mencerminkan efesiensi transport kolesterol terbalik

Hati berperan sentral dalam Transport dan

Metabolisme Lipid
Hati melaksanakan fungsi-fungsi utama berikut dalam metabolism
lipid :
1. Hati mempermudah pencernaan dan penyerapan lipid dengan
menghasilkan empedu yang mengandung kholesterol dan garam
empedu yang disintesis di hati secara de novo atau dari
penyerapan kolesterol lipoprotein.
2. Hati secara aktif membentuk dan mengoksidasi asam lemak dan
membentuk triasil gliserol dan fosfolipid
3. Hati mengubah asam lemak menjadi badan keton (ketogenesis)
4. Hati merupakan bagian integral dari sintesis dan metabolism
lipoprotein plasma

SEKRESI VLDL HATI BERKAITAN DG DIET DAN

STATUS HORMONAL
Sintesis TG hati merupakan stimulus lgs untuk pembentukan dan sekresi VLDL. Asam lemak
yg digunkaan bs dari 2 sumber :

1. Sintesis dala hati dari asetil-KoA (terutama KH)

2. Penyerapan as lemak bebas dari sirkulasi
.Sumber pertama mendominasi, dalam keadaan kenyang TG yg normalnya tidak menumpuk
di hati dan FFA akan diangkut dari hati melaui VLDL. Asam lemak bebas sumbernya dari
masa kelaparan, diet tinggi lemak, DM atau lipogenesis di hati terhambat.Sintesis VLDL
berlangsung di RE.
.Faktor yg meningkatkan sintesis TG dan sekresi VLDL dari hati mencakup:
1) kenyang,
2) konsumsi Diet kaya KH
3) kadar FFA dlm darah tinggi
4) konsumsi etanol,
5) insulin tinggi dan glucagon rendah

ASPEK KLINIS: PERLEMAKAN HATI

Adanya ketidakseimbangan laju pembentukan TG dan ekspornya menyebabkan
perlemakan hati. Penimbunan berlebihan di hati dianggap sebaai keadaan patologgis.
Penyakit perlemakan hati nonalkoholis (Nonalcoholic fatty liver disease,
NAFLD) adalah gangguan hati yang paling banyak terjadi di seluruh dunia. Dan jika
penimbunan lipid di hati menjadi kronik, perubahan fibrotic dan peradangan dapat terjadi
dan menyebabkan steatohepatis nonalkoholik (nonalcoholic steatohepatis,
NASH) dapat berkembang menjadi penyakit hati sirosis, hepatokarsinoma dan
gagal ginjal.
Perlemakan hati terbagi menjadi 2 kategori utama, pertama berkaitan dg peningkatan
kadar FFA plasma akibat mobilisasi lemak dari jaringan adiposa dan hidrolisis TG
lipoprotein lipase di jaringan ekstra hepatic. Pembentukan VLDL tdk dapat mengimbangi
meningkatnya influx dan esterfikasi FFA penumpukan TG perlemakan hati. Hal ini
terjadi saat kelaparan, diet tinggi lemak dan gangguan sekresi VLDL.
Tipe kedua karena blok metabolic dalam produksi lipoprotein plasma
penimbunan TG. Secara teoritis lesi terjadi karena: 1)blok sintesa apolipoprotein, 2) blok
sintesa lipoprotein dari lipid dan apolipoprotein , 3) kegagalan penyediaan fosfolipid pada
lipoprotein dan 4) kegagalan mekanisme sekretorik.

PERLEMAKAN HATI KARENA ETANOL

Perlemakan hati alkoholis adalah tahap pertama penyakit hati alkoholis
(Alcoholic fatty liver, ALD), yang disebabkan oleh alkoholisme dan akhirnya
menyebabkan sirosis. Penimbunan lemak di hati disebabkan kombinasi ggn
oksidasi asam emak dan meningkatnya lipogenesis yang diperkirakan disebabkan
oleh perubahan redoks (NADH)/(NAD+) di hati dan interferensi kerja factor factor
transkripsi yang mengatur ekspresi berbagai enzym.
Oksidasi etanol oleh alkohol dehigrogenase menyebabkan produksi berlebihan
NADH. NADH yg dihasilkan bersaing dg pereduksi substrat lain termasuk asam
lemak untuk rantai respiratorik. Persaingan ini menghambat oksidasi substrat tsb
dan menyebabkan eningkatan esterfikasi asam lemak menjadi TG perlemakan
hati.
Oksidasi etanol menyebabkan terbentukknya asetaldehid yang dioksidasi oleh
aldehid dehydrogenase menjadi asetat. Sebag metab etanol berlangsung
melalui system pengoksidasi etanol di mikrosom (microsomal ethanol oxidizing
system, MEOS) dependen sitokrom P450 yang melibatkan NADPH dan O2. Sistem
ini meningkat aktivitasnya pada alkoholisme kronik.