Anda di halaman 1dari 5

TUGAS KIMIA MEDISINAL

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR AKTIVITAS OBAT KARDIOVASKULAR

OLEH :
KELOMPOK 3
I Gusti Ngurah Redika Putra

(1108505007)

Ni Made Ayu Wistari

(1108505008)

I Dewa Made Roni Taradipta

(1108505010)

Nyoman Ayu Putri Paramita Sari (1108505011)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2014

BAB 1
PENDAHULUAN
1.

Latar Belakang
Hipertensi merupakan penyakit kronis yang paling banyakdijumpai dan menjadi perhatian
berbagai kalangan masyarakat. Hipertensi adalah keadaan dimana tekanan darah sistolik lebih dari
140 mmHg dan tekanan diastolik lebih dari 90 mmHg (Wilson LM, 1995). Salah satu sistem mayor
yang berperan dalam patofisiologi hipertensi adalah sistem renin-angiotensin-aldosteron (SRAA).
Sistem renin-angiotensin diregulasi oleh reaksi enzim yang spesifik. Renin disintesis dan disimpan
dalam bentuk inaktif, yaitu prorenin dalam sel jukstaglomerular ginjal (sel JG). Bila tekanan arteri
turun, sel JG terurai dan melepaskan renin ke sirkulasi. Renin bekerja secara enzimatik pada
angiotensinogen untuk melepaskan angiotensin I. Angiotensin I kemudian berubah menjadi
angiotensin II, yang dikatalis oleh suatu converting enzyme dalam endotelial paru. Angiotensin II
lalu berikatan pada reseptor angiotensin tipe I (AT-1). Angiotensin II memiliki dua pengaruh utama,
yaitu menimbulkan vasokonstriksi dengan cepat terutama pada arteriol sehingga meningkatkan
tahanan perifer dan meningkatkan tekanan arteri dan dengan mengurangi ekskresi garam dan air
lewat urin. Angiotensin menyebabkan ginjal menahan garam melalui dua cara, yaitu dengan
menimbulkan konstriksi pembuluh darah ginjal sehingga menurunkan alirandarah kekapiler ginjal
dan merangsang sekresi aldosteron (Guyton and Hall, 1997; Hunyadi and Catt, 2006).
Terapi hipertensi salah satunya dilakukan dengan pemberian obat yang dapat menghambat
sistem renin-angiotensin. Terdapat beberapa golongan obat yang banyak digunakan dalam
menghambat sistem renin-angiotansin diantaranya angiotensin converting enzym inhibitor (ACEi,
misalnya catopril), antagonis angiotensin II (misalnya cadesartan), dan renin inhibitor (Cushman et
al., 1981). Beberapa studi mengatakan bahwa ACEi lebih efektif dalam mengurangi resiko
kardiovaskular apabila dibandingkan dengan golongan antihipertensi lainnya. ACEi menghambat
secara kompetitif pembentukan angiotensin II dari prekursor angiotensin I yang inaktif, yang
terdapat pada darah, pembuluh darah, ginjal, jantung, kelenjar adrenal dan otak. Selain itu, ACEi
juga bertanggung jawab terhadap degradasi kinin, termasuk bradikinin, yang mempunyai efek
vasodilatasi. Penghambatan degradasi ini akan menghasilkan efek antihipertensi yang lebih kuat.
Namun terdapat hasil penelitian lainnya, yang menunjukan bahwa banyak jaringan kini mampu
mengkonversi angiotensin I menjadi angiotensin II tanpa melalui ACEi. Oleh karena itu, pemberian
antagonis reseptor angiotensin II mungkin akan lebih bermanfaat untuk memblok sistem renin
angiotensin melalui jalur antagonis reseptor AT1 (Gormer, 2007).
Reseptor

angiotensin

II

ditemukan

pada

pembuluh

darah

dan

target

lainnya.

Disubklasifikasikan menjadi reseptor AT1 dan AT2. Reseptor AT1 memperantarai respon
farmakologis angiotensin II, seperti vasokonstriksi dan penglepasan aldosteron. Fungsi reseptor AT2

masih belum begitu jelas. Reseptor antagonis angiotensin II (AIIRA) memiliki beberapa kemiripan
dengan ACEi, akan tetapi AIIRA diketahui tidak mendegradasi kinin (Gormer, 2007).
Dalam pengembangan suatu obat dilakukan studi hubungan kuantifikasi antara struktur dengan
aktivitas (HKSA) untuk mendapatkan obat yang memiliki aktivitas yang lebih besar, keselektifan
yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping sekecil mungkin. Terjadinya perubahan yang sesuai
pada struktur kimia dapat mengubah distribusi elektron dalam molekul, yang secara langsung
bertanggung jawab pada aktivitas dari molekul (HanscSh and Fujita, 1964). Berdasarkan hal itu,
maka dasar pengetahuan ini dapat digunakan untuk menjelaskan deskripsi kuantitatif dari
perubahan aktivitas biologi yang timbul karena kehadiran kelompok fungsional dalam sebuah
molekul. Permodelan HKSA memerlukan tiga faktor utama, yaitu: satu set data molekul, deskriptor
yang sesuai, dan metode statistik yang efisien untuk menangkap korelasi. Metodologi HKSA
memiliki keunggulan yaitu dapat menghemat sumber daya dan mempercepat proses pengembangan
molekul baru maupun obat. Studi HKSA telah memberikan pemahaman dalam desain
pengembangan antagonis angiotensin II reseptor. Pada makalah ini dilakukan studi HKSA dengan
menggunakan metode simulated annealing-partial least squares regression (SA-PLS) untuk
mengvisualisasi dan menginterpretasikan fitur struktural dari 3H-1, -2, -4 triazolinone aryl dan
substituen nonaryl yang dibutuhkan oleh reseptor antagonis angiotensin II AT1 dan untuk
memperoleh prediksi model struktur kuantitatif 2D terhadap aktivitas biologis senyawa tersebut,
dimana hasil yang diperoleh ini dapat berkontribusi untuk lebih merancang obat antihipertensi baru.
2.

3.

Rumusan Masalah
1.2.1 Bagaimana aplikasi dari metode SA-PLS pada studi 2D QSAR (HKSA) senyawa antagonis
angiotensin II ?
Tujuan
1.3.1 Untuk mengetahui aplikasi dari metode SA-PLS pada studi 2D QSAR (HKSA) senyawa
antagonis angiotensin II
Dapus:
Cushman, D.W., Cheung H.S., Sabo E.F., Ondetti M.A. 1981. Angiotensin Converting Enzyme
Inhibitors: Evolution of a New Class of Antihypertensive Drugs. In: Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitors. Mechanisms of Action and Clinical Implications. Z.P. Horovitz (Ed.).
Princeton: The Squibb Institute for Medical Research.
Gormer, B. 2007. Farmakologi Hipertensi. Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Guyton, A.C., dan Hall J.E. 1997. Peran Ginjal yang Dominan dalam Pengaturan Tekanan Arteri
Jangka Panjang dan Dalam Hipertensi: Sistem Terpadu untuk Pengaturan Tekanan. Dalam:
Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC. hlm. 27797.

Hunyadi, L and Catt K.J. 2006. Pleiotropic AT1 Receptor Signaling Pathways Mediating
Physiological and Pathogenic Actions of Angiotensin II. Molecular Endocrinology.
Vol.20(5).
Wilson, L.M., & Price A.P. 1995. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi ke-4.
Jakarta: EGC.

DAFTAR PUSTAKA
Brown, M. J. 2008. Aliskiren. Journal of the American Heart Association. Vol. 118. Page 773-784.
European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee. 2003
European Society of Hypertension-European cardiology Guidelines for Management of
Arterial

Hypertension.

Hypertens.

Available

from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12777938 [Accesed 8 NOV 2014].


Holidah, D. 2011. Aliskiren, Obat Antihipertensi Baru Dengan Mekanisme Penghambatan Renin.
Journal Trop. Pharm. Chem Vol. 1 (3).
Paulino M., Alvareda, E.M., Denis, P.A., Barreiro, E.J., da Silva S.G.M., Dubin, M.,Gastell, C.,
Aguilera, S., Tapia, O., 2008. Studies of Trypanocidal (Inhibitory) Power of
Naphthoquinones: Evaluation of Quantum Chemical Molecular Descriptors for Structure
Activity Relationships, Euro. J. Med. Chem., 43, 2238.
Politi, A., S. Durdagi., P. M. Minakakis., G. Kokotos., M.G. Papadopoulus and T. Mavromoustakos.
2009. Application of 3D QSAR CoMFA/CoMSIA and In Silico Docking Studies on Novel

Renin Inhibitors Against Cardiovascular Diseases. European Journal of Medicinal


Chemistry. Vol. 44 page 3703-3711.
Siswandono dan B. Soekardjo. 2000. Kimia Medisinal Edisi 1.Surabaya: Airlangga University
Press.