Pasien
Pasien yang memenuhi syarat menderita asma didiagnosa oleh dokter, setidaknya
peningkatan 12% dalam volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah inhalasi
bronkodilator short-acting, dan prebronchodilator FEV1 antara 40% dan 80% (inclusive) dari
perkiraan nilai pada saat pengacakan (lihat protokol penelitian). Kriteria lainnya termasuk
penggunaan selama minimal 6 bulan glukokortikoid inhalasi ( 200 dan 1000 ug harian
flutikason propionat, pemberian dengan cara inhaler bubuk kering, atau setara nominal) dan
bukti dari asma yang tak terkendali pada hari pengacakan. Asma yang tidak terkontrol
didefinisikan sebagai skor pada versi symptomp-only Kuesioner Kontrol Asma 5 (ACQ5)
sebesar 1,5 atau lebih tinggi, pada skala 0 sampai 6, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kontrol asma yang buruk; perbedaan klinis yang penting minimal pada ACQ5
adalah 0,50 points. Pasien yang menggunakan long-acting beta-agonis dan pengubah
leukotrien tidak dikecualikan. Deskripsi rinci dari kriteria inklusi dan eksklusi disediakan
dalam protokol penelitian.
Study Treatment
Lebrikizumab (pada dosis 250 mg) atau plasebo diberikan subkutan sebulan sekali selama
total 6 bulan. Plasebo mengandung air steril dan eksipien sama dengan formulasi
lebrikizumab. Obat untuk penelitian disertakan dalam kotak, dengan nomor kode kotak unik;
botol lebrikizumab dan plasebo identik dan mengandung volume yang sama. Kode
pengacakan yang tersembunyi dari semua anggota staf di lokasi yang diteliti dan dari anggota
staf dari sponsor yang memiliki akses ke informasi situs dan data pasien. Kunjungan
pemantauan dilakukan secara teratur untuk memastikan integritas dari blinded treatment yang
diberikan kepada pasien pada saat pengacakan dan untuk memastikan bahwa pada kunjungan
berikutnya pasien menerima obat penelitian yang diberikan kepada mereka. Dosis
glukokortikoid inhalasi dan setiap pengobatan asma lain (misalnya, long-acting beta-agonis)
tidak diubah selama jangka periode pengobatan untuk memungkinkan pasien untuk
memenuhi kriteria kelayakan, mereka juga tidak diubah selama periode pengobatan 24
minggu penilaian.
Penilaian
Penilaian termasuk spirometri, pengukuran fraksi dihembuskan oksida nitrat (FeNO),
pengukuran aliran ekspirasi puncak, dan skor pada Diary Kontrol Asma Harian (ACDD)
kuesioner, yang diisi pasien dua kali sehari. Nilai untuk gejala asma pada kisaran ACDD dari
1 sampai 5, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala lebih buruk. Nilai untuk
rentang untuk mendapatkan pengobatan dari 0 sampai 8, dengan skor yang lebih tinggi
mewakili jumlah yang lebih sering dari tiupan penggunaan inhaler atau nebulizer; skor 8
diberikan saat buku harian itu mencetak nilai lebih dari 6. Saat ini tidak ada nilai minimal
untuk kepentingan klinis yang penting bagi ACDD. Rincian prosedur ini diberikan pada
bagian Prosedur Penilaian, serta di S1 Tabel, dalam Lampiran Tambahan.
Hasil
Hasil efikasi primer adalah perubahan relatif pada FEV1 prebronchodilator dari awal ke
minggu 12. Ini dihitung sebagai perubahan mutlak dalam FEV1 (volume dalam liter) dari
awal sampai minggu 12 dibagi dengan FEV1 pada awal. Hasil sekunder termasuk tingkat
eksaserbasi didefinisikan pada protokol dan eksaserbasi parah sampai minggu ke-24,
perubahan prebronchodilator peak flow ekspirasi, perubahan dalam skor ACQ5 dari awal ke
minggu 12, skor gejala asma sebagaimana dinilai oleh sarana ACDD, dan penggunaan obat
penyelamatan (sebagaimana dinilai dengan cara yang ACDD). Analisis dari semua hasil pada
kelompok total dan dalam subkelompok menurut status dan tingkat periostin Th2 yang
ditetapkan sebelumnya dalam rencana analisis statistik. Post hoc hasil eksplorasi termasuk
exhaled FeNO; frekuensi mingguan kebangkitan nokturnal akibat asma (sebagaimana dinilai
dengan menggunakan ACDD); serum CCL13 (MCP-4), CCL17 (TARC), dan tingkat IgE dan
jumlah eosinofil darah perifer pada minggu 12; dan postbronchodilator FEV1 pada minggu
20.
Eksaserbasi didefinisikan dalam protokol sebagai gejala asma yang memburuk dan
setidaknya salah satu dari berikut: peningkatan dalam penggunaan short-acting beta2-agonis
sampai delapan atau lebih isapan albuterol metered dose inhaler inhaler (atau setara) selama
periode 24 jam, inisiasi terapi nebulizer atau peningkatan terapi nebulizer saat ini dengan satu
atau lebih perawatan selama periode 24-jam dibandingkan dengan awal, sebuah rawat jalan
kunjungan tak terjadwal untuk asma, atau turun 20% dari baseline di eksplorasi aliran puncak
yang bertahan selama 2 hari berturut-turut atau lebih. Eksaserbasi berat didefinisikan sebagai
gejala asma yang memerlukan rawat inap, semalam atau untuk jangka waktu lama, untuk
pengobatan asma atau memerlukan dosis tinggi terapi glukokortikoid inhalasi (setidaknya
empat kali lipat dari dosis harian total selama 3 hari berturut-turut) atau oral atau parenteral
glukokortikoid terapi.
Analisis Statistik
Analisis primer dilakukan dengan data dari populasi intention-to-treat, yang mencakup
semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis obat studi. Dengan asumsi deviasi standar
19%, tingkat dua sisi alfa 0,15, dan tingkat dropout 5% pada minggu ke 12, kami
memperkirakan bahwa sekitar 200 pasien akan perlu mengikuti penelitian ini agar memiliki
kekuatan 95% untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok 10% dalam perubahan FEV1
dari baseline dalam kelompok total. Dengan ukuran sampel ini, kami memperkirakan bahwa
studi ini juga akan memiliki kekuatan 70% untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok dari
10% dalam perubahan relatif pada FEV1 dalam subset dari pasien dengan Th2 yang tinggi
yang bisa mencakup sedikitnya 30% dari semua pasien. Karena uji periostin serum belum
tersedia ketika studi ini dimulai, status Th2 digunakan sebagai ukuran pengganti dari aktivitas
interleukin-13 dan didefinisikan berdasarkan kombinasi dari dua tes yang tersedia secara
klinis (serum IgE tingkat perifer-darah dan eosinofil count) 23 (Tabel S3 S2 dan Gambar di
Lampiran Tambahan). Sebelum kode pengobatan patah, rencana analisis statistik penilaian
hasil, harus dilakukan atas dasar status pasien sehubungan dengan tingkat periostin, dengan
menggunakan nilai median untuk semua pasien untuk menentukan titik potong antara
subkelompok periostin tinggi (nilai median atau lebih tinggi) dan subkelompok periostin
rendah (kurang dari nilai median).
Rata-rata ( SD) dari semua nilai untuk perubahan relatif dihitung menurut penelitian
kelompok di minggu 1,, 4, 8, 12, 16, 20, 21, dan 24 dan pada kunjungan tindak lanjut
(minggu 28 dan 32); analisis minggu-12 adalah sebagai analisis utama. Rata-rata perubahan
relatif dari baseline dibandingkan antara kelompok studi dengan perhitungan perbedaan
antara rata-rata untuk setiap kelompok, dengan dua sisi interval kepercayaan 95% terkait.
Nilai yang hilang untuk perubahan pada FEV1 diperhitungkan dengan menggunakan stobservation-carried-forward approach, seperti dalam rencana analisis statistik. Sebuah model
analisis-kovarians dengan faktor-faktor untuk pengobatan, tingkat periostin, dan interaksi
pengobatan dengan tingkat periostin sangat cocok untuk menilai efek pengobatan yang
heterogen terhadap periostin beseline levels (Tabel Karakteristik Demografi dan 1Baseline
1Table klinis semua pasien yang menjalani Pengacakan , dan. Tabel S3 dalam Lampiran
Tambahan).
Tingkat eksaserbasi asma yang didefinisikan dalam protokol selama masa pengobatan 24
minggu diperkirakan dengan membagi jumlah eksaserbasi tersebut dalam masing-masing
kelompok selama periode pengobatan dengan total pasien-minggu berisiko untuk grup. Dosis
pertama obat studi harus diberikan dalam waktu 24 jam setelah pengacakan. Untuk setiap
pasien, minggu-minggu pada risiko dihitung dengan menghitung jumlah hari antara
administrasi pertama dari obat studi dan tanggal penyelesaian atau penghentian pengobatan
(mana yang datang pertama) dan membagi angka tersebut dengan 7 hari. Dalam kasus pasien
yang berhenti dari penelitian secara prematur, tidak ada imputasi eksaserbasi tambahan.
Tingkat eksaserbasi asma dibandingkan antara kelompok penelitian dengan menggunakan
model regresi Poisson dengan overdispersion. Pengurangan dalam tingkat eksaserbasi asma
dihitung dengan eksponensiasi koefisien untuk kelompok perlakuan, dan sesuai dua-sisi
interval kepercayaan 95% yang dilaporkan. Peristiwa-peristiwa keselamatan dipantau sampai
32 minggu setelah pengacakan, dan tingkat efek samping setelah minggu ke 32 dibandingkan
antara pasien yang menerima plasebo dan mereka yang menerima lebrikizumab.
6
Table 1. Baseline Demographic dan Clinical Characteristics
Hasil
Pasien
Sebanyak 219 pasien mengalami pengacakan, di antaranya 218 menerima setidaknya satu
dosis obat studi (1 pasien pada kelompok lebrikizumab tidak menerima obat studi) (Gambar
S4 dalam Lampiran Tambahan). Karakteristik dasar dari kelompok-kelompok studi
ditampilkan dalam Tabel 1. Rata-rata dosis inhalasi glukokortikoid dan jenis glukokortikoid
inhalasi yang digunakan adalah serupa pada kedua kelompok, namun, persentase pasien yang
menerima dosis tinggi glukokortikoid inhalasi ( 500 ug flutikason propionat-setara) lebih
besar pada kelompok plasebo dibandingkan pada kelompok lebrikizumab (66% vs 53%, P =
0,05), menyebabkan dosis rata-rata glukokortikoid lebih tinggi pada kelompok plasebo
dibandingkan dengan kelompok lebrikizumab (621 mg vs 532 pg, P = 0,02) (Tabel 1, dan
Gambar S5 dalam Lampiran Tambahan). Sekitar 80% dari pasien juga diobati dengan agonis
beta-long-acting.
Hasil Efikasi Primer
Pada minggu ke 12, rata-rata ( SE) meningkat dari baseline pada prebronchodilator
FEV1 lebih besar dengan 5,5 poin persentase (95% interval kepercayaan [CI], 0,8-10,2) pada
kelompok lebrikizumab dibandingkan pada kelompok plasebo (9,8 1,9 vs% 4,3 1,5%, P =
0,02) (Gambar 2 dan Tabel 2). Tes interaksi menunjukkan bahwa ada interaksi yang
signifikan antara pengobatan dan tingkat dasar periostin (P = 0,03). Dalam subkelompok
periostin tinggi, peningkatan relatif dari awal FEV1 lebih tinggi sebesar 8,2 poin persentase
(95% CI, 1,0-15,4) di antara pasien yang menerima lebrikizumab daripada di antara mereka
yang menerima plasebo (14,0 3,1% vs 5,8 2,1%, P = 0,03). Dalam subkelompok periostin
rendah, peningkatan relatif dari awal FEV1 lebih tinggi sebesar 1,6 poin persentase (95% CI,
-4,5 sampai 7,7) di antara pasien yang menerima lebrikizumab daripada di antara mereka
yang menerima plasebo (5,1 2,4% vs 3,5 2,0%, P = 0.61) (Gambar 2 dan Tabel 2, dan S4
Tabel dalam Lampiran Tambahan). Perubahan relatif pada FEV1 terlihat jelas setelah 1
minggu pengobatan dan dipertahankan selama penelitian; pengukuran terakhir dilakukan 32
minggu setelah pengacakan (Gambar 2).
Temuan dari model campuran-efek konsisten dengan temuan dari analisis prespecified.
Peningkatan rata-rata dari baseline di prebronchodilator FEV1 lebih besar dengan 4 poin
persentase (95% CI, 0 sampai 7,9) pada kelompok lebrikizumab dibandingkan kelompok
plasebo pada minggu ke 12 (P = 0,05). Dalam subkelompok periostin tinggi dan rendahperiostin, perkiraan yang sesuai adalah 6,3 poin persentase (95% CI, -0.1 to 12.6, P = 0,05)
dan 1 poin persentase (95% CI, -3,9 menjadi 5,8; P = 0,69) . Dalam analisis post hoc, tinggi
FeNO, tapi tidak tinggi Th2juga menunjukkan perbaikan yang lebih besar pada FEV1 (Tabel
S4 dalam Lampiran Tambahan).
Table 2.Hasil Efikasi Primer dan Sekunder, dilihat dari Pemberian Terapi dan Status Periostin .
Dalam subkelompok tinggi Th2, tingkat eksaserbasi adalah 60% lebih rendah pada kelompok
lebrikizumab dibandingkan pada kelompok plasebo (P = 0,03). Ada kecenderungan efek yang
sama pada kelompok tinggi-periostin, dengan tingkat eksaserbasi lebih rendah 26% (P =
0,40) (Tabel 2, dan Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).
Secara keseluruhan, ada kecenderungan yang tidak signifikan terhadap angka yang lebih
rendahdalam eksaserbasi yang berat di antara pasien dalam kelompok lebrikizumab
dibandingkan antara pasien pada kelompok plasebo (P = 0,10) (Tabel 2). Pegamatan angka
eksaserbasi berat adalah tidak signifikan berkurang dalam subkelompok sesuai dengan
tingkat periostin dan studi treatment (Tabel S6). FeNO dan Th2 yang tinggi (rata-rata tingkat
FeNO atau lebih tinggi; analisis post hoc) juga dikaitkan dengan pengurangan yang lebih
besar dalam tingkat eksaserbasi berat pada kelompok lebrikizumab dibandingkan pada
kelompok plasebo (Tabel S6).
Keamanan
Empat pasien dalam kelompok lebrikizumab memiliki efek samping yang serius, dua
mengalami eksaserbasi asma yang memerlukan rawat inap, satu orang terkena pneumonia
komunitas, dan satu orang terkena pneumotoraks traumatik terkait dengan kecelakaan mobil.
Enam pasien dalam kelompok plasebo memiliki efek samping yang serius: dua telah
eksaserbasi asma yang memerlukan rawat inap, dan satu masing-masing memiliki sakit
kepala (kebocoran cairan serebrospinal setelah injeksi epidural glukokortikoid untuk kaki
kanan yang sakit), herpes zoster, meningitis purulen akut, dan kecanduan obat-obatan
penghilang rasa nyeri.
Frekuensi keseluruhan efek samping adalah serupa pada kedua kelompok (74,5% pada
kelompok lezrizumab dan 78,6% pada kelompok plasebo), dan frekuensi efek samping yang
berat (3,8% dan 5,4% dalam dua kelompok, masing-masing) (tabel Acara 3Adverse 3Table.).
Kejadian musculoskeletal terjadi lebih sering pada kelompok lebrikizumab dibandingkan
pada kelompok plasebo (13,2% vs 5,4%, P = 0,045) (Tabel 3, dan Tabel S7 dalam Lampiran
Tambahan). Sebanyak 25 pasien - 13 dalam kelompok lebrikizumab dan 12 pada kelompok
plasebo - dihentikan partisipasinya dalam penelitian lebih awal (11,5%); alasan untuk
penghentian ditunjukkan dalam Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan.
10
minggu (Tabel S9 dan Gambar S7 dalam Lampiran Tambahan). Pada minggu 20, FEV1
postbronchodilator telah meningkat sebesar 3,4% pada kelompok lebrikizumab, padahal
kelompok placebo menurun 1,5%, menggambarkan perbedaan antra kelompok dalam
perubahan pada baseline 44,9 persen point.(95% CI, 0,2 menjadi 9,6; P = 0,04) (Tabel S10
dalam Lampiran Tambahan).
Diskusi
Dalam penelitian yang melibatkan pasien dengan asma yang kurang terkontrol,
pengobatan dengan lebrikizumab dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam
prebronchodilator FEV1, hasil utama. Perbaikan pada FEV1 terjadi segera setelah mulai
pengobatan, menunjukkan bahwa penghambatan interleukin-13 memiliki efek yang relatif
cepat pada pengukuran aliran udara. Pengobatan dengan lebrikizumab tidak menyebabkan
penurunan yang signifikan eksaserbasi atau eksaserbasi berat dan tidak mengurangi gejala
asma, yang diukur dengan versi symptomp-only dari ACQ5 (yang dikecualikan ukuran FEV1
dan penggunaan penyelamatan short-acting beta2-agonis), juga tidak memiliki efek pada
pengukuran yang dinilai dalam entri catatan harian.
Pengurangan dalam kemokin Th2 serum (CCL13 dan CCL17) dan IgE mendukung efek
lebrikizumab-dimediasi biologis yang mendasari efek klinis yang diukur dalam jalan napas.
Sedikit peningkatan jumlah eosinofil dalam darah perifer-konsisten dengan pengurangan
secara keseluruhan dalam migrasi eosinofil dari darah ke kompartemen paru-paru setelah
penghambatan eosinofil-attracting kemokin. Temuan bahwa lebrikizumab menurunkan FeNO
konsisten dengan hipotesis ini. Bagaimanapun juga, lebrikizumab mungkin telah menurunkan
FeNO dengan cara secara tidak langsung menghambat ekspresi oksida nitrat sintase melalui
blokade interleukin-13, bukan oleh karena modifikasi peradangan eosinofilik (yang juga
diduga mempengaruhi FeNO).
Dalam studi ini, pertama-tama kita berhipotesis bahwa kombinasi dari tingkat tinggi IgE
serum dan jumlah eosinofil darah tepi yang tinggi akan berfungsi sebagai pengganti untuk
mengidentifikasi pasien dengan peningkatan ekspresi interleukin-13-gen terkait di paru-paru
(interleukin-13 signature surrrogate , atau Th2 tinggi). Sebelum kode perlakuan rusak, kita
menulis rencana analisis statistik di mana kelompok dibedakan berdasarkan tingkat periostin
serum. Analisis subkelompok menunjukkan bahwa efektivitas pengobatan lebrikizumab lebih
besar pada pasien dengan tingkat periostin tinggi dari pada pasien dengan tingkat periostin
yang rendah, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan yang lebih kuat pada FEV1 dan
penurunan lebih besar dalam FeNO, serta dengan tes yang signifikan untuk interaksi. Temuan
ini menunjukkan bahwa penanda prespecified, serum periostin, berpotensi dapat digunakan
untuk mengidentifikasi pasien dengan asma yang mungkin memiliki respon terhadap
pengobatan lebrikizumab. Temuan ini memerlukan replikasi. Dalam analisis post hoc, FeNO
yang tinggi pada baseline, dibandingkan dengan FeNO baseline rendah, juga terkait dengan
keberhasilan yang lebih besar dari lebrikizumab dalam meningkatkan FEV1; FeNO awal
yang tinggi juga dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah dari eksaserbasi parah di antara
pasien yang menerima lebrikizumab dari antara mereka yang menerima plasebo. Namun, ada
lebih besar variabilitas intrapasien dalam baseline FeNO daripada di tingkat periostin selama
run-in period (rata-rata koefisien variasi, 19,8% vs 5,0%) (Tabel S3 dalam Lampiran
Tambahan).
Dalam studi ini, efek lebkirizumab yang baik pada fungsi paru-paru pada pasien dengan
tingkat periostin yang tinggi atau FeNO tinggi adalah konsisten dengan hipotesis bahwa
fenomena didorong oleh interleukin-13 yang secara klinis penting pada pasien tersebut. Hasil
ini memberikan bukti tambahan heterogenitas dalam patogenesis asma pada pasien dengan
penyakit yang sedang sampai berat. Selanjutnya, temuan kami menunjukkan pentingnya
potensi biomarker dalam mengidentifikasi pasien yang akan memiliki respon terhadap terapi
11
spesifik untuk asma. Studi tambahan yang melibatkan kelompok pasien yang lebih besar
sekarang diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan kami.
Daftar Pustaka
1. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004;10:44-50
2. Fahy JV. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical
studies. Proc Am Thorac Soc 2009;6:256-259
3. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368:804813
4. Haldar P, Pavord ID, Shaw DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes.
Am J Respir Crit Care Med 2008;178:218-224
5. Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using
cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med
2010;181:315-323
6. Siddiqui S, Brightling CE. Airways disease: phenotyping heterogeneity using measures of
airway inflammation. Allergy Asthma Clin Immunol 2007;3:60-69
7. Gibson PG. Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications. Clin Respir J
2009;3:198-206
8. Bradding P, Green RH. Subclinical phenotypes of asthma. Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2010;10:54-59
9. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a
complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372:1107-1119
10. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be
achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL Study. Am J Respir Crit Care Med
2004;170:836-844
11. Hershey GK. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin
Immunol 2003;111:677-690
12. Saha SK, Berry MA, Parker D, et al. Increased sputum and bronchial biopsy IL-13
expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2008;121:685-691
13. Hakonarson H, Bjornsdottir US, Halapi E, et al. Profiling of genes expressed in peripheral
blood mononuclear cells predicts glucocorticoid sensitivity in asthma patients. Proc Natl
Acad Sci U S A 2005;102:14789-14794
14. Spahn JD, Szefler SJ, Surs W, Doherty DE, Nimmagadda SR, Leung DY. A novel action
of IL-13: induction of diminished monocyte glucocorticoid receptor-binding affinity. J
Immunol 1996;157:2654-2659
15. Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet
2009;373:1905-1917
16. Kraft M, Hamid Q, Chrousos GP, Martin RJ, Leung DY. Decreased steroid
responsiveness at night in nocturnal asthma: is the macrophage responsible? Am J Respir
Crit Care Med 2001;163:1219-1225
17. Woodruff PG, Boushey HA, Dolganov GM, et al. Genome-wide profiling identifies
epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to
corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:15858-15863
12
18. Sidhu SS, Yuan S, Innes AL, et al. Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-
activation, collagen production, and collagen gel elasticity in asthma. Proc Natl Acad Sci
U S A 2010;107:14170-14175
19. Takayama G, Arima K, Kanaji T, et al. Periostin: a novel component of subepithelial
fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals. J Allergy Clin
Immunol 2006;118:98-104
20. Scheerens H, Arron JR, Su Z, et al. Predictive and pharmacodynamic biomarkers of
interleukin-13 blockade: effect of lebrikizumab on late phase asthmatic response to
allergen challenge. Presented at the Annual Meeting of the American Academy of Allergy,
Asthma, and Immunology, San Francisco, March 1822, 2011.
21. Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules. Immunology 2002;105:9-19
St Ledger K, Agee SJ, Kasaian MT, et al. Analytical validation of a highly sensitive
microparticle-based immunoassay for the quantitation of IL-13 in human serum using the
Erenna immunoassay system. J Immunol Methods 2009;350:161-170
22. Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines
major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:388-395[Erratum,
Am J Respir Crit Care Med 2009;180:796.]
23. Juniper EF, O'Byrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of
a questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J 1999;14:902-907
24. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and interpretation of
three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med 2005;99:553558
25. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, Hunter DJ, Drazen JM. Statistics in medicine -reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med 2007;357:2189-2194
26. Chibana K, Trudeau JB, Mustovich AT, et al. IL-13 induced increases in nitrite levels are
primarily driven by increases in inducible nitric oxide synthase as compared with effects
on arginases in human primary bronchial epithelial cells. Clin Exp Allergy 2008;38:936946
27. Taylor DR, Pavord ID. Biomarkers in the assessment and management of airways
diseases. Postgrad Med J 2008;84:628-634