Perbandingan antara Ondansetron dengan Doxylamine dan Pyridoxine

untuk Terapi Mual pada Kehamilan

Uji Acak Terkontrol
Lauren G. Oliveira, DO, Shannon M. Capp, MD, Whitney B. You, MD, MPH, Robert H.
Riffenburgh, PhD, and Shaun D. Carstairs, MD
TUJUAN: Untuk mengevaluasi apakah ondansetron atau kombinasi doxylamine dan
pyridoxine yang lebih unggul pada terapi mual dan muntah pada kehamilan.
METODE: Penelitian ini merupakan penelitian ganda, acak, terkontrol pada wanita hamil
dengan mual muntah yang diberikan 4mg ondansetron dengan satu tablet plasebo atau 25mg
pyridoxine ditambah 12,5mg doxylamine selama 5 hari. Hasil primer berupa perbaikan dari
mual seperti yang dilaporkan pada skala analog visual (VAS) 100-mm. Hasil sekundernya
adalah berkurangnya muntah pada VAS dan berkurangnya proporsi pasien yang melaporkan
terjadinya efek sedasi atau konstipasi saat mengkonsumsi regimen tersebut.
HASIL: Tiga puluh enam wanita (18 pada setiap kelompok) secara acak diberikan baik
ondansetron atau pyridoxine dan doxylamine, yaitu masing-masing 13 (72%) dan 17 (94%).
Tidak ada perbedaan diantara kedua kelompok berkaitan dengan karakteristik mual. Pasien
yang secara acak mendapatkan ondansetron cenderung mengalami perbaikan pada mual
dibandingkan dengan mereka yang mendapatkan pyridoxine dan doxylamine selama 5 hari
pengobatan (median skor VAS menurun 51 mm [rentang interkuartil 37-64] dibandingkan
dengan 20 mm [8-51]; P=.019). Selanjutnya, wanita yang menggunakan ondansetron
dilaporkan berkurang muntahnya (median skor VAS menurun 41 [rentang interkuartil 17-57]
dibandingkan dengan 17 [-4-38]; P=.049). Tidak ada perbedaan diantara kedua kelompok
mengenai sedasi atau konstipasi.
KESIMPULAN: investigasi menunjukkan ondansetron lebih unggul daripada kombinasi
pyridoxine dan doxylamine pada terapi mual dan muntah pada kehamilan.
Hingga 80% wanita hamil mengalami beberapa derajat dari mual dan muntah pada
kehamilan. Sekitar rata-rata sepertiga wanita yang mengalami mual dan muntah pada
kehamilan mengalami perubahan keadaan klinis yang signifikan, beban psikologis, dan beban
ekonomi karena kehilangan waktu untuk bekerja, peningkatan waktu kontrol di layanan

kesehatan, dan efek buruk pada hubungan di keluarga. 1 Banyak wanita dengan kondisi ini
melaporkan peningkatan rasa depresi dan mempercayai bahwa keadaan ini berefek buruk
pada hubungan mereka dengan pasangannya.1-4 Selain itu, hampir 50% wanita hamil yang
bekerja mengatakan bahwa efisiensi saat bekerja menjadi berkurang dan rata-rata 25%
membutuhkan waktu cuti.6 Mual dan muntah yang parah pada kehamilan dapat
mengakibatkan dehidrasi dan penurunan berat badan sehingga membutuhkan perawatan di
rumah sakit; komplikasi yang jarang terjadi termasuk Wernicke encephalopathy, avulsi limpa,
ruptur esofagus, pneumotoraks, dan nekrosis tubular akut.3
Berbagai terapi farmakologis telah dicoba dengan berbagai jenis obat dengan
keberhasilan bervariasi. Terlebih lagi, adanya keterbatasan data sebagai pemandu dalam
pemilihan obat antiemetik untuk mual dan muntal pada kehamilan. Meskipun evaluasi formal
terbatas, penelitian yang ada dan pengalaman klinis mendukung seringnya penggunaan
pyridoxine, metoclopramide, ondansetron, dan antihistamin seperti doxylamine.

1-3,

6-8

Kombinasi dari pyridoxine (vitamin B6) dan doxylamine direkomendasikan oleh American
College of Obstetricians and Gynecologists sebagai terapi utama untuk mual dan muntah
pada kehamilan.9 Namun, terlepas dari sedikitnya fakta-fakta yang ada, ondansetron antagonis
reseptor 5-hydroxytryptamine tipe 3 menjadi obat anti emetik yang paling sering diresepkan
sebagai terapi untuk mual dan muntah pada kehamilan di Amerika Serikat. 10 Tujuan
penelitian kami adalah untuk mengevaluasi apakah ondansetron lebih unggul daripada
kombinasi pyridoxine dan doxylamine sebagai terapi untuk mual dan muntah pada
kehamilan.
MATERIAL DAN METODE
Kami menggunakan metode double blind, acak, uji terkontrol dalam membandingkan
efikasi dari ondansetron dan kombinasi dari pyridoxine dan doxylamine untuk terapi mual
dan muntah pada kehamilan. Pasien terdaftar dari Oktober 2012 sampai April 2013 di pusat
kesehatan tersier yang melayani personel militer yang masih aktif dan yang purnawirawan.
Pendaftaran dilakukan baik di bagian gawat darurat dan di klinik obstetri dan ginekologi.
Penelitian ini telah disetujui oleh Institutional Review Board rumah sakit dan terdaftar pada
clinicaltrials.gov (NCT016689069).
Wanita yang memenuhi syarat adalah yang meminta pengobatan untuk mual dengan
atau tanpa muntah yang berhubungan dengan kehamilan yang paling muda berumur 18 tahun
dan usia kehamilan kurang dari 16 minggu (melalui mens terakhir atau ultrasonogram).
Estimasi usia kehamilan dikonfirmasi melalui ultrasonogram terakhir jika tidak tersedia pada

saat waktu pendaftaran. Kriteria eksklusi dari penelitian ini adalah wanita dengan mual atau
muntah sebelum kehamilan, perlu dirawat dirumah sakit pada saat pertama pendaftaran,
wanita yang telah menggunakan antiemetik (termasuk metoclopramide, ondansetron,
doxylamine, pyridoxine, atau promethazine), wanita yang memiliki alergi pada terapi yang
diberikan pada penelitian ini, wanita yang tidak dapat kembali untuk kontrol setelah 1
minggu, atau wanita yang tidak dapat menerima pengobatan pada saat hari pendaftaran.
Setelah menulis surat persetujuan, program komputer yang sudah terhubung secara acak
menentukan pasien baik di kelompok pyridoxine dan doxylamine maupun di kelompok
ondansetron dan plasebo. Sebelum memulai pendaftaran, seorang apoteker menyiapkan
seluruh obat dan botol tersegel di dalam tas coklat identik bernomor sesuai dengan nomor
pasien. Para apoteker yang menyediakan obat, penyedia pengobatan, pasien, dan bagian
pendaftaran tidak mengetahui regimen obat. Setiap regimen obat mengandung kapsul yang
memiliki bentuk serupa. Pemerintah Amerika Serikat membayar seluruh obat pada penelitian
ini. Pasien tidak dinasehati secara spesifik pada saat pendaftaran atau saat follow-up
mengenai perubahan pola makan atau metode nonfarmakologi untuk mengobati rasa mual.
Sebelum memulai pengobatan, setiap pasien diberikan pertanyaan untuk mengetahui
derajat keparahan dari mual dan muntah yang dialami selama 7 hari kebelakang dengan 2
skor analog visual (VAS) 100-mm terpisah dengan rentang antara 0 (mengindikasikan tidak
adanya mual atau muntah) sampai 100 (mengindikasikan mual atau muntah yang berlebihan).
Skor VAS digunakan karena berhubungan dengan penjelasan numerik dan verbal dari mual
dan telah digunakan pada bagian onkologi, pengobatan darurat, dan literatur anestesi untuk
menginvestigasi efikasi dari pengobatan anti emetik.11-13 Tidak ada alat yang benar-benar
tervalidasi untuk mengukur terjadinya mual dan muntah yang berhubungan dengan
kehamilan. Beberapa penelitian sebelumnya yang menggunakan berbagai kriteria khas medis
untuk mendefinisikan peningkatan signifikan secara klinis mual dan muntah berhubungan
dengan VAS. Kami memilih nilai paling konservatif (25mm) yang mengindikasikan
penurunan gejala klinis signifikan mual dan muntah

dari VAS. Kelompok ondansetron

diberikan satu kapsul mengandung ondansetron 4 mg dan satu kapsul plasebo yang
dikonsumsi secara oral setiap 8 jam selama 5 hari. Kelompok pyridoxine dan doxylamine
diberikan satu kapsul mengandung pyridoxine 25 mg dan satu kapsul doxylamine 12,5 mg
yang dikonsumsi secara oral setiap 8 jam selama 5 hari. Pasien dieevaluasi kembali setelah 5
sampai 7 hari setelah hari pertama pemberian regimen obat. Setelah itu, pasien di bagi derajat
keparahan mual dan muntah nya pada periode pengobatan dengan menggunakan VAS. Pasien
juga ditanyakan apakah mereka mengalami efek samping selama 5 hari periode pengobatan,

termasuk konstipasi, sedasi, sakit kepala, efek samping lain yang tidak spesifik, atau
kombinasi dari seluruhnya. Usia, estimasi usia kehamilan, pengobatan saat ini, graviditas, dan
paritas dicatat untuk setiap pasien. Saat kontrol, sisa tablet dikumpulkan untuk menilai
tingkat kepatuhan minum obat pasien.
Analisis statistik dilakukan menggunakan program komputer Stata 13. Penghitungan
awal mengindikasikan bahwa 14 pasien setiap kelompok (total 28) memberikan tenaga 90%,
dengan alpha 0,05, untuk mendeteksi perbedaan 25-mm pada rata-rata perubahan VAS
diantara kelompok dengan standar deviasi 22mm. Kami berencana untuk mendaftarkan 18
pasien setiap kelompok dengan total 36 peserta. Kami berencana untuk menganalisis data
dengan menggunakan prinsip untuk mengobati, semua tes dilakukan secara dua sisi, dan level
signifikan diatur kurang dari 0,05. Karakteristik demografis dan perbedaan rata-rata pada
VAS untuk mual dan muntah diantara kedua kelompok dibandingkan dengan menggunakan
tes Wilcoxon. Perbedaan pada proporsi pasien yang memiliki perubahan klinis signifikan
(VAS 25 atau lebih) diolah menggunakan tes Fisher exact. Akhirnya, perbedaan proporsi
pasien yang mengalami efek samping dari setiap kelompok dibandingkan dengan
menggunakan tes Fisher exact. Lima pasien hilang kontak saat tindak lanjut dan data awal
seorang pasien tidak ditemukan pada saat analisis akhir. Pengaruh dari hilangnya data dari
hasil analisis dinilai sebagai berikut. Pengaruh hilangnya data terhadap hasil adalah sebagai
berikut. Data yang hilang diestimasi melalui imputasi berulang dari variabel kelompok yang
kehilangan data. Imputasi secara berulang merupakan sebuah metode rantai Markov Monte
Carlodengan menggunakan 100 imputasi, yang masing-masing terdiri dari 1000 simulasi
pada sebuah multivarian regresi normal, menggunakan variabel dengan data yang hilang
sebagai prediksinya. Deskriptif statistik dari variabel dengan data yang hilang tanpa dengan
dan dengan nilai yang terimputasi konsisten, perbedaan diabaikan, dan hasil tes t jauh dari
signifikan. Hasil peringkat dan tes Fisher exact diulang dengan data yang diimputasi dan
hasilnya di tabulasikan.

Gambar 1. Proses rekrutmen dan penelitian acak.

HASIL
Terdaftar terdapat empat puluh pasien yang memenuhi syarat dan empat pasien
menolak berpartisipasi. Total 36 pasien terdaftar dan secara acak di berikan obat, dengan 30
pasien memenuhi seluruh rangkaian penelitian (13 pada kelompok ondansetron, 17 pada
kelompok pyridoxine dan doxylamine) (gambar 1). Lima pasien hilang kontak saat follow-up:
satu pasien dari kelompok pyridoxine dan doxylamine dan empat pasien dari kelompok
ondansetron. Selain itu, pengobatan awal dari mual dan muntah VAS tidak tersedia saat
analisis final pada satu pasien dari kelompok ondansetron, sehingga data pasien tersebut
dikeluarkan. Karakteristik dasar untuk setiap kelompok dilaporkan pada tabel 1. Tidak ada
perbedaan signifikan yang berkaitan dengan demografik (graviditas, paritas, atau estimasi
usia kehamilan) diantara kedua kelompok. Tidak ada perbedaan pada demografi pasien yang
hilang untuk follow-up.

Tabel 1. Dasar karakteristik demografik dan skor analog visual awal berdasar kelompok

Tabel 2. Perubahan berdasarkan skor analog visual pada kelompok ondansetron dan kelompok
pyridoxine dan doxylamine.

Hasil utama adalah berkurangnya mual berdasarkan VAS. Dilaporkan pasien yang
mengkonsumsi ondansetron mengalami mual yang berkurang jauh lebih baik daripada pasien
yang mengkonsumsi pyridoxine dan doxylamine (median 51mm [rentang interkuartil 37-64]
dibandingkan dengan 20mm [rentang interkuartil 8-51]; P=.019) (Tabel 2 dan Gambar 2).
Selain itu, dilaporkan pasien yang mengkonsumsi ondansetron mengalami muntah lebih
sedikit berdasarkan VAS jika dibandingkan dengan kelompok pyridoxine dan doxylamine
(median 41 [rentang interkuartil 17-57] dibandingkan dengan 17 [rentang interkuartil -4-38];
P=.049) (Tabel 2 dan Gambar 2).

Gambar 2. Median berkurangnya mual dan muntah dari skala analog visual (mm) untuk setiap
regimen obat.

Pada kelompok ondansetron, 12 dari 13 pasien mengalami berkurangnya mual yang

signifikan (didefinisikan sebagai 25-mm atau lebih berkurangnya mual pada VAS); namun,
pada kelompok pyridoxine dan doxylamine, hanya 7 dari 17 pasien yang mengalami
penurunan klinis yang signifikan (P=.007) (Tabel 3 dan Gambar 3). Pada kelompok
ondansetron, 10 dari 13 pasien mengalami muntah yang berkurang berdasarkan VAS; namun
pada kelompok pyridoxine dan doxylamine, hanya 6 dari 17 pasien yang mengalami muntah
yang berkurang (P=.033) (Tabel 3 dan Gambar 4).
Tabel 3. Perubahan klinis signifikan.

Gambar 3. Perubahan dari mual pada skala analog visual (mm) untuk setiap pasien.
Penurunan paling sedikit 25 mm pada skala analog visual secara klnis dianggap signifikan.

Gambar 4. Perubahan dari muntah pada skala analog visual (mm) untuk setiap pasien.
Penurunan paling sedikit 25 mm pada skala analog visual secara klnis dianggap signifikan.

Penelitian ini secara adekuat hanya untuk mengetauhi perbedaan dari hasil utama dan
kami menemukan tidak ada perbedaan dari kedua kelompok terhadap efek sedasi atau
konstipasi. Empat pasien dari kelompok ondansetron dan tujuh pasien dari kelompok
pyridoxine dan doxylamine melaporkan terjadinya efek sedasi (P=.412). Selain itu, pada
kelompok ondansetron, satu pasien melaporkan sakit kepala, satu pasien melaporkan
kekeringan pada mulut, satu pasien melaporkan gatal-gatal, dan satu pasien melaporkan
terjadinya peningkatan salivasi. Saat follow-up, satu pasien dirawat karena alasan yang tidak
berhubungan mual pada kehamilan. Tidak didapatkan efek yang tidak terduga dari kedua
kelompok.
Kepatuhan hampir sama diantara kedua kelompok; keduanya memiliki rata-rata 7 dari
30 tablet yang sisa saat follow-up (P=.906). Tidak ada pasien yang dimasukkan dalam analisis
akhir kembali mengalami terapi tambahan atau pengobatan sebelum follow-up. Lima pasien
yang hilang saat follow-up dilacak di rekam medis elektronik kami. Empat pasien dari
kelompok ondansetron dan satu pasien dari kelompok pyridoxine dan doxylamine. Tiga
pasien tidak diresepkan obat tambahan apapun dan membaik pada saat follow-up. Satu pasien
dari kelompok ondansetron dilaporkan mengalami perbaikan dari gejala dan diberikan
ondansetron tambahan setelah 6 hari pendaftaran. Satu pasien dari kelompok ondansetron
dilaporkan tidak ada perubahan dari gejala dan diberikan ondansetron dan pyridoxine 4 hari
setelah pendaftaran.
Kami mengivestigasi sensitivitas hasil data yang hilang dengan mengimputasi data
yang hilan dan menjalakan lagi uji statistik seperti yang dijelaskan dalam Materi dan Metode.
Penurunan VAS menurun signifikan 1,8% pada uji perbedaan diantara kedua kelompok untuk
perubahan yang berkaitan dengan pengobatan mual (P meningkat ke .037) (Gambar 5) dan
meningkat 3,9% untuk perubahan pada muntah (P menurun ke.010) (Tabel 2, Gambar 6).
Perubahan klinis signifikan menurun 0,8% pada uji perbedaan antara kedua kelompok untuk
perubahan pada pengobatan mual (P meningkat ke .015) dan menurun 1,1% untuk perubahan
muntah (P meningkat ke .044) (Tabel 3). Karena perubahan tidak besar dan terjadi pada
kedua kelompok, dan karena semua tes signifikan, kami menyimpulkan bahwa data yang
hilang tidak mengakibatkan bias yang konsisten.

Gambar 5. Skala analog visual (mm) mual sebelum dan sesudah pengobatan pada setiap
individu pasien (A) ondansetron dan (B) pyridoxine dan doxylamine.

Gambar 6. Skala analog visual (mm) muntah sebelum dan sesudah pengobatan pada setiap
individu pasien (A) ondansetron dan (B) pyridoxine dan doxylamine.

DISKUSI

Dua uji acak terkendali menunjukkan bahwa pyridoxine sendiri secara signifikan
mengurangi keparahan gejala mual dan muntah pada kehamilan pada wanita dengan mual
dan muntah sedang atau parah dan muntah jika dibandingkan dengan plasebo. 8, 14 Kombinasi
dari pyridoxine dan doxylamine (antihistamin yang memblok reseptor H1), dikenal sebagai
Bendectin di Amerika Serikat, banyak diresepkan untuk wanita dengan mual dan muntah
pada kehamilan sejak tahun 1958 sampai 1984.6 Ketika produsen obat secara sukarela
menarik penjualan obat tersebut dari pasaran karena tuduhan palsu mengenai efek
teratogenik, terdapat dua sampai tiga kali lipat peningkatan rasio perawatan yang disebabkan
oleh mual dan muntah pada kehamilan. 6 Penting lagi, keamanan dari kombinasi doxylamine
dan pyridoxine telah ditunjukkan pada lebih dari 200.000 paparan pada trimester pertama. 7
Meta analisis melaporkan bahwa penggunaan pyridoxine dan doxylamine selama kehamilan
tidak berhubungan dengan peningkatan angka kejadian cacat lahir.15,

16

Akhirnya, sebuah

penyelidikan kasus kontrol dari Northen California Kaiser Permanente Birth Defects Study
meyimpulkan tidak ada penyebab yang berhubungan antara penggunaan Bendectin dan cacat
lahir. Kedua pyridoxine dan doxylamine merupakan kelas A pada U. S Food and Drug
Administration (FDA) Pregnancy Safety, dan kombinasi obat tersebut berhubungan dengan
70% penurunan mual dan muntah.9 Sekarang, FDA menyetujui kombinasi pyridoxine dan
doxylamine sebagai pengobatan mual dan muntah pada kehamilan dengan nama dagang
Dicelgis.
Banyak terapi farmakologi yang diresepkan dalam konteks kehamilan tidak secara
khusus disetujui untuk digunakan dalam populasi orang hamil. Meskipun ondansetron tidak
memiliki indikasi menurut FDA untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan,
ondansetron banyak digunakan pada prakteknya. Pasien yang tidak hamil telah menunjukkan
respon yang dramatis pada antiemesis ini, dengan lebih dari 50% penurunan muntah jika
dibandingkan dengan terapi konvensional, sehingga menjadikan ondansetron diresepkan
selama kehamilan.1,

17, 18

Penelitian komparatif dari pasien dengan hiperemesis gravidarum

memperlihatkan ondansetron dan promethazine memiliki efikasi yang mirip; namun

ondansetron memiliki efek sedasi lebih rendah. 16 Tiga laporan kasus sampai saat ini
menggambarkan penggunaan ondansetron dalam mual dan muntah pada kehamilan karena
gagalnya terapi konvensional pada pengobatan hiperemesis gravidarum. 17-19 Meskipun sampai
saat ini kelas B FDA Pregnancy Safety, Pasternal et al baru-baru ini melaporkan bahwa pada
penelitian kohort dari 608,385 kehamilan, penerimaan ondansetron tidak secara signifikan
meningkatkan resiko abortus spontan, lahir mati, cacat lahir yang parah, lahiran preterm, atau
bayi berat badan lahir rendah.11,

20

Walaupun penelitian lain yang menggunakan data yang

sama melaporkan adanya hubungan antara resep ondansetron dan defek pada jantung, data
tersebut hanya disajikan dalam bentuk abstrak dan tidak dapat digunakan sebagai sebabakibat. Baru-baru ini, FDA memberikan peringatan tentang potensi perpanjangan QT dengan
dosis 32-mg intravena ondansetron, dosis oral yang disarankan tidak berubah. 21 Tentu saja,
hal ini harus diperhatikan sebelum memberikan resep ondansetron dan terapi untuk setiap
pasien harus berdasarkan riwayat medis pengobatan mereka dan perilaku profil sejarah obat
mereka.
Rata-rata harga grosir (harga dasar) dari penelitian obat-obatan adalah $0.13 untuk
12.5 mg doxylamine, $0.03 untuk 25 mg pyridoxine, dan $1.35 untuk 4 mg ondansetron
(generik), semuanya dalam bentuk tablet.22 Apakah ondansetron akan cost-beneficial atau
cost-effective untuk pengobatan mual dan muntah pada kehamilan membutuhkan analisis
formal dan berada diluar lingkup dari penelitian ini.
Keterbatasan penelitian ini adalah tidak adanya standar atau alat validasi untuk
mengukur gejala mual dan muntah dalam konteks kehamilan. Kami menggunakan VAS yang
telah digunakan pada bidang anastesi dan pengobatan darurat, dan kami memperhitungkan
kegunaannya pada populasi kehamilan. Keterbatasan lain yang mungkin terjadi pada
penelitian ini adalah bahwa penelitian ini dilakukan pada pusat pengobatan primer anggota
militer dan jajarannya. Rumah sakit tentara menawarkan perawatan dan pengobatan gratis,
yang mungkin meningkatkan kebutuhan pengobatan. Juga, meski tidak ada pasien mual dan
muntah yang butuh dirawat selama hamil pada periode percobaan, penelitian kami tidak
berdaya untuk mendeteksi perbedaan antara kebutuhan rawat inap, waktu cuti dari pekerjaan,
atau perubahan mood diantara kedua kelompok.
Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan ondansetron lebih unggul daripada
kombinasi pyridoxine dan doxylamine pada pengobatan mual selama kehamilan. Walapun
sampel kami sedikit, kekuatan dari perbedaan hasil menunjukkan bahwa hasil tersebut dapat
dipakai sebagai terapi utama yang dapat dipakai. Penurunan insidensi mual selama kehamilan
mungkin akan meningkatkan kesehatan mental dan fisik pasien, sehingga tidak mengganggu
pekerjaan, menghasilkan pengeluaran perawatan kesehatan lebih sedikit, dan meningkatkan
kualitas hidup.

REFERENSI
1. Niebyl J. Nausea and vomiting in pregnancy. N Engl J Med 2010;363:154450.
2. Ebrahimi N, Maltepe C, Einarson A. Optimal management of nausea and vomiting of
pregnancy. Int JWomens Health 2010; 2:2418.
3. Festin M. Nausea and vomiting in early pregnancy. Clin Evid 2009;2009:pii 1405.
4. Lombardi D, Istwan N, Rhea D, OBrien J, Barton J. Measuring outpatient outcomes of
emesis and nausea management in pregnant women. Manag Care 2004;13:4852.
5. Mazzotta P, Stewart D, Atanackovic G, Koren G, Magee L. Psychosocial morbidity among
women with nausea and vomiting of pregnancy: prevalence and association with antiemetic
therapy. J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:12936.
6. Badell M, Ramin S, Smith J. Treatment options for nausea and vomiting during pregnancy.
Pharmacotherapy 2006;26: 127387.
7. Magee L, Mazzotta P, Koren G. Evidence-based review of safety and effectiveness of
pharmacologic therapy for nausea and vomiting of pregnancy (NVP). Am J Obstet Gynecol
2002;186:S25661.
8. Matthews A, Dowswell T, Haas D, Doyle M, OMathna D. Interventions for nausea and
vomiting in early pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9.
Art. No.: CD007575. DOI: 10.1002/14651858.CD007575.pub2.
9. Nausea and vomiting of pregnancy. ACOG Practice Bulletin No. 52. American College of
Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2004;103:80316.
10. Kutcher J, Engle A, Firth J, Lamm S. Bendectin and birth defects. II: Ecological analyses.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003;67:8897.
11. Meek R, Kelly A, Hu X. Use of the visual analog scale to rate and Monitor severity of
nausea in the emergency department. Acad Emerg Med 2009;16:130410.
12. Tanen DA, Miller S, French T, Riffenburgh RH. Intravenous sodium valproate versus
prochlorperazine for the emergency department treatment of acute migraine headaches: a
prospective, randomized, double-blind trial. Ann Emerg Med 2003;41: 84753.
13. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, Warr DG, Roila F, de Wit R, et al. The oral
neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and
vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients
receiving high-dose cisplatinthe Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol
2003;21:41129.
14. Vutyavanich T, Wongtra-ngan S, Ruangsri R. Pyridoxine for nausea and vomiting of
pregnancy: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1995;

173(3 pt 1):8814.
15. Einarson TR, Leeder JS, Koren G. A method for meta-analysis of epidemiological studies.
Drug Intell Clin Pharm 1988;22: 81324.
16. McKeigue PM, Lamm SH, Linn S, Kutcher JS. Bendectin and birth defects: I. a metaanalysis of the epidemiologic studies. Teratology 1994;50:2737.
17. Siu S, Yip S, Cheung C, Lau T. Treatment of intractable hyperemesis gravidarum by
ondansetron. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;105:734.
18. Sullivan C, Johnson C, Roach H, Martin R, Stewart D, Morrison J. A pilot study of
intravenous ondansetron for hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1565
8.
19. Tincello D, Johnstone M. Treatment of hyperemesis gravidarum with the 5-HT3
antagonist ondansetron (Zofran). Postgrad Med J 1996;72:6889.
20. Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal
outcomes. N Engl J Med 2013;368: 81423.
21. U.S. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: new information
regarding QT prolongation with ondansetron (Zofran). Available at: http://www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/ucm310190.htm. Retrieved May 26, 2014.
22.

CardinalHealth.

Ohio:

pharmaceutical

distribution;

http://www.cardinalhealth.com/. Retrieved July 9, 2013.

c201011.

Available

at: