Anda di halaman 1dari 24

IBRAMU AL FURQAN

1102012115
Tugas Mandiri
LI.1. MM Hemoglobin
LO.1.1. Definisi dan Klasifikasi
LO.1.2. Mekanisme Sintesis dan Destruksi Hb
LO.1.3. Kelainan Hb
LI.2. MM Thalasemia
LO.2.1. Definisi
LO.2.2. Etiologi
LO.2.3. Klasifikasi
LO.2.4. Patogenesis dan Patofisiologis
LO.2.5. Manifestasi Klinis
LO.2.6. Pemeriksaan Fisik dan Penunjang
LO.2.7. Diagnosis dan Diagnosis Banding
LO.2.8. Penatalaksanaan dan Pencegahan
LO.2.9. Komplikasi
LO.2.10. Prognosis

LI.1. MM Hemoglobin

LO.1.1. Definisi dan Klasifikasi


Menurut William, Hemoglobin adalah suatu molekul yang berbentuk
bulat
yang terdiri dari 4 subunit. Setiap subunit mengandung satu bagian heme
yang
berkonjugasi dengan suatu polipeptida. Heme adalah suatu derivat porfirin
yang
mengandung besi. Polipeptida itu secara kolektif disebut sebagai bagian
globin dari
molekul hemoglobin (Shinta, 2005).
Hemoglobin adalah kompleks protein-pigmen yang mengandung zat
besi.
Kompleks tersebut berwarna merah dan terdapat didalam eritrosit. Sebuah
molekul
hemoglobin memiliki empat gugus haeme yang mengandung besi fero dan
empat
rantai globin (Brooker, 2001).
Klasifikasi :
Pada orang dewasa:

HbA (96%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta
()
HbA (2.5%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta
()

Pada Fetus :

HbF (predominasi) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan


gamma ()
Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan
gamma () dan alfa dan gamma (), dimana kedua
rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136
yaitu glisin pada dan alanine pada

Pada embrio :

Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon ()


Hb Gower 2 terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon ()
Hb Portland terdiri atas rantai globin zeta dan gamma ()
sebelum minggu ke 8 intrauterin
Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin
dari rantai zeta ke rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai
gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta
saat kelahiran

LO.1.2. Mekanisme Sintesis dan Destruksi Hb

Sintesis heme tSintesis heme terjadi di mitokondria melalui suatu


rangkaian reaksi biokimia yang bermula dengan kondensasi glisin dan
suksinil koenzim A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi
kecepatan reaksi yaitu asam aminolevulinat sintase membentuk asam
aminolevulinat/ALA. Dalam reaksi ini glisin mengalami dekarboksilasi.
Piridoksal fosfat adalah koenzim untuk reaksi ini yang dirangsang oleh
eritropoietin. Dalam reaksi kedua pada pembentukan hem yang
dikatalisis oleh ALA dehidratase, 2 molekul ALA menyatu membentuk
pirol porfobilinogen. Empat dari cincin-cincin pirol ini berkondensasi
membentuk sebuah rantai linear dan mengandung gugus asetil (A)
dan propionil (P). Gugus asetil mengalami dekarboksilasi untuk
membentuk gugus metil. Kemudian dua rantai sisi propionil yang
pertama mengalami dekarboksilasi dan teroksidasi ke gugus vinil,
membentuk protoporfirinogen Akhirnya, Jembatan metilen mengalami
oksidasi untuk membentuk protoporfirin IX. Protoporfirin bergabung
dengan Fe2+ untuk membentuk heme. Masing- masing molekul heme
bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom,
lalu bergabunglah tetramer yang terdiri dari empat rantai globin dan
heme nya membentuk hemoglobin. Pada saat sel darah merah tua
dihancurkan, bagian globin dari hemoglobin akan dipisahkan, dan
hemenya diubah menjadi biliverdin. Lalu sebagian besar biliverdin
diubah menjadi bilirubin dan diekskresikan ke dalam empedu.
Sedangkan besi dari heme digunakan kembali untuk sintesis
hemoglobin. Pada langkah terakhir jalur ini, besi (sebagai Fe 2+)
digabungkan ke dalam protoporfirin IX dalam reaksi yang dikatalisis
oleh ferokelatase (dikenal sebagai heme sintase).

Destruksi Hb

Eritrosit hemolisis atau proses penuaan


Hemoglobin
Globin
Asam amino
Pool protein

Hem
Fe

CO

Pool besi

Disimpan/ digunakan lagi


Disimpan/ digunakan lagi

Protoporfirin
Bilirubin indirek

Hati
Bilirubin direk

Empedu
Feses: sterkobilinogen
Urin Urobilinogen

LO.1.3. Kelainan Hb
Hemoglobin diproduksi oleh gen yang dikontrol ekspresi dari pada protein
hemoglobin. Kekurangan pada gen-gen ini akan menghasilkan hemoglobin
abnormal dan anemia, kondisi ini disebut hemoglobinopathies. Hemoglobin
abnormal muncul pada salah satu dari tiga keaadaan berikut:
1. Defek struktural pada molekul hemoglobin.
Alterasi pada gen untuk dua atau tiga rantai subunit hemoglobin, atau
, disebut mutasi. Seringkali, mutasi mengubah satu blok bangunan
tunggal asam amino pada subunit. Yang paling sering, perubahan tersebut
berbahaya, menganggu baik struktur maupun fungsi dari molekul
hemoglobin. Biasanya, alterasi dari asam amino tunggal secara dramatis
menganggu tindakan dari molekul hemoglobin dan menghasilkan
penyakit. Contoh dari fenomena ini adalah sickle cell.
2. Berkurangnya produksi dari satu atau dua subunit pada molekul
hemoglobin. Mutasi yang menghasilkan kondisi ini disebut thalassemia.
Jumlah hemoglobin rantai alpha dan beta yang sama dibutuhkan untuk
fungsi normal. Ketidakseimbangan rantai hemoglobin merusak dan
menghancurkan sel darah merah sehingga menghasilkan anemia.
Meskipun ada kelangkaan pada subunit hemoglobin yang terkena, pada
umumnya sintesis subunit yang lain secara struktur normal.

3. Asosiasi abnormal pada subunit normal yang lain.


Terdapat subunit tunggal dari rantai alpha ( dari locus -globin ) dan
subunit tunggal dari locus -globin berkombinasi untuk menghasilkan
dimer hemoglobin normal. Pada Thalassemia berat, subunit -globin
mulai berasosiasi menjadi grup tetramer akibat dari kekurangan patner
potensial rantai-. Tetaramer subunit -globin ini secara fungsi tidak aktif
dan tidak mentransportasi oksigen. Tidak ada tetramer pembanding dari
bentuk subunit globin alpha pada Thalassemia beta berat. Subunit alpha
dengan cepat terdegradasi pada ketiadaan partner dari cluster gen beta
globin ( subunit globin gamma, delta, beta ).
Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:
1. Hemoglobinopati struktural
Terjadi perubahan struktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu
asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptide hemoglobin.
Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai
beta. Contoh hemoglobinopati structural adalah penyakit HbC, HbE, HbS,
dan lain-lain.
Hemoglobin S, seperti 90% hemoglobin abnormal lainnya, merupakan
hasil substitusi satu asam amino tunggal ke dalam rantai globin. Pada
orang dewasa normal, hemoglobin terdiri dari 96% HbA (22), 3% HbA 2
(22) dan 1% hemoglobin fetal (HbF, 22). Substitusi valin untuk
glutamine pada posisi ke-6 rantai beta, mengahsilkan HbS.

2. Thalassemia
Merupakan suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan
sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin
sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif).
Tipe Hemoglobin
Hemoglobin Normal:

HbA. didesain untuk hemoglobin normal yang ada setelah lahir. HbA
adalah tetramer dengan dua rantai alpha dan dua rantai beta ( 22).

HbA2. Komponen minor pada hemoglobin, ditemukan pada sel darah


merah setelah lahir dan memiliki dua rantai alpha dan dua rantai delta
(22). HbA2 secara umum terdapat pada 3% dari total sel merah
hemoglobin. n.

HbF. HbF adalah hemoglobn predominan pada pertumbuhan fetal.


Molekulnya terdiri dari tetramer dua rantai alpha dan dua rantai
gamma (22).

Gen untuk hemoglobin F dan hemoglobin A relasinya cukup dekat, berada


pada cluster gen yang sama yaitu kromosom 11. Produksi hemoglobin F
menurun secara drastis setelah lahir, meskipun beberapa orang tetap
melanjutkan memproduksi hemoglobin F dalam jumlah kecil
ada
hidupnya.

Variasi klinik Hemoglobin

Hemoglobin S. predominan pada penderita sickle cell. Rantai


alpha normal. Penyakit ini menghasilkan mutasi pada rantai
beta, memberikan struktur pada molekul, 2S2. Orang dengan
satu gen sickle mutan dan satu gen beta normal memiliki
memiliki karier sickle cell, yang jinak.

Hemoglobin C. dihasilkan dari mutasi pada gen beta globulin dan


merupakan hemoglobulin predominan pada orang dengan
penyakit Hemoglobulin C (2C2). Penyakit Hemoglobin C bersifat
relatif lunak, berupa anemia hemolitik rinngan dan splenomegali.
Hemoglobin C carrier termasuk jinak.
Hemoglobin E. Hasil varian dari mutasi pada rantai beta
hemoglobin. Orang dengan penyakit hemoglobin E memiliki
anemia hemolitik ringan dan splenomegali ringan. Hemoglobin E
carrier termasuk jinak. Hemoglobin E sangat sering dijumpai di
Asia Tenggara dan beberapa area dengan jumlah frekuensi sama
dengan Hemoglobin A.

Hemoglobin Constant Spring. Hemoglobin Constant Spring


adalah varian pada mutasi gen globin alpha yang menghasilkan
rantai globin alpha yang panjang secara abnormal. Jumlah
hemoglobin pada sel sangat rendah akibat: untuk hemoglobin
Constant Spring tidak stabil. Bebrapa terdegradasi akibat sintesis

protein. Rantai alphanya juga tidak stabil. Hal ini menghasilkan


thalassemic phenotye.

Hemoglobin H. Hemoglobin H adalah tetramer terdiri dari empat


rantai beta globin. Hemoglobin H hanya terjadi pada pembatasan
ekstrim dari ketersediaan rantai alpha. Hemoglobin H
membentuk prang dengan tiga gen alpha-thalassemia, dan juga
orang dengan kombinasi thalassemia dua gen alpha terdelesi
dan hemoglobin Constant Spring.

Hemoglobin Barts. Hemoglobin Barts berkembang di fetus


dengan
empat
gen
delesi
alpha-thalassemia.
Selama
perkembangan embrio normal, gen epsilon pada lokus gen alpha
globin berkombinasi dengan gen dari locus globin beta untuk
membentuk hemoglobin fungsional. Gen epsilon mati setelah 12
minggu, dan normalnya gen alpha yang mengambil alih. Pada
thalassemia delesi empat gen alpha, tidak ada rantai alpha yang
terproduksi. Rantai gamma yang terproduksi pada masa
perkembangan fetal berkombinasi menjadi tetramer rantai
gamma. Molekul ini membawa oksigen dengan tidak baik.
Individu kebanyakan dengan thalassemia empat gen delesi dan
consequent hemoglobin Barts mati pada utero (hydrops fetalis)

LI.2. MM Thalasemia
LO.2.1. Definisi
Thalassemia adalah cacat genetik yang menyebabkan produksi
rantai
hemoglobin dalam jumlah yang terlalu rendah. Kecacatan ini dapat
mempengaruhi
rantai , , , atau , atau mungkin mempengaruhi beberapa
kombinasi rantai
hemoglobin pada pasien yang sama (tapi tidak semua rantai bersamasama). Hasilnya
adalah ketidakseimbangan dalam produksi rantai globin dan produksi
jumlah sel

darah merah yang tidak mencukupi sehingga jumlah sel darah merah
berkurang.
Keadaan ini dapat menghasilkan efek yang merugikan pada sel darah
merah dan
menyebabkan penghancuran sel darah merah di sumsum (akibat
eritropoiesis yang
tidak efektif) dan dalam sirkulasi (akibat hemolisis)
LO.2.2. Etiologi

Thalassemia mempengaruhi salah satu atau kombinasi dari 2 rantai , , , dan ,


tetapi tidak dapat mempengaruhi rantai dan bersamaan. Hilangnya rantai
menyebabkan thalassemia-, hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-, dan
hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-. Hilangnya rantai asam amino dapat
tunggal (minor atau heterozigot) ataupun ganda (mayor atau homozigot). Minor
adalah orang orang yang sehat, namun memiliki potensi sebagai carrier. Mayor
adalah orang yang memiliki penyakit thalassemia yang diturunkan dan bersifat
serius, penderitanya tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup untuk darah
sehingga oksigen yang disalurkan dalam tubuh tidak cukup dan dapat menyebabkan
asfiksi jaringan, edema, gagal jantung kongestif, hingga kematian jaringan.
Thalassemia :
1. Delesi gen globin-
Paling sedikit 17 delesi yang berbeda dijumpai pada thalassemia- , namun jarang
dan tampak terisolasi, berupa kejadian tunggal (single event), kecuali delesi 619bp pada ujung akhir 3 gen lebih sering ditemukan, walaupun terbatas pada
populasi Sind dan Gujarat di Pakistan dan India. Delesi ini mencakup lebih
kurang 50% allel thalassemia- . Bentuk homozigot delesi ini menghasilkan
thalassemia- . Heterozigot delesi ini menghasilkan peningkatan HbA2 dan HBF,
sama yang dijumpai pada bentuk mutasi lainnya thalassemia - .
2. Mutasi non delesi globin-
Mutasi non delesi globin- mencakup proses transkripsi, prosesing dan translasi,
bebrapa mutasi titik (point mutation)

Region promotor (promotor regions)


Mutasi transkripsional pada lokasi CAP (CAP sites, 5untranslated
region)
Mutasi prosesing RNA : intron-exon boundaries, polyadenilation signal
(Poly A signal), splice site consensus sequences, cryptic sites in exons,
cryptic sites in introns
Mutasi yang menyebabkan translasi abnormal RNA messegner :
inisiasi (initiation), nonsense, dan mutasi frameshift

3. Bentuk mutasi lainnya

Disamping kedua bentuk mutasi diatas dapat dijumpai juga bentuk mutasi lainnya
yang khas pada thalassemia diwariskan secara dominan (dominantly inherited
thalassemias), varian globin tidak stabil (unstable -globin variants),
thalassemia tersembunyi (silent -thalassemia), mutasi thalassemia yang tidak
terkait kluster gen globin dan bentuk bentuk bervariasi thalassemia (variant
forms of -thalassemia)
Faktor resiko
Anak yang memiliki orangtua dengan gen thalassemia
- Anak dengan salah satu/kedua orangtua thalassemia minor
- Anak dengan kedua orangtua thalassemia
Resiko laki-laki = perempuan
LO.2.3. Klasifikasi

Thalasemia-
Tubuh membutuhkan empat gen (masing-masing 2 dari setiap
orang tua) untuk membuat rantai globin alpha. Jika satu atau lebih
dari gen ini hilang, maka suatu individu berpotensi menderita
penyakit thalasemia atau bisa juga thalasemia trait.

Jika tubuh kehilangan satu gen, maka individu tersebut dapat


dikatakan silent carrier atau biasanya asimtomatik.
Jika tubuh kehilangan dua gen, maka individu tersebut disebut
thalasemia alpha trait (atau dari referensi lain biasa disebut
thalasemia alpha minor). Tipe thalasemia ini sudah mulai
menunjukkan anemia ringan.
Jika tubuh kehilangan tiga gen, maka individu tersebut dapat
dikatakan menderita penyakit Hemoglobin H (HbH). Tipe
thalasemia ini biasanya menyebabkan anemia moderat ataupun
berat.
Jika tubuh kehilangan empat gen, maka individu tersebut dapat
dikatakan thalasemia alpha mayor atau hydrops fetalis. Bayi-bayi
dengan hydrops fetalis umumnya langsung meninggal di dalam
rahim.

Dari keempat tipe thalasemia di atas, dapat dituliskan sebagai


berikut:
1. Silent carrier atau thalasemia trait 2 (-/)
2. Thalasemia trait 1 (-/-) atau (--/)
3. Penyakit HbH (Hemoglobin H) (--/-)
4. Hb Barts hydrops fetalis (--/--)

Gen globin alpha terletak pada


kromosom 16, sedangkan pada
kromosom 11 gen globin alpha tidak
ditemukan.
Seorang anak dapat menerima 4 gen
globin alpha dari kedua orang tuanya
(masing-masing 2 gen dari setiap
orang tua). Pada contoh diagram
tersebut, si ayah kehilangan 2 gen
globin alphanya sedangkan si ibu
kehilangan 1 gen
globin alphanya.
Sehingga dapat dipastikan
setiap anak memiliki peluang 25% untuk:
Dua gen hilang dan dua gen normal (thasemia trait)
Tiga gen hilang dan satu gen normal (Hemoglobin H
disease)
Satu gen hilang dan tiga gen normal (silent carrier), dan
Empat gen normal

Sindrom Hydrops Fetalis (Hb-Barts)


Kondisi ini terjadi dimana keempat gen globin alpha dalam
keadaan absen atau keempat gen globin alpha tidak ditemukan.
Hemoglobin Fetal (HbF) dan Hemoglobin Adult (HbA) sangat
membutuhkan rantai globin alpha, sehingga jika rantai globin
alpha tidak ada maka kematian pun dapat terjadi. Keadaan ini
disebut hydrops fetalis.

Penyakit Hemoglobin H
Gangguan ini dapat terjadi dikarenakan delesi tiga dari empat
gen globin alpha. Ciri-ciri klinisnya dapat bermacam-macam.
Mulai dari anemia sedang hingga anemia berat dan disertai
peningkatan kadar retikulosit kira-kira 5% hingga 10%. Dan
biasanya pasien dengan penyakit HbH ini sering didapati
mengalami anemia hemolitik kronik dengan splenomegali dan
kadang-kadang hepatomegali. Pada pasien HbH ditemukan
morfologi sel darah merah mikrositik (menurunnya MCV)
hipokromik dengan poikilositosis, polikromasia dan target cells.

Silent Carrier atau thalasemia 2 trait

Pasien silent carrier biasanya tidak menunjukkan gejala yang


spesifik atau bahkan bisa disebut asimtomatik. Pada gangguan
ini terjadi delesi satu dari empat gen globin alpha.

Thalasemia 1 trait
Tipe thalasemia ini terjadi dikarenakan delesi pada dua gen
globin alpha dan umumnya pasien thalasemia trait 1 ini
mengalami anemia ringan.
Thalasemia 1trait dapat terjadi dengan dua cara:
Delesi dua gen globin alpha yang terjadi pada satu kromosom 16
(/)
Delesi satu gen globin alpha yang terjadi pada masing-masing
kromosom 16 (-/-)
Thalasemia
Beta thalassemia juga sering disebut Cooleys anemia. Thalassemia
terjadi karena mutasi pada rantai globin pada kromosom 11.
Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit
tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (o)
jika mereka mencegah pembetukan rantai dan (+) jika mereka
memungkinkan formasi beberapa rantai terjadi. Produksi rantai
menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai relatif
berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai yang
berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah,
mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi
tinggi, kumpulan rantai tersebut akan membentuk agregat toksik.
Thalassemia diklasifikasikan sebagai berikut :
Silent Carrier Thalassemia (Thalassemia Trait)
Pada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita
mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil
(mikrositer). Fenotipnya asimtomatik, disebut juga sebagai thalassemia minor.

Thalassemia Intermedia
Suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Pada kondisi ini kedua gen
mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita
dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat
sakit atau hamil, serta tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.

Thalassemia Associated with Chain Structural Variants


Sindrom thalassemia (Thalassemia / HbE).

Thalassemia Major (Cooleys Anemia)

Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi rantai
beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia
yang berat.
Berbeda dengan thalassemia minor (thalassemia trait/bawaan), penderita thalassemia
mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup di dalam darah mereka, sehingga
hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh, yang lama-lama akan
menyebabkan hipoksia jaringan (kekurangan O2), edema, gagal jantung kongestif,
maupun kematian. Oleh karena itu, penderita thalassemia mayor memerlukan transfusi
darah yang sering dan perawatan medis demi kelangsungan hidupnya.

Normal
Minor
Intermedia
Major

/
/0 - /+
0/+
0/0 - +/+

Perbedaan antara thalassemia alfa dan beta


Thalassemia alfa
Mutasi
Delesi gen umum terjadi
Sifat-sifat globin Tetramer yang larut
yang berlebihan Pembentukan hemikrom
lambat
Band 4.1 tak teroksidasi
Terikat pada band 3
Sel darah merah Hidrasi berlebihan
Kaku
Membran hiperstabil
P50 menurun
Anemia
Terutama hemolitik
Perubahan tulang Jarang
Besi berlebih
Jarang
LO.2.4. Patogenesis dan Patofisiologis

Thalassemia beta
Delesi gen jarang terjadi
Tetramer yang larut
Pembentukan hemikrom
cepat
Band 4.1 teroksidasi
Interaksi kurang pada band 3
Dehidrasi
Kaku
Membran tak stabil
P50 menurun
Terutama disetropoetik
Umum
Umum

Patogenesisi selular
Pada talasemia mayor pembentukan rantai- relative berlebihan. Rantai
bebas berkurang daya larutnya dan akan membentuk agregat yang
tidak larut atau inklusi dalam prekusor sel darah merah dalam sumsum
tulang. Seperti halnya dengan anemia hemolitik kongenital benda Heinz
yang disebabkan varian hemoglobin tidak stabil, badan inklusi pada
talasemia menimbulkan kelainan permeabilitas membrane maupun
penjeratan dan penghancuran sel darah merah oleh makrofag dalam

system fagosit-mononuklear. Sebagai akibatnya, talasemia ditandai baik


oleh penghancuran eritrosit intramedular dan juga pemendekan nyata
pada umur sel darah merah yang bersirkulasi yang berasal dari sumsum
tulang. Jadi penderita mempunyai parameter khas berupa eritropoesis
yang tidak efektif (peningkatan besi plasma, penurunan penggabungan Fe
ke sel darah merah) dan hemolysis perifer. Karena sel darah merah ini
berada dalam bahaya rangkap, maka terdapat rangsang kompensaisi
yang besar sekali terhadap eritropoesis, yang mengakibatkan ekspansi
sumsum merah maupun hematopoiesis ekstramedular dalam hati dan
limpa. Ketidak seimbangan berantai pada talasemia dikurangi sampai
derajat yang berbeda-beda oleh sintesis kompensasi rantai yang
dapat bergabung dengan rantai bebas yang berlebihan dan membentuk
sebuah tetramer stabil (HbF). Penderita anemia Cooley yang relative
mempunyai laju pembentukan rantai- tinggi mempunyai perjalanan
klinik yang lebih ringan. Individu dengan talasemia minor tidak
mempunyai atau mempunyai eritropoesis yang sangat tidak efektif dan
hemolysis, dapat dideteksi pada beberapa penderita dengan peningkatan
ringan urobilinogen feses dan sedikit pemendekat umur sel darah merah.
Berlawanan dengan inklusi rantai- yang terdapat pada talasemia ,
benda Heinz yang disebabkan oleh HbH lebih stabil dan terbentuk dalam
sel darah merah dewasa yang bersirkulasi. Sebagai akibatnya, penyakit
HbH terumtama merupakan gangguan hemolitik tanpa eritropoesis
inefektif yang bermakna.

LO.2.5. Manifestasi Klinis


Tanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan
oksigen di dalam aliran darah. Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup
membuat sel-sel darah merah dan hemoglobin. Keparahan gejala
tergantung pada keparahan dari gangguan yang terjadi.
1. Thalassemia beta major = Cooleys anemia : merupakan bentuk
homozigot yang tergantung pada transfusi darah (transfusion
dependent)
Thalassemia major adalah bentuk homozigot dari thalassemia beta yang
disertai anemia berat dengan segala konsekuensinya. Gambaran kliniknya
dapat dibagi menjadi 2 golongan, yaitu :
a. Yang mendapat transfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat
pemberian hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia eritroid
menurun sehingga anak tumbuh normal sampai dekade 4-5. Setelah
itu timbul gejala iron overload dan penderita meninggal karena
diabetes melitus atau sirosis hati.
b. Yang tidak mendapat transfusi yang baik maka timbul anemia yang
khas, yaitu Cooleys anemia
Gejala mulai pada saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemis,
kurus, hepatosplenomegali, dan ikterus ringan
Gangguan pada tulang : thalassemia face
Rontgen tulang tengkorak : hair on end appearance
Gangguan pertumbuhan (kerdil)
Gejala iron overload : pigmentasi kulit, diabetes melitus, sirosis hati,
atau gonadal failure

2. Thalassemia intermedia : dasar genetiknya sangat bervariasi dengan


gambaran klinik anatara thalassemia major dan minor
a. Anemia sedang ( Hb 7-10 g/dL) oleh karena itu tidak memerlukan
transfusi
b. Secara genetik bersifat beraneka ragam terdiri atas :
Thalassemia beta homozigot dengan defek sintesis rantai beta tidak
begitu berat
Bentuk heterozigot : kombinasi thalassemia beta trait dengan HbE
atau Hb Lepore
Koeksistensi bersama thalassemia alfa trait sehingga ekses rantai
alfa berkurang
Gejala klinik menyerupai thalassemia major dengan deformitas
tulang, hepatospenomegali, iron overload terjadi setelah dewasa
Gambaran hematologik sama dengan thalassemia major
3. Thalassemia minor atau trait merupakan bentuk heterozigot yang sering
asimtomatik

LO.2.6. Pemeriksaan Fisik dan Penunjang


Pemeriksaan Fisik

a. Anak tampak anemia (konjungtiva pucat), fragil dengan ekstrimitas


kecil-kecil, perut membuncit.
b. Facies mongoloid, hipertelorismus, rodent like appearance.
c. Splenomegali, mungkin juga hepatomegali.
Pemeriksaan Penunjang
a. Pemeriksaan Laboratorium
1. Darah tepi

Hb rendah dapat mencapai 2-3 gr %

Gambaran morfologi eritrosit: mikrositik hipokromik, sel target,


anisositosis berat dengan makrovaloositosis, mikrosferosit,
polikromasi, basophilic stippling, benda Howell-jolly, poikilositosis
dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas.

Normoblas di daerah tepi terutama jenis asidofil (perhatikan


normoblas adalah sel darah merah yang masih berinti sehingga
ikut terhitung pada perhitungan lukosit dengan bilik hitung
adalah AL lebih tinggi dari pada sebenarnya).

Retikulosit meninggi

2. Susunan Tulang (tidak menentukan diagnosis)

Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari


jenis asidofil.

Granula Fe (dengan pengecatan Prussian Blue) meningkat.

3. Pemeriksaan Khusus

HbF meninggi: 20-90% Hb total (alkali denaturasi).

Elektroforesis Hb untuk menunjukkan hemoglobinopati yang lain


maupun mengukur kadar HbF.

Pemeriksaan pedigree untuk memastikan diagnosis: kedua orang


tua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carier) dengan
HbA2 meninggi (> 3,5 dari Hb total).

4. Pemeriksaan Lain

Fragilitas eritrosit terhadap larutan NaCl menurun.

b. Pemeriksaan Molekuler
Terdapat ketidakseimbangan produksi rantai polipeptida globin
(fenotif).

c. Pemeriksaan Rntgen
Foto R tulang kepala menunjukkan gambaran hair on end kortex
menipis, diploe melebar dengan traberkula tegak lurus pada
korteks.
Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang menunjukkan
perluasan sumsum tulang trabekula tampak jelas.

LO.2.7. Diagnosis dan Diagnosis Banding

Riwayat penyakit
(Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)
Pemeriksaan fisik
(Pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)
Laboratorium darah dan sediaan apus
(Hemoglobin, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi atau termasuk
badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang, dan presipitas iHbH)
Elektroforesis hemoglobin
(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada pH 6-7 untuk HbH dan Hb Barts)
Penentuan HbA2 danHbF

Distribusi HbF intraselular

Sintesis rantai globin

Analisis struktural (Hb varian)

Diagnosa Banding

MCV
MCH
Besi serum

An.defisiensi
besi

An.akibat penyakit
kronik

Thalassemia

An.sideroblastik

Menurun
Menurun
Menurun

Menurun/N
Menurun/N
Menurun

Menurun
Menurun
Normal

Menurun/N
Menurun/N
Normal

TIBC

Meningkat

Menurun

Saturasi
Transferin
Besi sum2 tlng

Menurun
<15%
Negative

Menurun/N
10-20%
Positif

Protoporfirin
Feritin
Serum
Elektrofoesis
Hb

Meningkat
Menurun
<20mikro g/dl
N

Meningkat
Normal
20-200 mikro g/dl
N

Normal/meningka
t
meningkat
>20%
Positif kuat
Normal
Meningkat
>50mikro g/dl
Hb A2
meningkat

Normal/meningkat
Meningkat
>20%
Positif dgn ring
sideroblast
Normal
Meningkat
>50 mikro g/dl
N

LO.2.8. Penatalaksanaan dan Pencegahan


a.

Transfusi Darah
Transfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini
merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita
thalassemia sedang atau berat. Ttransfusi darah harus dilakukan
secara teratur karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan
mati dan untu mempertahankan kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl.
Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah
hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk
beta thalassemia mayor (Cooleys Anemia) harus dilakukan secara
teratur (2 atau 4 minggu sekali).
Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena
penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250
ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat
besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 2
mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi
kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti
hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini
akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat
menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

b. Pemberian Obat Kelasi Besi


Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya
Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah
kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini tersedia di
pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit (subkutan) dan
obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat yang disebut
syringe driver. Pemakaian alat ini diperlukan karena kerja obat ini
hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama kurang lebih
10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari dalam seminggu
seumur hidup.
c. Pemberian Asam Folat

Asam folat adalah vitamin B yang dapat membantu pembangunan selsel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di
samping melakukan transfusi darah ataupun terapi kelasi besi.
d. Cangkok Sumsum Tulang
Bone Marrow Transplantation (BMT) sejak tahun 1900 telah dilakukan.
Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan
sel-sel induk yang rusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum
tulang yang membuat sel-sel darah merah. Transplantasi sel induk
adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan
thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil
orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan
resipiennya serta donor harus dalam keadaan sehat.

e. Splenektomi
Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita,
menimbulkan peningkatan tekanan intra abdominal dan bahaya
terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan
setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan
drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.
Splenektomi meningkatkan resiko sepsis yang parah sekali, oleh
karena itu operasi dilakukan hanya untuk indikasi yang jelas dan harus
ditunda selama mungkin. Indikasi utama splenektomi adalah
meningkatnya
kebutuhan
transfusi
yang
menunjukan
unsur
hipersplenisme. Meningkatnya kebutuhan tranfusi yang melebihi
250ml/kgBB dalam 1 tahun terakhir. Imunisasi pada penderita ini
dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin
polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.
Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yakni :
(1) penapisan (skrining) pembawa sifat thalassemia, (2) konsultasi
genetik (genetic counseling), dan (3) diagnosis prenatal.
1. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara :
Prospektif, yaitu mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia
langsung dari populasi diberbagai wilayah.
Retrospektif, dengan menemukan pembawa sifat melalui
penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study). Kepada
pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang
keadaannya dan masa depannya.
Suatu program pencegahan
yang baik untuk thalassemia
seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang
optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di
negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif

memerlukan biaya yang tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan


antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan
negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah
dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.
2.

Konsultasi genetik
meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin
tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan
informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila
mempunyai anak.
3. Diagnosis prenatal, meliputi :
Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada
pasangan yang telah mempunyai anak thalssemia, dan sekarang
sementara hamil.
Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko
tinggi yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru
hamil.
Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan 8-10 minggu,
dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari)
untuk keperluan analisis DNA.
Beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada
masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak
merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor
mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat
mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi thalassemia
dapat dihindarkan.
Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya
akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu,
pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan
untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya
semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan
membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila
terdapat riwayat : (1) ada saudara sedarah yang menderita
thalassemia, (2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl
walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3)
ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb
normal.
LO.2.9. Komplikasi
Bagi thalassemia major memerlukan transfusi darah seumur
hidup. Pada thalassemia major komplikasi lebih sering di dapatkan
daripada thalassemia intermedia. Kompikasi neuromuskular tidak
jarang terjadi. Biasanya pasien terlambat berjalan. Sindrom neuropati
juga mungkin terjadi dengan kelemahan otot-otot proksimal. Terutama
ekstremitas bawah akibat iskemia serebral dapat timbul episode
kelainan neurologik fokal ringan, gangguan pendengaran mungkin pula
terjadi seperti pada kebanyakan anemia hemolitik atau diseritropoetik

lain ada peningkatan kecendrungan untuk terbentuknya batu pigmen


dalam kandung empedu.
Serangan pirai sekunder dapat timbul akibat cepatnya turn over sel
dalam sumsum tulang hemosiderosis akibat transfusi yang berulangulang atau salah pemberian obat yang mengandung besi. Pencegahan
untuk ini adalah dengan selatin azen misalnya desferal.
Hepatitis pasca transfusi bisa dijumpai terutama bila darah transfusi
atau komponennya tidak diperiksa dahulu terhadap adanya keadaan
patogen seperti HbsAg dan anti HCV. Penyakit AIDS atu HIV dan
penyakit Creutzfeldt Jacob (Analog penyakit sapi gila=mad cow, pada
sapi) dapat pula ditularkan melalui transfusi.
Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan
penyakit jantung. Pigmentasi
kulit meningkat apabila
ada
hemosiderosis karena peningkatan endapan melamin dikatalis oleh
endapan besi yang mengikat. Dengan chellatin agents hiperpigmentasi
ini dapat dikoreksi kembali. Tukak menahun pada kaki dapat dijumpai
deformitas pada skelet, tulang dan sendi mungkin pula terjadi.
Deformitas pada muka kadang-kadang begitu berat sehingga
memberikan gambaran yang menakutkan dan memrlukan operasi
koreksi. Pembesaran limpa dapat mengakibatkan hipersplenisme dan
dapat menyebabkan trombositopenis dan pendarahan.
Komplikasi juga dapat berakibat gagal jantung. Transfusi darah yang
berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam
darah sangat tinggi, sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh
seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain-lain. Hal ini daapat
mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromayosis).
Limpa yang membesar mudah ruptur akibat trauma yang ringan.
Kadang-kadang thalassemia disertai oleh tanda hipersplenisme seperti
pada leukopenia dan trombopenia.

LO.2.10. Prognosis
Tanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama
kehidupan, pada umur, 2-6 tahun, dan selama hidupnya mengalami
kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita dapat
mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan meninggal
karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron chelating
agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan
fungsi reproduksi tetap terlambat.
Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat
buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2
tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka
bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai
pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi,
sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang
mendapat terapi khelasi.