Taofik Rusdiana

Program Profesi Apoteker

 Disiplin lain yang luas dalam biofarmasetika

adalah PK (Farmakokinetika), yaitu studi
tentang perjalanan waktu dari ADME
Karena
prinsip-prinsip
fisika-kimia
dan
formulasi
terkait
erat
dengan
profil
farmakokinetik,
Profil PK secara langsung berkaitan dengan
aktivitas farmakologi obat.
Untuk tujuan pembahasan ini, kita akan
menggunakan istilah yang dapat saling
dipertukarkan yaitu PK dan ADME

Absorpsi
Dalam kebanyakan kasus, obat harus diserap
melintasi membran biologis untuk mencapai
sirkulasi umum dan/atau menghasilkan respon
farmakologis.
Bahkan obat-obat yang diberikan secara intravena
mungkin perlu melewati pembuluh darah
endotelium untuk mencapai jaringan target atau
terdistribusi ke dalam sel-sel darah.
Seringkali obat harus melintasi lapisan absorpsi
yang berlapis-lapis dan berdifusi ke dalam aliran
darah.

 Transportasi melintasi membran ini adalah

proses yang kompleks, dipengaruhi oleh
kesetimbangan ionisasi, partisi ke dalam
dan difusi melintasi membran lipofilik dan
interaksi
potensial
dengan
sistem
transporter (influks dan/atau effluks).

 Transportasi membran dapat terjadi secara pasif

atau aktif.
Transpor pasif (difusi) adalah gerakan molekul
dari suatu daerah konsentrasi tinggi ke daerah
dengan konsentrasi rendah.
Permeabilitas membran, yang secara langsung
terkait dengan lipofilisitas relatif obat, adalah faktor
utama yang mempengaruhi laju dan tingkat
absoprsi suatu senyawa tertentu, dan
untuk absorpsi saluran pencernaan (GI), gradien
konsentrasi terkait dengan kelarutan senyawa
dalam lingkungan permukaan mikrovilli usus
(intestinal brush border)

 Transpor aktif adalah proses yang

membutuhkan energi dimana transporter
yang terikat pada membran (membranebound transporters) mengikat dan
mengangkut bahan-bahan melintasi
membran, bahkan melawan gradien
konsentrasi.

 Secara fisiologis, transporter-transporter

ini dapat meningkatkan penyerapan nutrisi
dan karenanya biasanya berhubungan
dengan zat-zat makanan seperti peptida,
asam amino, karbohidrat, dan vitamin.

 Transporter-transporter tersebut dapat

menyebabkan efisiensi absorpsi yang
secara signifikan lebih besar dari apa yang
diprediksi berdasarkan mekanisme difusi
pasif.
Dalam beberapa tahun terakhir banyak
transporter
ini
telah
dikarakterisasi
berkaitan dengan struktur, lokasi selular,
dan spesifisitas substrat
Sebaliknya, mekanisme transpor aktif juga
dapat mengangkut bahan-bahan dari sel
(pompa effluks)

 Pompa effluks yang paling banyak

dipelajari dengan baik adalah kelompok
dari protein transporter ATP-binding
cassette (ABC), termasuk p-glikoprotein
(P-gp) dan keluarga multidrug resistance
protein (MRP)

 Transporter
alami
ini
merupakan
pertahanan seluler yang dapat mencegah
masuknya bahan toksik yang tidak
diinginkan ke dalam sirkulasi sistemik,
Transporter-transporter juga dapat bekerja
melawan gerakan molekul obat.

 Konsep permeabilitas, penyerapan, dan

bioavailabilitas (BA) kadang-kadang
digunakan secara bergantian, padahal
masing-masing mewakili aspek yang
berbeda terkait membran transportasi.
Permeabilitas mengacu pada kemampuan
senyawa untuk melintasi membran.

 Senyawa permeabel dapat berdifusi

melintasi epitel usus hanya untuk secara
aktif diangkut keluar dari sel.
Senyawa ini permeabel, namun belum
terserap.
Demikian juga, obat dapat melewati epitel
usus, menunjukkan penyerapan, namun
belum dimetabolisme dalam dinding usus
atau hati sebelum mencapai sirkulasi
perifer.
Obat
ini
diserap,
namun
belum
bioavailable.

Distribusi
Distribusi adalah ukuran konsentrasi relatif
obat dalam jaringan tubuh yang berbeda
sebagai fungsi dari waktu (Rowland dan
Tozer, 1989)
berhubungan dengan kemampuannya
berdifusi dari aliran darah, perfusi jaringan,
lipofilisitas relatif, dan ikatan protein
plasma/jaringan

 Volume distribusi (V) merupakan refleksi

dari tingkat distribusi pada jaringan.
Distribusi obat secara in vivo sering
dihubungkan dengan struktur kimia obat.
Hal ini dapat diukur dan dimanipulasi
selama tahap optimasi senyawa dengan
penambahan atau penghapusan gugus
fungsi tertentu atau fitur struktural.

 Namun demikian, formulasi biasanya tidak

memiliki dampak yang signifikan terhadap
sifat distribusi obat tanpa perubahan kimia
seperti konjugasi atau penggunaan
teknologi spesifik penargetan obat (drug
targeting)

Metabolisme dan Eliminasi

Metabolisme adalah salah satu
mekanisme yang paling penting dimana
tubuh memiliki fungsi detoksifikasi dan
eliminasi obat atau zat asing lainnya.
Obat yang dihantarkan dengan rute oral
harus melewati hati sebelum mencapai
sirkulasi umum.

 Metabolisme pada tahap ini disebut

"metabolisme lintas pertama" yang dapat
membatasi eksposur sistemik obat
meskipun penyerapannya baik.
Oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi
merupakan jalur metabolik yang paling
umum, biasanya mengubah senyawa
menjadi lebih hidrofilik yang dapat dengan
mudah dikeluarkan (diekskresikan) melalui
ginjal

 Enzim sitokrom P450 (CYP) adalah

keluarga enzim pemetabolisme yang
bertanggung jawab untuk sebagian besar
metabolisme obat serta banyak interaksi
obat-obat
Meskipun peran utama metabolisme
adalah untuk memfasilitasi eliminasi obat
dari tubuh, efek sekunder termasuk
transformasi obat menjadi spesies lain
yang aktif atau toksik, yang bisa diinginkan
pada kasus pro-drug, atau yang tidak
diinginkan sebagaimana metabolit toksik

 Eliminasi obat dari tubuh dapat terjadi

melalui :
mekanisme metabolisme,
ekskresi (ginjal, empedu, pernapasan),
kombinasi dari kedua mekanisme tersebut.

Seperti halnya distribusi, fase profil PK

obat ini :
tidak terpisahkan dari struktur kimia obat dan
dioptimalkan (bersama dengan potensi
farmakologis dan keamanan fundamental)
selama proses penemuan obat.

Biofarmasetik: Integrasi prinsipprinsip fisika/kimia dan

biologis/farmakokinetik dan
dampaknya pada Efikasi klinis