Pengaruh Perbaikan Bedah Terhadap Produksi Testosteron pada

Pria Infertil Dengan Varikokel: Sebuah Meta-Analisis

Fuping Li,1,2 Huanxun Yue,2 Kohei Yamaguchi,1 Keisuke Okada,1 Kei
Matsushita,1 Makoto Ando,1 Koji Chiba1 and Masato Fujisawa1

Abstrak
Tujuan: Untuk mengetahui pengaruh perbaikan bedah varikokel dalam
meningkatkan fungsi sel Leydig testis seperti yang ditunjukkan dengan
peningkatan produksi testosteron.
Metode: Penelitian yang memenuhi syarat yang dicari di Medline dan database
Pubmed, dan lintas-referensi pada 31 Mei 2011 menggunakan istilah "varikokel" ,
"testosteron" dan "operasi". Pencarian database, penilaian kualitas dan ekstraksi
data secara independen dilakukan oleh dua reviewer. Hanya penelitian yang
melibatkan pasien dengan evaluasi testosteron sebelum dan setelah bedah yang
layak untuk dianalisis. Tinjauan sistematis dan meta-analisis dilakukan untuk
variabel kontinu menggunakan model efek acak.
Hasil: Dari 125 studi, total dipilih sembilan studi, melibatkan 814 pasien. Analisis
gabungan menunjukkan bahwa rata-rata kadar testosteron serum setelah
perawatan bedah meningkat 97,48ng/dL(interval kepercayaan 95% 43,73-151,22,
P =0.0004) dibandingkan dengan kadar pra bedah.
Kesimpulan: Pengobatan bedah varikokel secara signifikan meningkatkan
produksi testosteron dan meningkatkan fungsi sel Leydig testis.
Kata kunci: sel Leydig, meta-analisis, testosteron, varikokel, varicocelectomy

Singkatan & Akronim

IK

=interval kepercayaan

RCT =uji coba acak terkontrol

RIA =radioimmunoassay
ROS =spesies oksigen reaktif
1

Pendahuluan
Varikokel kini diterima sebagai faktor etiologi penting dalam infertilitas
pria dan telah dianggap menjadi penyebab paling umum.1Varikokel dapat
mempengaruhi fungsi testis dalam berbagai jalur.2,3Pengobatan varikokel dengan
perbaikan bedah dapat meningkatkan potensi fertilitas.4 Namun, mekanisme
penurunan oleh varikokel dan pengobatan oleh perbaikan bedah tidak dipahami
dengan baik, dan berbagai teori telah diusulkan, namun tidak satupun dari mereka
yang meyakinkan5.Selain berdampak pada spermatogenesis, bukti dokumen yang
ada menunjukkan bahwa varicocele juga menghalangi fungsi sel Leydig testis
dengan akibatnya terjadi penurunan produksi testosteron.68Bagaimana varikokel
dan perbaikannya dapat mempengaruhi fungsi sel Leydig testis dan menyebabkan
perubahan dalam produksi testosteron tidak jelas diidentifikasi. Pertanyaan ini
telah menjadi perdebatan sengit selama beberapa dekade. Banyak penelitian
melaporkan bahwa varicocelectomy meningkatkan kerja sel Leydig dengan
peningkatan testosteron setelah pembedahan, tetapi penelitian lain tidak
menunjukkan manfaatnya. Baru-baru ini, Tanrikut Cet al. melaporkan bahwa data
masih bertentangan, meskipun bukti-bukti menunjukkan efek buruk varikokel
pada produksi testosteron dan kemungkinan manfaat varicocelectomy.9Untuk
mengatasi masalah ini, kami melakukan meta-analisis untuk menilai efek dari
perbaikan bedah varikokel pada produksi testosteron. Meta-analisis adalah metode
statistik yang berguna secara statistik menggabungkan hasil dari beberapa
penelitian untuk menghasilkan estimasi tunggal dari efek pengobatan atau
keeratan hubungan, mengingat variasi karakteristik yang dapat mempengaruhi
estimasi

keseluruhan

hasil

peminatan.10Tujuan

kami

adalah

untuk

mengidentifikasi mekanisme potensial varikokel dan perbaikannya pada fungsi sel

Leydig dan peningkatan produksi testosteron.

Metode
Kelayakan artikel dinilai berdasarkan kriteria berikut: studi harus
menjelaskan pasien yang menjalani varicocelectomy untuk unilateral

atau

bilateral varikokel yang dapat di palpasi. Setidaknya ada dua evaluasi serum
testosteron sebelum dan setelah pembedahan.Periode tindak lanjut harus lebih dari
1 bulan. Nilai testosteron harus ditentukan dengan metode yang sama, seperti
radioimmunoassay(RIA), untuk kemungkinan menggabungkan data. Para pasien
sebagai kontrol mereka sendiri, dengan efek dibandingkan dari waktu ke waktu.
Hasil pengukuran adalah efek dari varicocelectomy bedah pada testosteron serum
setelah bedah. Usia pasien, derajat varikokel dan manajemen bedah tidak
dianggap sebagai faktor eksklusi. Kami tidak memasukkan studi yang
mengevaluasi pengobatan pada remaja dengan varikokel. Studi yang dimasukkan
yaitu studi pada serangkaian pasien itu sendiri dan studi yang mengandung unsur
duplikasi di eksklusi. Studi yang dilibatkan bukan hanya studi acak terkontrol
(RCT), tetapi juga penelitian observasional termasuk uji klinis terkontrol dan studi
banding, di mana faktor risiko dalam penelitian umumnya tidak dapat diacak
karena berhubungan dengan karakteristik atau kondisi manusia yang melekat, dan
subjek yang memaparkan faktor risiko berbahaya yang tidak sesuai.11Kriteria ini
sesuai dengan rekomendasi dari inklusivitas umum untuk meta-analisis studi
observasional. Untuk mengatur dan mengukur berbagai potensi bias, checklist
khusus dibuat menurut system skoring baru.12
Pencarian literatur dilakukan untuk semua publikasi di database Medline
dan Pubmed sampai dengan 31 Mei 2011. Pencarian referensi silang dari artikel
yang layak dilakukan untuk mengidentifikasi studi tambahan yang tidak
ditemukan dalam pencarian komputerisasi. Kata-kata kunci berikut ini digunakan
untuk mencari database: varicocele, testosteron dan bedah. Dibatasi pada manusia.
Tidak ada eksklusi yang dibuat berdasarkan bahasa. Strategi untuk identifikasi
studi dan ekstraksi data diuraikan pada Gambar1.

Studi potensial yang

relevan melalui
pencarian literatur (n

Studi yang tidak

relevan menurut
judul dan abstrak (n

Studi yang diambil

karena informasi
lebih rinci

Studi dikeluarkan
karena desain dan
pengukuran outcome

Studi yang
berpotensi untuk
dimasukkan dalam

6 subkelompok data,
2 populasi pasien
khusus

Studi yang akhirnya

dimasukkan dalam
review (n = 9)
Gambar1.Diagram alur seleksi studi.

Setelah mengidentifikasi studi yang mungkin relevan melalui pencarian

literatur,abstrak studi dibaca untuk memutuskan apakah studi memenuhi kriteria
untuk dimasukkan dalam meta-analisis. Artikel lengkap ini diambil ketika
informasi secara abstrak tampaknya memenuhi kriteria inklusi. Abstrak dan teks
lengkap dari semua studi berpotensi yang relevan secara independen dievaluasi
dan dipilih oleh dua reviewer (LF dan YH), dan keputusan akhir ditentukan oleh
diskusi antara dua reviewer.
Dua reviewer independen menilai studi yang dipilih, dan ditabulasi serta
mengambil data pada lembar yang telah ditetapkan. Studi dievaluasi secara
metodologis untuk heterogenitas. Hasil variabel kontinyu dilaporkan sebagai ratarata dan standar deviasi yang digunakan untuk menghitung perbedaan rata-rata
tertimbang. Signifikansi statistik ditetapkan pada nilai P kurang dari 0,05. Analisis
statistik dilakukan dengan menggunakan Review Software Manager(Versi 5.1.1,
Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Heterogenitas statistik penelitian diselidiki
menggunakan statistik I-squared. Efek tetap dan acak akan digunakan masingmasing ketika I-squared kurang dari dan lebih dari 30% dalam meta-analysis.13

Hasil
Sebanyak 125 studi yang mungkin relevan ditemukan melalui penelitian
gabungan. Setelah skrining semua judul dan abstrak, 39 artikel ditolak karena
fokus pada topik yang berbeda atau artikel tidak melaporkan penelitian asli, tapi
sebuah komentar. Kemudian 86 studi dipilih untuk diperiksa lebih lanjut. Menurut
kriteria inklusi dan eksklusi, 69 artikel lain harus dikeluarkan. Setelah tinjauan
independen, 17 artikel memenuhi kriteria inklusi. Lebih dari enam studi harus
dikeluarkan

dari

tinjauan,karena

data

testosteron

hanya

menunjukkan

subkelompok yang berbeda dari pasien dengan varikokel (umur, perawatan

bedah). Bias statistik dapat diperoleh dengan menggabungkan data secara
langsung. Dua artikel kemudian dikeluarkan sebagai akibat populasi studi dari
pasien khusus, seperti pasien dengan varikokel persisten dan berulang. Pada akhir
masa evaluasi, hanya sembilan studi dimasukkan dalam meta-analisis. Di antara
mereka salah satunya adalah studi prospektif, dan delapan lainnya adalah studi
klinis observasional. Ada kekurangan studi melihat spesifikasi pada topik
terkait.Data Testosteron diekstraksi dari studi ini dimana data yang disebutkan
sebagai titik data sekunder dengan tujuan utama lainnya.
Ringkasan metodologi dan intervensi karakteristik dalam studi dapat
dilihat pada Tabel1.Sembilan penelitian yang termasuk dalam review sistematis
ini melibatkan 814 pasien yang menjalani varicocelectomy dan tindak lanjut
setidaknya dalam 3 bulan. Jumlah pasien yang dilibatkan dalam masing-masing
sembilan studi relatif kecil, bervariasi antara 12 dan 325 pasien. Pasien (usia ratarata 31,4tahun) didiagnosis secara klinis dengan teraba varikokel dan mengalami
koreksi bedah. Semua pria memiliki kadar testosteron serum yang diukur sebelum
dan setelah bedah. Satuan testosteron dinyatakan sebagai ng/dL dan satuan yang
berbeda

dari

pengukuran

dikonversi

menjadi

ng/dL.

Setelah

bedah

varicocelectomy, rata-rata serum testosteron secara signifikan meningkat

97,48ng/dL (IK 95%43,73-151,22, P=0.0004) dibandingkan dengan kadar pra
bedah. Efek acak diterapkan di statistik, seperti I-squared lebih dari 30% (Gambar.
2).

Tabel 1 Ringkasan karakteristik studi yang masuk dalam meta analisis

Pengarang,
tahun

Su et al.
(1995)19
Cayan et al.
(1999)7
Pierik et al.
(2001)23
Fujisawa et al.
22

(2001)

Lee et al.
21

(2007)
Di Bisceglie
et al. (2007)24
Ozden et al.
14

(2008)
Rodriguez
et al. (2009)20
Tanrikut et al.

Jenis studi

Retrospective

Retrospective
Retrospective
Retrospective
Retrospective
Retrospective
Prospective
Retrospective

Usia

Jumlah

(tahun)

pasien

35 (22
57)
29.5
(2140)
35.5
(2941)
32.5
(2442)
39.6
(NA)
28 (16
43)
24 (NA)
23.5
(1535)
35 (18

Retrospective
(2011)16
70)
NA, not available.

Derajat

Tindak

varicocele

lanjut

I, II, III

(bulan)

13/53 (I)
22/53 (II)

53

Inguinal or
>3

18/53 (III)
78

NA

>12

30

NA

>3

52

13/52 (I)
19/52 (II)
20/52 (III)

>6

12

NA

>3

38

NA

>6

10/30 (II)

30

20/30 (III)
142/202 (II)

202

60/202 (III)

325

NA

Pendekatan bedah

>6
>6
312

subinguinal
varicocelectomy
Subinguinal
varicocelectomy
Palomo
Subinguinal
varicocelectomy
Subinguinal
varicocelectomy
Sclerotherapy
Subinguinal
varicocelectomy
Inguinal
varicocelectomy
Subinguinal
varicocelectomy

Gambar 2: Meta-analisis testosteron pra dan post operation. CI, confidence interval.

Diskusi

Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa patofisiologi varikokel

mungkin sebagian terlibat dalam disfungsi dari aksis hipotalamus-hipofisis-gonad
yang terjadi pada tingkat sel Leydig dan akibatnya menyebabkan disfungsi
hormonal. Pada pasien dengan varikokel idiopatik, biopsi testis menunjukkan
diameter tubular yang menurun, hiperplasia jumlah sel Leydig (di mana banyak
menunjukkan vakuolisasi sitoplasma) dan atrofi. Jumlah sel Leydig testosteronpositif juga mengalami penurunan di jaringan testis.15Temuan berkurangnya
konsentrasi testosteron serum pada pria infertil dengan varikokel juga telah
menyebabkan hipotesis bahwa varikokel mengakibatkan disfungsi sel Leydig dan
kemudian menurun produksi testosteron.8,16Tanrikut et al. mencatat bahwa pasien
dengan varikokel memiliki kadar testosteron secara signifikan lebih rendah
daripada kelompok kontrol tanpa varikokel.17Hurtado et al. menemukan bahwa
produksi testosteron

menurun secara signifikan

pada pasien

varikokel

dibandingkan dengan pria usia subur.18Secara bersama-sama, perubahan

testosteron mungkin hasil dari cacat di testis pria dengan varikokel. Namun, tidak
jelas apakah perubahan testosteron merupakan penyebab atau efek dari penurunan
fungsi sel Leydig.
Hubungan antara varikokel dan gangguan produksi testosteron masih
kurang jelas. Selain itu, efek dari perbaikan bedah varikokel untuk meningkatkan
fungsi sel Leydig dan produksi testosteron tetap kontroversial. Banyak penelitian
melaporkan

bahwa

kadar

testosteron

serum

meningkat

setelah

bedah

varicocelectomy.7,15,19Cayan et al. Mengevaluasi secara retrospektif 78 pasien

infertil yang menjalani bedah mikrovaricocelectomy inguinal dan menemukan
bahwa kadar testosteron serum meningkat secara signifikan.7Suet al. Menemukan
perubahan yang signifikan dalam kadar testosteron serum, terutama pada pasien
dengan nilai pra bedah rendah.19Tanrikut et al. menunjukkan bahwa 325 laki-laki
dengan varikokel memiliki kadar testosteron lebih rendah dibandingkan dengan
kelompok kontrol tanpa varikokel di kategori usia dan kadar testosteron ini
meningkat secara signifikan setelah bedah mikro varicocelectomy.16Mereka juga
mengusulkan bahwa peningkatan rata-rata testosteron >150ng/dL dianggap
sebagai klinis yang signifikan dalam pasien yang menunjukkan peningkatan
7

testosteron pasca bedah. Berbeda dengan temuan dari studi tersebut, penelitian
lain menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam produksi testosteron
pada pasien varikokel setelah bedah.14,20-24Dalam dua studi terbaru,indikator
didokumentasikan hasil yang bertentangan. Hsiao et al. Menemukan mikro
varicocelectomy dihasilkan pada peningkatan testosteron yang signifikan pada
semua kelompok umur dengan total 272 orang yang dibagi menjadi tiga kelompok
berdasarkan usia saat bedah (kurang dari 30 tahun, 30-39 tahun dan 40 tahun atau
lebih).25Namun, Reorlu et al. mencatat bahwa tidak ada perubahan kadar
testosteron yang signifikan diamati disetiap kelompok, yang dikategorikan ke
dalam tiga kelompok umur(18-25 tahun, 26-35 tahun dan lebih tua dari 36
tahun).26Kedua penelitian tersebut tidak dimasukkan dalam meta-analisis kami,
karena menggabungkan data subkelompok mungkin menyebabkan bias statistik.
Secara keseluruhan, data yang dinilai dalam meta-analisis saat ini menunjukkan
rata-rata serum testosteron yang secara signifikan lebih tinggi daripada pra bedah.
Hasil meta-analisis ini menunjukkan manfaat dari bedah varicocelectomy yang
dilihat dari rata-rata peningkatan kadar testosteron serum dan mengembalikan
sebagian fungsi sel Leydig.
Karena fungsi dasar sel Leydig adalah biosintesis testosteron dan sekresi,
kadar testosteron tergantung pada jumlah dan fungsi sel Leydig. Seperti yang
telah kita tunjukkan, kadar testosteron serum menurun pada pasien dengan
varikokel dan dapat ditingkatkan setelah perawatan bedah. Namun, mekanisme
yang tepat dari efek varikokel pada sel Leydig dan produksi testosteron masih
kurang dipahami sejauh ini. Beberapa hipotesis telah diusulkan untuk
menjelaskan efek merugikan varikokel pada fungsi testis. Hipotesis yang paling
diterima berkaitan dengan perubahan suhu dalam lingkungan testis. Vena
spermatika meninggalkan testis membentuk anyaman yang menghubungkan
antara vena dan arteri sebagai tempat pertukaran panas (vena) dan dingin
(arteri).27 Mekanisme ini menghilang pada pasien dengan varikokel, menyebabkan
suhu skrotum tinggi. Selain itu, aktivitas enzim spermatika, seperti17hydroxyprogesteronealdolase, terhambat pada suhu tinggi, yang mengakibatkan
penurunan produksi testosteron.28Mekanisme ini dapat berbalik setelah bedah,
8

memperbaiki lingkungan sel Leydig untuk aktivitas enzim, sehingga mengarah

pada peningkatan serum kadar testosteron pasca bedah seperti yang ditunjukkan
pada meta-analisis saat ini. Cayan et al. juga melaporkan bahwa pada kelompok
dengan peningkatan testosteron, jumlah sperma dan motilitas meningkat secara
signifikan setelah penghapusan efek hyperthermic dari varikokel oleh perbaikan
bedah. Temuan ini menunjukkan bahwa perbaikan sintesis testosteron memiliki
keuntungan dari fungsi epididimis dan spermatogenesis pada laki-laki dengan
varikokel.7
Teori terbaru lain sangat menekankan peran stres oksidatif (OS) pada
patogenesis

pasien

infertilitas

dengan

varikokel.

Studi

sebelumnya

di

laboratorium kami menunjukkan bahwa ekspresi 8-hidroksi-2-deoxyguanosine (8OHdG) dalam tubulus seminiferus adalah lebih umum pada pasien dengan
varicocele.29Pelepasan spesies oksigen reaktif (ROS) mempengaruhi fungsi testis,
termasuk sel-sel Leydig. Gangguan ROS dimediasi mitokondria sel Leydig
menghasilkan penghambatan ekspresi protein StAR dan fungsinya mungkin juga
menjadi faktor penting untuk penurunan testosteron terkait dengan varikokel.30
Baru-baru ini, dampak langsung pada fungsi sel Leydig tercermin oleh
perubahan testosteron intratesticular dalam pembedahan tikus coba yang diinduksi
varikokel dan diamati dalam dua penelitian.6,31 Penurunan ini tampaknya
sepenuhnya dikoreksi oleh perbaikan bedah. Luo et al. juga menunjukkan bahwa
penurunan testis terkait dengan varikokel adalah bilateral dan bertahap, dan kadar
testosteron intratesticular menurun lebih awal dari kadar serum testosteron.6
Perbedaan waktu perubahan testosteron antara intratesticular dan kondisi perifer
mungkin menjadi salah satu alasan mengapa hasil-hasil penelitian yang
dilaporkan oleh banyak peneliti saling bertentangan.
Dalam review saat ini, sebagian besar artikel yang masuk dalam meta
analisis ini adalah penelitian observasional, yang bisa menjadi kontroversial.
Meta-analisis umumnya diperuntukkan bagi studi RCT, karena dianggap
memberikan bukti kuat mengenai intervensi. Bahkan, karena penelitian faktor
risiko umumnya berhubungan dengan karakteristik manusia atau praktek medis

yang melekat dan tidak dapat diacak,11dan desain RCT tidak layak di banyak uji
klinis, hanya data dari studi observasional klinis yang tersedia.Hal ini juga
direkomendasikan oleh Konsultasi Postdam bahwa studi observasional diterima
jika desain metodologis studi ini di evaluasi secara kritis.32Strategi dalam review
ini adalah untuk membandingkan efek perubahan dari waktu ke waktu pada
pasien yang menjalani bedah, tidak untuk membandingkan pasien dengan kontrol
tanpa pengobatan.

Kesimpulan
Meta-analisis ini menunjukkan bahwa varikokel menyebabkan gangguan
fungsi sel Leydig yang mengakibatkan penurunan biosintesis testosteron.
Perbaikan bedah secara signifikan meningkatkan kadar testosteron pada pria
dengan varikokel. Sebagai akibat dari keterbatasan pengamatan klinis dan
potensial bias literatur,studi terkontrol lebih lanjut diperlukan untuk lebih jelas
mendefinisikan masalah klinis dan studi hewan diperlukan untuk meneliti
mekanisme varikokel dalam mempengaruhi produksi testosteron.

Critical Appraisal
Judul dan Pengarang
No
1
2
3
4
5

Kriteria
Jumlah kata dalam judul, < 12 kata
Deskripsi Judul

- (14 kata)
Menggambarkan isi utama penelitian

Daftar penulis sesuai atran jurnal

Korespondensi penulis
Tempat & waktu penelitian dalam judul

dan tanpa singkatan

+
+
Tempat (-), Waktu (-)

Abstrak
10

Ya (+), Tidak (-)

No
1
2
3
4
5

Kriteria
Abstrak 1 paragraf
Mencakup IMRC
Secara keseluruhan informatif
Tanpa singkatan selain yang baku
Kurang dari 250 kata

Ya (+), Tidak (-)

+
+
+
+
+ (157 kata)

Pendahuluan
No
1
2
3
4
5

Kriteria
Terdiri dari 2 bagian atau 2 paragraf
Paragraf pertama mengemukakan alasan dilakukan penelitian
Paragraf ke 2 menyatakan hipotesis atau tujuan penelitian
Didukung oleh pustaka yang relefan
Kurang dari 1 halaman

Ya (+), Tidak (-)

- (1 paragraf)
+
+

Bahan dan Metode Penelitian

No

Kriteria

Ya(+), Tidak (-)

Jenis dan rancangan penelitian

Waktu dan tempat penelitian

Populasi Sumber

Teknik sampling

Kriteria inklusi

Kriteria eksklusi

Perkiraan dan perhitungan besar sempel

Perincian cara penelitian

Blind

10

Uji Statistik

11

Program komputer

12

Persetujuan subjek (IC)

Hasil
11

No.
1
2
3
4
5

Kriteria
Jumlah Subjek
Tabel Karakteristik
Tabel Hasil Penelitian
Komentar dan Pendapat Penulis ttg hasil
Tabel Analisis data dengan Uji

Ya (+) Tidak (+)

+
+
+
+
-

Bahasan, Kesimpulan dan Daftar Pustaka

No.

Kriteria

Ya (+) Tidak (+)

1
2
3
4
5
6
7
8

Pembahasan dan kesimpulan terpisah

Pembahasan dan kesimpulan di paparkan dengan jelas
Pembahasan mengacu dari penelitian sebelumnya
Pembahasan sesuia dengan landasan teori
Keterbatasan Penelitian
Simpulan berdasarkan penelitian
Saran Penelitian
Penulisan Daftar Pustaka sesuai aturan

+
+
+
+
+
+
+
+

12