09e01457 PDF
09e01457 PDF
OLEH:
Dr.FITRIANI LUMONGGA
Pendahuluan
Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal dari
fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis
yang kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan
pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang
normal pada sejumlah sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang
mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau apoptosis.
Apoptosis berasal dari bahasa Greek , yang artinya gugurnya putik bunga ataupun
daun dari batangnya.
Fungsi Apoptosis
Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi
eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan
untuk :
1. Terminasi sel
Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di
repair,infeksi virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA
akibat ionisasi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetuskan apoptosis
melalui aktivasi tumor supresor gen p53. Keputusan untuk apoptosis dapat berasal
dari sel itu sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang termasuk dalam
immune system. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel
yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan
mencegah penyebaran infeksi virus.
2. Mempertahankan homeostasis
Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus berada
dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam
homeostasis yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk mempertahankan
lingkungan internalnya.
Keseimbangan (homeostasis) ini dapat tercapai bila kecepatan mitosis pada
jaringan seimbang dengan kematian sel. Bila keseimbangan ini terganggu, maka
akan dapat mengakibatkan :
Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel
terbentuk tumor
Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel
jumlah sel menjadi berkurang.
3. Perkembangan embryonal
Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan.
Pada masa embryo , perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh
pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi
melalui apoptosis.
Contoh: bila terjadi gangguan proses apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada
pembelahan jari-jari akan mengakibatkan syndactyly.
4. Interaksi limfosit
Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu
proses yang kompleks , yang akan membuang sel-sel yang berpotensi menjadi
rusak. Cytotoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apoptosis pada sel
melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zat-zat kimia
untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi
perforin, granul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapat mengaktivasi
caspase melalui pemecahan residu aspartat.
5. Involusi hormonal pada usia dewasa.
Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama siklus
menstruasi, regresi pada payudara setelah masa menyusui dan atresia folikel
ovarium pada menopause.
Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram dan membran inti tidak ruptur ,
dan inti mengalami fragmentasi yang kemudian mengirimkan siinyal kepada sel yang
berada didekatnya untuk difagosit.
http://images1.clinicaltools.com/images/gene/apoptosis_process.jpg
Proses Apoptosis
Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari
pencetus ekstrinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain
hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus
dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan
respon.
Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai
respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan
reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus
dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis
intrinsik melalui kerusakan sel.
Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus
dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada
regulasi ini
terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui
mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.
1.
2.
satu
protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada
mitokondria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan protein Apaf-1
(apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria
lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan
berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat
aktivasi caspase.
1. Eksekusi
Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organelaorganela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik.
Sel yang mulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perubahan :
a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton
oleh caspase
b. Sitoplasma tampak lebih padat
c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti
(pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti
menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.
d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi
fragmen-fragmen (karyorheksis).
Molekul ini merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis oleh sel yang
mempunyai reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutnya sitoskeleton
memfagosit melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkatan sel yang mati
melalui fagosit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.
Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga
terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan
akhirnya terjadi kanker.
Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara
proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen
Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal
dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK
dapat menyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilangan kemampuan
untuk regulasi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.
Pada leukimia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2 sehinga dapat
meghambat sinyal apoptosis .
3.4
2. Progresifitas HIV
Progresifitas HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T-helper limfosit
yang dapat menurunkan sistem immun. Salah satu mekanisme yang dapat
menyebabkan deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :
a. HIV enzym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan secara bersamaan
mengaktifkan pro-apoptotic procaspase 8.
b. Produk dari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang mempunyai efek
pada Fas- mediated apoptosis.
c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel
d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid
dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.
e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk
apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi
f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik
yang dapat menyebabkan apoptosis
3. Infeksi Virus
Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :
a. pengikatan receptor
b. aktifasi protein kinase R
c. interaksi dengan p53
d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan
sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun
(misal : Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetuskan terjadinya
apoptosis pada sel yang terinfeksi.
Pada kebanyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh karena virus ini
mencegah sel untuk apoptosis, antara lain :
DAFTAR PUSTAKA
1.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran Pathology
Basis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042
2.
DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed.
Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102
3.
Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology.
3rd .McGraw-Hill.1995:4-5
4.
5.
6.
Apoptosis, available at :
http://fig.cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm
7.
Apoptosis, available at :
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.html
8.
Apoptosis, available at :
http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis
9.