Anda di halaman 1dari 9

Regimen dan Perhitungan Dosis pada Pasien Penyakit Hati

Dalam mempertimbangkan pendosisan suatu obat pada pasien dengan


penyakit hati, faktor fisiologis dan farmakokinetika harus diperhatikan. Penyakit
kronis atau cedera jaringan dapat mengubah kemampuan akses dari beberapa
enzim. Penyakit hati mempengaruhi sintesis secara kuantitatif dan kualitatif dari
albumin, globulin, dan protein plasma lain yang bersirkulasi yang selanjutnya
mempengaruhi ikatan obat protein plasma dan distribusi. Seperti disebutkan,
sebagian besar tes fungsi hati hanya menunjukkan bahwa hati telah rusak; tidak
menilai fungsi enzim sitokrom-450 atau klirens intrinsik hati (Shargel, et al.,
2005).
Obat harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien dengan insufisiensi
hati berat seperti halnya pada sirosis. Sebelum memberikan obat-obatan yang
sebagian besar dieliminasi melalui mekanisme hati,

manfaat terapeutik obat

tersebut harus dipertimbangkan hati-hati dengan risiko reaksi toksik yang serius.
Hal ini terutama berlaku untuk obat dengan indeks terapeutik sempit dan untuk
obat penenang, analgesik pusat, dan ansiolitik, yang dapat memicu terjadinya
ensefalopati hati. Jika obat ini dibutuhkan oleh pasien sirosis, obat harus dimulai
dari dosis rendah yang selanjutnya dapat dinaikkan untuk mendapatkan efek
terapeutik yang diinginkan (Verbeeck, 2008).
Karena tidak tersedia ukuran dari fungsi hati yang dapat diterapkan untuk
menghitung dosis yang tepat, obat-obat yang bergantung-enzim biasanya
diberikan kepada pasien dengan gagal hati dalam setengah dosis, atau kurang.
Respon atau kadar plasma selanjutnya harus dipantau. Pada pasien dengan gagal
hati, jika memungkinkan obat dengan klirens bergantung aliran (flow-dependent)
dihindari. Bila perlu dosis obat-obat ini dikurangi menjadi sepersepuluh dari dosis
konvensional, untuk obat yang diberikan secara oral. Mulai terapi dengan dosis
rendah dan pemantauan respon atau kadar plasma memberikab kesempatan
terbaik untuk keamanan, kemanjuran pengobatan (Shargel, et al., 2005).

Pertimbangan dalam pendosisan pasien pada gangguan hati


Hal
Sifat dan beratnya penyakit hati

Komentar
Tidak semua penyakit hati mempengaruhi
farmakokinetika obat pada tingkat yang

Eliminasi obat

sama
Obat-obat yang dieliminasi melalui hati
>20% kurang dipengaruhi oleh penyakit
hati. Obat-obat yang terutama dieliminasi
melalui rute ginjal akan sedikit dipengaruhi

Rute pemberian obat

oleh penyakit hati.


Bioavailabilitas obat oral dapat ditingkatkan
oleh penyakit hati sehubungan dengan

Ikatan protein

Aliran darah hepatik

penurunan first-pass effect


Ikatan obat protein dapat

berubah

sehubungan

sintesis

dengan

perubahan

hepatik dari albumin


Obat-obat dengan klirens hepatik bergantung
aliran

akan

lebih

dipengaruhi

oleh

Klirens intrinsik

perubahan aliran darah hepatik


Metabolisme obat dengan klirens intrinsik

Obstruktif bilier

tinggi dapat terganggu


Ekskresi billier dari beberapa obat dan
metabolit, terutama metabolik glukuronida,

Perubahan farmakodinamik

dapat terganggu
Sensitivitas jaringan terhadap obat dapat

Rentang terapeutik

berubah
Obat-obat dengan rentang terapeutik lebar
akan kurang dipengaruhi oleh gangguan
hepatik sedang

Beberapa asumsi apabila obat sebagian besar dieliminasi melalui


mekanisme hepatik (metabolism, eksresi bilier).
1.

Obat dengan ratio ekstraksi hepatik yang relatif tinggi, bioavailabilitas obat
ini secara drastis meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronik, dan

dosis harus di turunkan. Pada penggunaan sistemik (iv, im, sc), clearance
2.

plasma dapat berkurang jika aliran darah hepatik menurun.


Obat dengan ekstraksi rendah dan protein binding plasma tinggi (>90%) :
Clearance oral dan intravena obat ini ditentukan melalui kapasitas intrinsik
dari mekanisme eliminasi hepatik dan fraksi obat bebas dalam darah atau
plasma. Clearance intrinsik akan berkurang beberapa tingkat yang ditentukan
melalui stasus fungsional hati dan jalur metabolik spesifik yang terlibat dalam
eliminasi obat. Karena fraksi obat bebas dalam darah atau plasma dapat
secara signifikan meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronik,
evaluasi farmakokinetika harus berdasarkan konsentrasi darah/plasma bebas,
dan penyesuaian dosis diperlukan meskipn konsentrasi total darah/plasma

3.

dalam rentang normal.


Obat dengan rasio ekstraksi hepatik rendah dan protein binding plasma
rendah (<90%) : Clearance obat dan intravena obat ini di tentukan melalui
kapasitas intinsik mekanisme eliminasi hepatik dan fraksi obat bebas dalam
darah atau plasma. Clearance intrinsik dapat berkurang beberapa tingkat yang
ditentukan melalui status fungsional hati dan jalur metabolik spesifik yang
terlibat dalam eliminasi obat. Fluktuasi dalam fraksi obat bebas dalam darah
atau plasma agak kecil dan tidak secara signifikan mempengaruhi clearance
darah/plasma obat. Penyesuaian dosis diperlukan dan harus dimaksudkan

4.

untuk menjaga total konsentrasi plasma normal (terikat dan bebas).


Eliminasi obat yang sebagian diekskresi dalam bentuk yang tidak berubah
melalui ginjal akan mengalami kegagalan pada pasien dengan sindrom

5.

hepato-renal.
Volume distribusi obat hidrofilik dapat meningkat pada pasien dengan
penyakit hati kronik yang memiliki edema atau ascites. Akibatnya, loading
dose harus dinaikkan pada pasien ini jika efek cepat dan lengkap obat ini

6.

diperlukan.
Sangat hati-hati disarankan jika menggunakan obat dengan indeks terapi
sempit pada pasien dengan penyakit hati dan disfungsi hati berat.
(Verbeeck, 2008).

Perhitungan Dosis

Perhitungan dosis pada pasien penyakit hepatik dapat dilakukan dengan beberapa
cara berikut:
1. Bioavailability Approach
Jika diasumsikan bioavailabilitas obat yang diperoleh pada orang dengan
hati normal adalah 100%, maka dapat dirumuskan perhitungan dosis untuk
orang dengan gangguan hati adalah sebagai berikut:

Keterangan:
DH
: Dosis gangguan hati
DN
: Dosis normal
F
: Bioavailabilitas obat yang diketahui
(Dipiro et al., 2005)
2. Child Pugh
Digunakan untuk menetapkan tingkat keparahan penyakit sirosis dan
memprediksi kemampuan pasien untuk bertahan, keadaan setelah operasi
dan resiko terjadinya perdarahan variceal. Penilaiannya berdasarkan lima
pengukuran klinis dari gangguan fungsi hati. Setiap pengukuran diberi
nilai 1-3, yang mana nilai 3mengindikasikan kerusakan yang sangat parah.

Nilai Child-Pugh dengan poin 8 9 menggambarkan penurunan yang


sedang pada dosis obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme
pada hati ( 60%), dan pada poin 10 atau lebih mengindikasikan
penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal (~50%) dibutuhkan
untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati.

3. Skor Mayo End-Stage Liver Disease (MELD)


Skor ini digunakan untuk memprediksi pasien yang akan menjalani terapi
Transjugular Intrahepatic Portosystem (TIPS) dan sebagai alat untuk
menentukan prioritas pasien sirosis hepatis yang menunggu transplantasi
hepar.
3,8 x log(e)(total bilirubin, mg/dl) + 11,2 x log(e)(INR) + 9,6 x log(e)
(kreatinin, mg/dl)
Rumus:
-

Ketahanan hidup pasien sirosis hepatis dengan skor MELD 11 lebih

baik daripada pasien sirosis hati dengan skor MELD > 11.
4. Hepatic Clearance
Faktor penentuan hepatic cleareance
- Aliran darah hepatik ke hati.
- Fraksi obat menyebrangi membran dan masuk ke hati (tidak terikat
-

pada protein plasma)


Instrinsik clearance seberapa baik enzim hati memetabolisme obat
setelah memasuki hepatosit, kontribusin obat entuk empedun juga
disertikan disini.

Rowlands Equation :
ClH = Q x
ClH

: Hepatic Clearance

: Hepatic Blood Flow

Fu

Cll

: Intrinsic Clearance (ability of hepatocytes to clear drug)

Fraction of Free Drug

Obat dengan rasio ekstraksi tinggi : CLH = Q, disebut non restriktif atau
tergantung aliran darah.
Obat dengan rasio ekstraksi rendah : CLH = free fraksi x intrinsic
clearance (dipengaruhi oleh sirosis dan sindrom nefrotik), disebut restrictive atau
kapasitas terbatas.
Contoh Soal
1. Pasien perempuan (AL) berumur 61 tahun dirawat di Klass Interne
Penyakit Dalam RSAM Bukittinggi dari tanggal 21 Oktober s.d 5
November 2011, dengan gejala: perut membesar, muntah, letih, lesu, nafsu
makan menurun, mata kuning, kesadaran menurun dan merasa
kebingungan. Pasien didiagnosa mengalami sirosis hepatik.
Selama terapi diberikan obat-obatan berupa:
Ciprofloxacin 2x500 mg
Spironolakton 1x100 mg
Sistenol (PCT 500 mg dan asetilsistein 200 mg) 3x1 tab
Propanolol 3x40 mg
Curcuma 3x1 tab
Medopar (a-metildopa 250 mg) 3x1 tab
Lactulac 3x 30 cc
Hasil Pemeriksaan Laboratorim yang penting:
Bilirubin total : 11,6 mg/dL
Albumin darah : 2,2 g/dL
Prothrombin time : 22, 6 det
Hasil pemeriksaan penunjang lainnya:
Asites : Parah
Enselopati hepatica : parah
Penjelasan Kasus
Gejala

1 Poin

2 Poin

3 Poin

Lab

Hasil

Pasien

Poin

Bilirubin
Serum Albumin
Prothtrombin Time
Ascites
Ensefalopati Hepatik

<2.0
>3.5
<4

2.0-3.0
2.8-3.5
4-6

>3.0
<2.8
>6

Tidak ada
Tidak ada

Ringan
Tingkat I-II
(Sedang)

Berat
Tingkat III-

11.6
2.2
22.6
Parah
Parah

3
3
3
3
3

IV (Berat)

Total
15
Nilai Child-Pugh dengan poin 8 9 menggambarkan penurunan yang
sedang pada dosis obat awal (~25%) untuk bahan yang dimetabolisme
pada hati (60%), dan pada poin 10 atau lebih mengindikasikan
penurunan yang signifikan pada pemberian dosis awal (~50%)
dibutuhkan untuk obat yang metabolisme utamanya pada hati.
Dalam hal ini obat yang dimetabolisme di hati terutama propanolol
dan paracetamol. Oleh sebab itu dosisnya diturunkan hingga 50% dari
dosis normal. Paracetamol (sistenol) menjadi 3x1/2tab (250 mg bila
demam), dan propanolol menjadi 3x20 mg.
2. Bp.Doni berusia 65 tahun, berat badan 70 kg. Memiliki riwayat CHF dan
mendapatkan terapi pengobatan dengan digoksin tablet 0,25mg/hari. Hasil
laboratorium : - total bilirubin 3,4 mg/dl - serum albumin 2,5 g/dl protrombine time 6,7 detik - ascites sedang - hepatic encephalopathy
sedang.
Penjelasan Kasus :
Gejala
Bilirubin
Serum Albumin
Prothtrombin Time
Ascites
Ensefalopati Hepatik

1 Poin

2 Poin

3 Poin

<2.0
>3.5
<4

2.0-3.0
2.8-3.5
4-6

>3.0
<2.8
>6

Tidak ada
Tidak ada

Ringan
Tingkat I-II
(Sedang)

Berat
Tingkat III-

Lab

Hasil

Pasien
3.4
2.5
6.7
Sedang
sedang

Poin
3
3
3
2
2

IV (Berat)

Total

Dari data ini dapat disimpulkan bahwa pasien mengalami


penurunan fungsi hati yg signifikan, sehingga dosis awal perlu diturunkan

13

50% dari dosis awal pd pasien normal. Pemberian obat pada pasien
gangguan hati dpt dengan cara dosis diturunkan dan interval pemberian
tetap. Dosis digoksin 0,25mg/hr menjadi 0,125mg/hr (1xsehari).

3. Nilai klirens hepatik (hepatic clearance) suatu obat pada seorang pasien
menurun hingga 50% dikarenakan pasien tersebut mengalami hepatitis
kronis. Bagaimanakah pengaturan dosis obat yang digunakan untuk pasien
tersebut? diasumsikan nilai fraksi obat yang diekskresikan (fe=0,4).

Penyelesaian :

Diketahui:
Fe

: 0,4

RL

: 0,5 (50%)

Jadi, dosis yang diberikan untuk pasien tersebut adalah 70% dari dosis
normal.

Daftar Pustaka
Shargel, Leon, B.C.Y.U, Andrew. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika
Terapan. Airlangga University Press. Surabaya
Verbeeck, R.K. 2008. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with
hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol. 64:11471161