Anda di halaman 1dari 5

The New England Journal of Medicine

Kanker Pankreas
Manuel Hidalgo, M.D.
Data menunjukkan bahwa kanker pankreas merupakan hasil dari rangkaian
akumulasi mutasi gen14. Kanker ini berasal dari duktus epiltel dan berkembang
menjadi lesi pre-malignan hingga menjadi kanker yang bersifat invasif. Lesi ini
disebut sebagai neoplasia intraepitel pankreas yang merupakan karasterik khas
yang ditemukan pada gambaran histologi sebagai prekursor kanker pankreas 15.
Perkembangannya dimulai dari displasia epitel yang minimal (neoplasia
intraepitel pankreas grade 1A dan 1B) hingga menjadi displasia yang lebih berat
(neoplasia intraepitel pankreas grade 2 dan 3) yang pada akhirnya akan berubah
menjadi karsinoma bersifat invasif yang disertai dengan rangkaian akumulasi dari
mutasi gen yang mencakup aktivasi dari KRAS2 Oncogene, inaktivasi dari gen
yang berfungsi menekan pembentukan tumor, CDKN2A (gen yang menyandikan
inhibitor of cyclin-dependent kinase 4 [INK4A], dan juga terjadi inaktivasi dari
gen yang juga menekan pembentukan tumor, TP53 dan deleted in pancreatic
cancer 4 (DPC4, yang juga dikenal sebagai jenis/rumpun dari gen SMAD 4
[SMAD4])16. Urutan mekanisme pada kanker pankreas ini didukung oleh
penelitian berbasis genetik dengan hewan coba tikus, penelitian tersebut
menargetkan aktivasi dari KRAS2 serta aktivasi dari TRP53 atau Cdkn2/Ink4a
yang menyebabkan terjadinya perkembangan pada kanker pankreas yang identik
dengan penyakit pada manusia17-19. Lesi pre-malignan yang lain dari pankreas,
yang mana karasteristiknya kurang spesifik, mencakup neoplasia intraepitel
mucinous dan neoplasia mucinous kistik20.
Hampir semua pasien dengan kanker pankreas yang sudah berkembang
dengan sempurna memiliki setidaknya 1 hingga 4 defek genetik21. Pada 90%
tumor, terdapat aktivasi mutasi pada KRAS2 Oncogene. Transkripsi dari gen
KRAS2 yang telah bermutasi akan memproduksi protein Ros yang abnormal,
yang terkunci dalam bentuk yang teraktivasi, sehingga menyebabkan aktivasi
yang menyimpang dari fungsinya dalam proliferasi dan dalam jalur sinyal
N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG APRIL 29,2010
The New England Journal of Medicine
Dowloaded from nejm.org on October 27, 2015. For personal use only. No other uses
without permission
Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All right reserved

The New England Journal of Medicine


pertahan hidup dari sel. Demikian juga pada 95% tumor, didapatkan terjadinya
aktivasi dari gen CDKN2A, yang diakibatkan karena kehilangan protein P16
(yang berperan meregulasi transisi G1-S dalam siklus sel) dan meningkatkan
respon dalam proliferasi sel. TP53 merupakan abnormalitas pada 50-75% kasus
tumor, menyebabkan sel dapat membypass bagian sel yang merupakan daerah
yang mengontrol kerusakan DNA dan juga abnormalitas pada sistem pengiriman
sinyal pada mekanisme apoptosis, serta berkontribusi dalam ketidakstabilan dari
genom. Pada kanker pankreas, presentase kehilangan DPC4 sekitar 50% yang
menyebabkan penyimpangan sinyal oleh transforming growth factor (TGF- ),
Analisis berbasis genetik secara komprehensif yang baru-baru ini pada 24 kanker
pankreas menunjukkan bahwa dasar genetik dari kanker pankreas sebenarnya
sangat kompleks dan bersifat heterogen11. Dalam penelitian tersebut, umumnya
ditemukan 63 kelainan genetik pada setiap tumor, terutama akibat mutasi yang
diklasifikasikan cukup relevan. Abnormalitas ini bisa disebabkan jika terjadi
kelainan fungsi pada 12 jalur yang terdapat pada gambar 1. Walaupun memang,
tidak semua tumor mengalami perubahan/abnormalitas pada semua jalur, dan
mutasi pada setiap jalur berbeda dari tuomor yang satu dengan tumor yang
lainnya.
Karasteristik dari kanker pankreas adalah formasi dan pembentukan dari
sturma yang padat yang juga disebut sebagai reaksi desmoplastik (ditunjukkan
pada gambar 1)22-23. Sel stellata pankreas (yang juga dikenal sebagai
miofibroblast) berperan penting dalam formasi perubahan dari struma. Aktivasi
oleh growth factor seperti TGF1, platelet-derived growth factor (PDGF), dan
fibroblast growth factor,dan sel tersebut menyekresi kolagen dan komponenlain
dari matriks ektraseluler; sel stellata juga bertanggung jawab terhadap kurangnya
vaskularisasi yang merupakan karasteristik dari kanker pankreas24,25. Selanjutnya,
sel stellata meregulasi absorbsi dan perubahan dari struma, terutama melalui
produksi dari matriks metalloproteinase26. Struma bukan hanya sebagai barrier
mekanik, melainkan lebih kepada kompartemen dinamiknya yang secara kritikal
berperan penting pada proses formasi dan pembentukan tumor, progresivitasnya,
N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG APRIL 29,2010
The New England Journal of Medicine
Dowloaded from nejm.org on October 27, 2015. For personal use only. No other uses
without permission
Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All right reserved

The New England Journal of Medicine


invasi dan metastasisnya22,23. Sel struma mengekspresikan banyak jenis protein
seperti cyclooxygenase-2, PDGF reseptor, vascular endothelial growth factor,
stromall cell-derived factor, chemokines, integrins, SPARC (Secreted Protein,
Acidic, Cystein-Rich), dan hedgedog pathway elements, yang telah diasosiasikan
dengan prognosis buruk dan resisten terhadap pengobatan. Walaupun begitu,
protein-protein ini juga merepresentasikan target pengobatan yang baru27,28.
Peran angiogenesis pada kanker pankreas masih tetap kontroversial.
Walaupun data yang ada menunjukkan bahwa kanker pankreas bersifat dependen
terhadap angiogenesis, sebagaimana kebanyakan tumor yang soild, pengobatan
dengan angiogenesis inhibitor ternyata gagal pada pasien dengan kanker pankreas.
Sebuah penelitian terbaru dengan hewan coba tikus menunjukkan bahwa dengan
menargetkan hedgedog pathway pada struma, akan meningkatkan vaskularisasi
dari tumor, dan akan berefek pada peningkatan penghantaran dari agen
kemoterapi menuju tumor pankreas dengan efisiensi yang lebih besar29.
Sebagai tambahan, satu subgrup atau jenis sel kanker yang mengandung
stem sel kanker seperti insisiasi tumor yang telah diidentifikasi dalam tumor itu
sendiri30,31. Sel ini menyusun sekitar 1-5% bagian dari tumor, yang mampu
melakukan perbaikan dan perubahan sendiri secara tidak terbatas, dan melalui
perubahan

yang

asimetris,

akan

meningkatkan

kemungkinan

terjadinya

diferensiasi sel yang lebih banyak (ditunjukkan pada gambar 1). Stem sel dari
kanker pankreas resisten terhadap kemoterapi maupun radiasi, yang mungkin
dapat menjelaskan kenapa pengobatan kemoterapi dan radiasi tersebut tidak dapat
menyembuhkan penyakit ini dan kenapa ada cukup banyak perhatian dalam hal
penargetan sel spesifik tersebut31,32.

N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG APRIL 29,2010


The New England Journal of Medicine
Dowloaded from nejm.org on October 27, 2015. For personal use only. No other uses
without permission
Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All right reserved

The New England Journal of Medicine

Penjelasan Gambar 1 dan 2


Gambar 1. Komponen dari kanker pankreas
Kanker pankreas merupakan komponen dari beberapa unsur yang nyata, termasuk
sel kanker pankreas, stem sel kanker pankreas, dan struma dari tumor. Analisis
terbaru dari 24 kanker pankreas menunjukkan bahwa pada sel kanker pankreas
yang sudah matang rata-rata terdapat sekitar 63 perubahan genetik pada setiap
satu tumor. Perubahan tersebut dapat dikategorisasikan dalam 12 jalur pengiriman
sinyal. Hasil dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa pada kanker pankreas
secara genetik memang sangat kompleks dan heterogen. Oleh karena itu,
pengobatan yang efektif mungkin dapat dicapai dengan menyerang beberapa
target (dengan kombinasi beberapa jenis metode/cara) dan juga mungkin
menbutuhkan terapi individual. Sebagian besar dari sel ( 5%) sepertinya
memiliki stem sel kanker khusus yang menyebabkan terjadinya pembelahan
secara asimetris, yang memungkinkan terjadinya pematangan sel sebagaimana
pada stem stel kanker. Stem sel ini mungkin dapat diidentifikasi dengan
mengekspresikan penanda spesifik yang terdapat pada membran sel yang dapat
beregenerasi sepenuhnya menjadi tumor yang diimplantasikan pada hewan coba
yang mengalami keadaaan imunodefisiensi. Stem sel kanker pankreas resisten
terhadap pengobatan konvensional, tapi sel tersebut mengalami perkembangan
pada jalur seperti noctch, hedgedog, dan wingless dalam drosophila (Wnt)-catenin yang mungkin memberikan hasil sebagai target pengbatan yang baru.
Kanker pankreas memiliki karasteristik struma yang padat dengan vaskularisasi
yang kurang bagus atau tidak adekuat. Lingkugan mikronya terdiri dari gabungan
interaksi sel maupun unsur non seluler. Sekresi autokrin dan parakrin dari faktor
pembentukan seperti platelet-derived growth factor (PDGF) dan transforming
growth factor (TGF ) dan sitokin yang berefek pada interaksi yang
berkelanjutan antara struma dan sel kanker. Sel stellata dari pankreas adalah unsur
utama secara seluler dalam struma, yang dikarasteristikkan sebagai ekspresi dari
N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG APRIL 29,2010
The New England Journal of Medicine
Dowloaded from nejm.org on October 27, 2015. For personal use only. No other uses
without permission
Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All right reserved

The New England Journal of Medicine


desmin, asam protein fibriler glia, dan droplet lemak intraseluler. Pada stimulasi
oleh faktor pertumbuhan, sel stellata pankreas mengekspresikan aktin dalam otot
polos dan memproduksi serat kolagen yang berlimpah serta berkontribusi
terhadap keadaan hipoksia pada tumor. ALDH+ merupakan singkatan dari
aldehyde dehydrogenase, CTGF connective tissue growth factor, CXCL-12
chemokine 12 ligand, EMSA electrophoretic mobility-shift assay, EMT epithelialto-mesenchymal transition, FGF fibroblast growth factor, GTPase guanosine
triphosphatase, HGF hepatocyte growth factor, HGF-met hepatocyte growth factor
mesenchymal-epithelial transition factor, JNK Jun N-terminal kinase, MMP
matrix metalloproteinase, SPARC secreted protein, acidid, cysteine-rich, TIMP
tissue inhibitor of MMP, TNF- tumor necrosis factor , VEGF vasculsr
endothelial growth factor.

Gambar 2. Gambaran patologis, radiologism dan histologi dari kaker pankreas


Panel A menunjukkan gambaran makroskopik dari tumor yang direseksi dari
pankreas; Panel B menunjukkan gambaran CT-Csan dengan kontras dari pasien
dengan massa pankreas T3, Tumor telah menginvasi vena mesenterika superior
dari limpa dan aksis dari vena portae; Panel C menunjukkan hasil gambaran
endoskopi retrograde cholangiopancreatography dari stent plastik yang melalui
ampulla dari Vater pada pasien dengan tumor pankreas; Panel D (pewarnaan
hematoxylin

dan

eosin)

memperlihatkan

gambaran

mikroskopik

dari

adenokarsinoma pada pankreas dengan struma tumor yang banyak (ditunjukkan


dengan anak panah hitam). Gambaran yang lebih kecil pada struma tumor
memperlihatkan magnifikasi rendah, sedang, dan tinggi; Panel E menunjukkan
gambaran

limfonodus

peripankreas

yang

terlibat

dengan

metastasis

adenocarcinoma (hematoxylin dan eosin, magnifikasi tinggi). (Courtesy of Emilo


de Vicente, M.D., dan Elena Garcia, M.D.)

N ENG J MED 362;17 NEJM.ORG APRIL 29,2010


The New England Journal of Medicine
Dowloaded from nejm.org on October 27, 2015. For personal use only. No other uses
without permission
Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All right reserved