Tugas Paper

FARMAKOLOGI

WADI OPSIMA
O111 13 301

PROGRAM STUDI KEDOKTERAN HEWAN

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2015

PERTANYAAN !!!
1.Apakah obat yang digunakan secara intra vena,intra musculer,maupun intra
peritonial mengalami fase farmako kinetik ?
2.Buat tulisan tentang jenis-jenis reseptor yang ada (aqonist-gated channel, G-protein
couple reseptor dst).
JAWABAN
1.Tidak semuanya mengalami fase farmako kinetik,karenacara masuknya obat ke
dalam tubuh berbeda-beda,ada yang secara langsung contohnya secara intra vena
(IV).Sehingga ada proses kerja yang tidak dialami contohnya proses absorpsi.

Intra vena
Biasanya tidak mengalami absorpsi, kadar diperoleh dengan cepat, tepat dan
dapat disesuaikan respon serta dapat digunakan untuk larutan iritatif. Namun,
cara pemberian intravena biasanya efek toksik mudah terjadi, dan tidak dapat
ditarik jika terjadi kesalahan perhitungan dosis, juga bagi obat yang larut dalam
larutan minyak tidak boleh diberikan karena mengendapkan konstituen darah,
serta bagi intravena penyuntikan dengan cara perlahan-lahan sambil mengawasi
respon.

Intra muscular
Kelarutan dalam air menentukan kecepatan absorpsi dimana absorpsi di deltoid
atau vastas lateralis ari pada gluteus maksimus, dan biasanya bagi obat yang
berupa larutan minyak atau

suspensi diabsorpsi sangat lambat dan konstan,

selain itu cara intramuscular diberikan apabila obat terlalu iritatif jika diberikan
secara subcutan.

 Intra peritoneal
Obat diinjeksikan pada rongga perut tanpa terkena usus atau terkena hati, karena
dapat mengakibatkan kematian. Di dalam rongga perut ini obat diabsorpsi secara
cepat karena pada mesentrium banyak mengandung pembuluh darah. Dengan
demikian absorbsinya lebih cepat dibandingkan per oral dan intramuskular. Obat
yang diberikan secara intra peritoneal akan diabsorpsi pada sirkulasi portal
sehingga akan dimetabolisme di dalam hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
Pentothal yang biasa disebut Natrium-thiopental merupakan obat yang
termasuk golongan barbiturate. Turunan barbiturate bekerja dengan menekan
transmisi sinaptik pada system pengaktifan retikula di otak dengan cara
mengubah permeabilitas membrane sel, sehingga mengurangi rangsangan
polisinaptik dan menyebabkan deaktivasi korteks serebral. Sandberg (1951)
membuat postulat bahwa untuk memberi efek penekanan system saraf pusat,
turunan asam barbiturate harus bersifat asam lemah dan mempunyai nilai
koefisien partisi lemak/air dengan batas tertentu. (Kimia Medisinal 2,
Siswandono MS dan Dr. Bambang Soekardjo, SU., 2000: hlm 232).

2. Tipe Reseptor dikelompokan menjadi 4 (Empat) yaitu :

1.Reseptor yang terhubung kanal ion
2.Reseptor yang terhubung enzim
3.Reseptor yang terhubung protein G
4.Reseptor nuklear

1.Reseptor yang terhubung kanal ion

Reseptor terhubung Kanal Ion

Reseptor ini berada di membran sel, disebut juga reseptor ionotropik.
Respon terjadi dalam hitungan milidetik. Kanal merupakan bagian dari
reseptor. Contoh : reseptor nikotinik, reseptor GABA, reseptor ionotropik
glutamat dan reseptor 5-HT3.
Reseptor kanal ion merupakan suatu glikoprotein yang melintasi
membran sel dan merupakan suatu kompleks multi subunit yang tersusun
membentuk porus/kanal. Reseptor ionotropik mengatur permeabilitas kanal
ion dan diklasifikasikan berdasarkan permeabilitasnya terhadap ligan. Sifat
penting dari reseptor kanal ion ini adalah teraktivasi sebagai respon terhadap
ligan spesifik (neurotransmitter, maksudnya neurotransmitter tersebut
dilepaskan oleh ujung syaraf sebagai respon dari depolarisasi),
memungkinkan ion melalui membran yg semula impermeable (di mana
neurotransmitter seperti asetilkolin akan berikatan pada reseptor yang ada
pada kanal ion membuat kanal ion terbuka), serta selektif pada ion-ion
tertentu, misalnya K, Ca dan Na.
a.
Reseptor Nikotinik Asetilkolin
Reseptor ini ditemukan di otot skeletal, ganglion sistem saraf
simpatik dan parasimpatik, neuron sistem saraf pusat, dan sel non
neural. Reseptor ini berperan dalam penyaluran sinyal listrik dari suatu
motor neuron ke serat saraf otot. Asetilkolin yang dilepaskan oleh
neuron motorik berdifusi ke membran plasma sel miosit dan terkait pada
reseptor asetilkolin. Hal ini menyebabkan terjadinya perubahan
konformasi reseptor dan akan menyebabkan kanal ion membuka.
Pergerakan muatan positif akan mendepolarisasi membran plasma yang
menyebabkan kontraksi. Pembukaan kanal hanya berlangsung sebentar
meskipun asetilkolin masih menempel pada reseptor (periode
desensitisasi). Reseptor nikotinik asetilkolin yang matang terdiri atas 2
, , , dan . Berbeda dari yang ada di otot, struktur reseptor nikotinik
asetilkolin di neuron hanya terdiri atas subunit & (32).
Asetilkolin yang disintesis dari kolin dan asetil ko-A, dibantu oleh
enzim asetilkolintransferase.Berperan antara lain dalam regulasi belajar
(learning), memori, kontrol gerakan, dan mood (perasaan). Contoh
penyakitnya ialah alzheimer (pikun) disebabkan karena degenerasi
sistim kolinergik, myasthenia gravis. Asetilkolin (Ach) yang dihasilkan
ini nanti akan berinteraksi dengan dua reseptor, yaitu nikotinik dan

muskarinik. Yang berkaitan dengan kanal ion adalah respetor nikotinik

(terkait dengan kanal Na pada membran sel). Disebut reseptor
asetilkolin nikotinik karena selain memiliki daya afinitas untuk
berikatan dengan asetilkolin reseptor ini juga memiliki afinitas terhadap
nikotin tetapi afinitas lemah terhadap muskarin.
Reseptor ini terdiri dari 5 subunit (yaitu subunit A1, @1, B atau C,
dan D), yang melintasi membran, membentuk kanal polar (gambar 4a).
Masing-masing sub unit terdiri dari 4 segmen transmembran, segmen
ke-2 (M2) membentuk kanal ion (gambar 4b). Domain N-terminal
ekstraseluler masing-masing sub unit mengandung 2 residu sistein yang
dipisahkan oleh 13 asam amino membentuk ikatan disulfida yang
membentuk loop, merupakan binding site untuk agonis (gambar 4c) :

Gambar 1. Struktur reseptor nikotik asetilkolin

Mekanisme transduksi sinyal pada reseptor nikotinik ini ialah : impuls
saraf membuka kanal Ca2+ pada presinaptik Ca2+
memobilisasi Ach untuk lepas dari presinaptik Ach berikatan
dengan reseptor nikotinik Kanal Na membuka
depolarisasi parsial membuka kanal Na yang lain
depolarisasi berlanjut membuka kanal Ca2+ di RE/RS
Ca2+ masuk ke sitoplasma berkontraksi.

Akson terbuka yang melebar terletak pada alur permukaan serabut otot
yang dibentuk oleh lipatan sarkolema ke dalam (junctional fold = dasar
alur dibentuk oleh sarkolema yang membentuk lipatan-lipatan). Junctional
fold berfungsi memperluas area permukaan sarkolema yang terletak di dekat
akson yang melebar. Di antara membran plasma akson (aksolema
atau membran prasinaps) dan membran plasma serabut otot
(sarkolema atau membran pascasinaps) terdapat celah sinaps.

Gambar 2. Mekanisme kerja reseptor nikotinik (agonis :

asetilkolin)

a.

Reseptor GABA (Gamma-Aminobutyric Acid)

GABA tidak hanya sebagai inhibitor di otak tetapi juga membantu

dalam produksi endorfin yang memberikan rasa kesejahteraan. GABA
ini dihasilkan melalui siklus krebs yaitu pada jaringan syaraf, di mana
alpha ketoglutarat diubah menjadi glutamate kemudian menjadi
GABA. GABA disintesis dari glutamat dg bantuan enzim glutamic
acid decarboxylase (GAD), dan didegradasi oleh GABA-transaminase.
Penghambatan enzim-enzim ini sangat berperan pada pengobatan
epilepsi, dimana pada penderita epilepsi mengalami kekurangan GABA.
Karena tidak ada yang menekan sistem sarafnya, akibatnya ketika
terjadi aktivasi, respon yang diberikan pun berlebihan sehingga terjadi
konvulsan atau kejang. Terapi yang bisa diberikana salah satunya adalah
dengan meningkatkan GABA, yaitu meningkatkan GAD (enzim yang
mengubah glutamat menjadai GABA), contohnya obat gabapentin,
menghambat reuptake GABA atau dengan menghambat GABA
transaminase sehingga GABA tidak diubah menjadi metabolitnya,
contoh obatnya vigabatrin.

Gambar reseptor GABA >>

Reseptor GABA ini terkait dengan kanal Cl. Mekanisme yang
terjadi pada reseptor ini : GABA lepas dari ujung saraf --> berikatan
dengan reseptor GABA --> membuka kanal Cl --> Cl masuk -->
hiperpolarisasi --> penghambatan transmisi saraf --> depresi CNS.

Adanya berbagai site pada reseptor ini dimanfaatkan sebagai

strategi-strategi untuk memanipulasi reseptor GABA. Misalnya obatobat golongan benzodiazepin, akan meningkatkan afinitas reseptor
terhadap GABA sehingga pembukaan kanal Cl lebih lama, begitu pula
mekanisme yang terjadi pada obat golongan barbiturat.
a.
Reseptor Glutamat
Glutamat merupakan neurotransmitter eksitatori. Reseptor glutamat
ada 2 jenis, ionotropik dan metabotropik. Ionotropik atau yang terkait
kanal ion ada 3, yaitu NMDA, AMPA, dan kainate. Namun, yang sudah
banyak diteliti adalah reseptor NMDA. Reseptor NMDA ini banyak
ditemukan di otak bagian cortex cerebral dan hippocampus sehingga
memiliki peranan penting dalam fungsi memori dan belajar. Keunikan
dari reseptor NMDA ini adalah dia ter-blok oleh ion Mg 2+ (mengeblok
kanal Na dan Ca) ketika dalam keadaan inaktif, sehingga membutuhkan
reseptor non-NMDA untuk mengaktivasinya.

2. Reseptor terhubung Enzim

Reseptor terhubung enzim merupakan protein transmembran dengan
bagian besar ekstraseluler mengandung binding site untuk ligan
(contoh :
faktor pertumbuhan, sitokin) dan bagian intraseluler
mempunyai aktivitas enzim (biasanya aktivitas tirosin kinase). Aktivasi
menginisiasi
jalur intraseluler yang melibatkan tranduser sitosolik dan
nuklear, bahkan transkripsi gen. Reseptor sitokin mengaktifkan Jak kinase,
yang
pada gilirannya mengaktifkan faktor transkripsi Stat, yang
kemudian mengaktifkan transkripsi gen.

Gambar 4. Mekanisme Kerja reseptor faktor pertumbuhan

Reseptor faktor pertumbuhan terdiri dari 2 reseptor, masing-masing
dengan satu sisi pengikatan untuk ligan. Agonis berikatan pada 2
reseptor menghasilkan kopling (dimerisasi). Tirosin kinase dalam
masing-masing reseptor saling memposforilasi satu sama lain. Protein
penerima (adapter) yang mengandung gugus SH berikatan pada residu
terposforilasi dan mengaktifkan tiga jalur kinase. Kinase memposforilasi
berbagai faktor transkripsi, kemudian mengaktifkan transkripsi gen
untuk proliferasi dan diferensiasi.
a. Reseptor Faktor Pertumbuhan
Reseptor growth factor merupakan reseptor yang tergolong reseptor
tirosin kinase yang memiliki peran yang sangat penting bagi
pertumbuhan sel. Dengan adanya ikatan antara suatu growth
factordengan reseptornya, maka akan terjadi serangkaian peristiwa
molekuler yang berujung pada transkripsi gen. Setelah transkripsi gen

terjadi, sintesis protein tertentu yang dibutuhkan pun akan diatur untuk
memenuhi kebutuhan pertumbuhan dan poliferasi sel. Banyak obat
dikembangkan dengan growth factor reseptor sebagai target aksi, obat
kanker adalah salah satunya. Beberapa obat yang beraksi pada
reseptor growth factor adalah erlotinib dan gefitinib, suatu inhibitor
reseptor EGF. Selain itu, bevasizumab (avastin) juga merupakan obat
antibodi monoklonal terhadap VEGF (Vascular Endhotelial Growth
Factor), suatu faktor proangiogenesis. Angiogenesis adalah proses
pembentukan pembuluh darah baru disekitar tumor untuk menyuplaii
kebutuhan nutrisi sel. Penghambatang angiogenesis merupakan salah
satu pendekatan terapi kanker dengan cara menghentikan suplai darah
ke tempat terjadinya kanker.
b.
Reseptor Sitokin
Sitokin adalah senyawa-senyawa endogen yang dilepaskan sel
untuk saling berkomunikasi (cross-talk). Contoh sitokin adalah
interleukin (IL-1;IL-2, dst.), tumor nekrosis alfa (TNF-), interferron
gamma (IFN-), dll. Sitokin berperan dalam berbagai peristiwa biologis
terutama pada inflamasi. Sama dengan reseptor EGF tadi, jika sitokin
berikatan dengan reseptornya, maka akan terjadi serangkaian peristiwa
yang berujung pada transkripsi gen lalu akan menginduksi sintesis
protein tertentu misalnya produksi transkripsi gen, lalu akan
menginduksi sintesis protein tertentu misalnya produksi antibodi IgF
oleh limfosit.
Seperti yang telah disebutkan bahwa sitokin banyak terlibat pada
proses inflamasi, maka banyak obat yang telah dikembangkan dengan
sitokin sebagai target aksi obatnya. Contohnya antagonis IL-5 yang telah
dicobakan untuk mengurangi rekrutmen eusinofil ke jaringan nafas yang
terinflamasi oleh pasien penyakit asma. Pada penyakit asma kronis lain
seperti rhematoidarthritis oleh penyakit Crohns, telah dikembangkan
obat dengan target aksi TNF- yaitu infliksimab, dimana TNF- ini
merupakan salah satu faktor patoligis dari penyakit Crohns

1)

Reseptor Terikat Protein G

Reseptor yang terikat protein G merupakan family terbesar dari reseptor
membran sel. Reseptor ini menjadi mediator dari respon seluler berbagai
molekul, seperti ; hormon, neurotransmitter, mediator lokal, dll. Reseptor
terikat protein G merupakan suatu rantai polipeptida tunggal, yang keluar
masuk sel hingga 7 kali, sehingga dikatakan memiliki 7-transmembran.

GPCR, disebut juga reseptor metabotropik, berada di sel membran dan

responnya terjadi dalam hitungan detik. GPCR mempunyai rantai
polipeptida tunggal dengan 7 heliks transmembran. Tranduksi sinyal terjadi
dengan aktivasi bagian protein G yang kemudian memodulasi/mengatur
aktivitas enzim atau fungsi kanal.
G-protein itu sendiri merupakan protein heterotrimerik yang memiliki
aktivitas enzim intrinsik untuk degradasi guanosin trifosfat dan yang juga
dapat memisahkan pada saat aktivasi oleh reseptor. Subunit yang dipisahkan
bermigrasi ke efektor seperti enzim adenilat siklase atau berbagai kanal ion
untuk menginduksi respon sel. Hal ini menjelaskan bahwa respon fisiologis
berasal dari aktivasi protein G-reseptor, bukan RaG atau A Ra G. A Ra G
adalah kompleks terner antara reseptor, obat, dan G-protein --- maka
dinamakan model kompleks terner.

Gambar 7. Struktur reseptor terkopling protein G

GDP (Guanin difosfat) akan menempel pada subunit alfa dalam bentuk
inaktif, pada kondisi ini semua subunit berada dalam satu kompleks. Jika ada
sebuah enzim (adenilat siklase) atau dapat disebut juga adenilat adenylyl
yang menempel pada lipid bilayer dan memiliki hasil produknya yaitu cAMP
dari ATP. Jika suatu hormon berikatan pada GPCR, G-protein menjadi aktif
dan subunit G akan melepaskan GDP dan akan mengikat GTP, sehingga
terjadi pertukaran GDP menjadi GTP. Penggantian GDP menjadi GTP
menyebabkan perubahan konformasi pada subunit G. Subunit G yang
terikat dengan GTP terdisosiasi dari subunit menjadi subunit aktif, yang
akan mengaktifkan adenilat siklase (AC) memproduksi cAMP. Rangkaian
peristiwa ini akan menghasilkan produk cAMP yang akan mengaktifkan
PKA yang akan mengkatalisis fosforilasi berbagai protein targetnya dan
menimbulkan aktivitas dalam sel tersebut.
Siklik AMP (cAMP) bekerja mengaktivasi Protein Kinase A (PKA) atau
A-kinase, yang selanjutnya akan memfosforilasi banyak jenis protein dan
mengaktifkannya. Disebut protein kinase A karena aktivasinya diregulasi
oleh adanya cAMP. PKA berperan dalam regulasi enzim metabolisme,
misalnya metabolisme glukosa, dengan menstimulasi peruraian glikogen dan
menghambat sintesis glikogen sehingga meningkatkan/memaksimalkan
ketersediaan glukosa dalam sel.

1)

Reseptor Nuklear
Reseptor terhubung transkripsi gen disebut juga reseptor nuklear
(walaupun beberapa ada di sitosol, merupakan reseptor sitosolik yang
kemudian bermigrasi ke nukleus setelah berikatan dengan ligand, seperti
reseptor glukokortikoid). Contoh : reseptor kortikosteroid, reseptor estrogen
dan progestogen, reseptor vitamin D.

Gambar 8. Mekanisme kerja reseptor glukortikoid

a.

Interaksi Obat-Reseptor
Ligan seperti hormon atau neurotransmiter ibarat sebuah anak kunci yang
berikatan pada reseptor spesifik (yang berperan sebagai lubang kunci). Interaksi
ini membuka respon sel. Obat mirip ligan, bila berinteraksi dengan resesptor
memberikan respon yang sama dengan ligan, merupakan agonis sehingga bisa
membuka kunci. Obat lain yang bekerja berlawanan disebut antagonis. Ligan
secara umum dapat mengikat salah satu konformasi protein, ikatan tersebut
menghilangkan konformasi awal, yakni dari dua bentuk yang mengalami
keseimbangan dinamis menjadi bentuk yang lebih khusus.

1)

Kurva dosis respon

Hubungan antara interaksi obat-reseptor dengan respon obat dinyatakan
dengan persamaan berikut :

pada

keseimbangan :

k1/k-1
=

konstanta afinitas
k-1/k1 = konstanta disosiasi (kd)
Semakin rendah kd semakin poten obat.

2)

Afinitas
Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk berikatan pada reseptor.
Ikatan kovalen menghasilkan afinitas kuat, interaksi stabil dan ireversibel.
Ikatan elektrostatik bisa menghasilkan afinitas kuat atau lemah, biasanya
bersifat reversible.

3)

Efikasi

Efikasi (atau aktivitas intrinsik) merupakan kemampuan obat terikat

untuk mengubah reseptor sehingga memberikan efek; beberapa obat bisa
mempunyai afinitas tapi tidak menunjukkan efikasi.

dimana:
D = konsentrasi obat
DR= konsentrasi kompleks obat-reseptor
100 - DR = konsentrasi reseptor bebas

Kurva dosis respon aritmetik (A) vs kurva logaritmik (B)

Skala dosis aritmetik :

Laju perubahan efek cepat pada awal dan melambat pada peningkatan
dosis. Saat peningkatan dosis tidak lagi mengubah efek, dicapai efek
maksimal. Sulit untuk dianalisis secara matematis pada kurva dosis
aritmetik.
Skala Log Dosis :
Kurva logaritmik mengubah kurva hiperbolik menjadi sigmoid
(mendekati garis lurus). Hal ini lebih menguntungkan dibanding skala dosis,
karena proporsi dosis setara dengan efek sehingga mudah dianalisis secara
matematis.

4)

Potensi
Potensi merupakan posisi relatif kurva dosis-efek pada sumbu dosis.
Namun signifikansi secara klinis kecil, karena obat yang lebih poten belum
tentu lebih baik secara klinis. Obat berpotensi rendah tidak menguntungkan
hanya jika menyebabkan dosis terlalu besar sehingga sukar diberikan.

Kurva potensi relatif antara L, M, dan N

Contoh : potensi relatif antara berbagai analgesik. Jika hanya

dibutuhkan respon analgesic rendah, pemberian aspirin dengan dosis 500 mg
masih bisa menjadi pilihan dari pada golongan narkotik. Namun jika
dibutuhkan efek analgesik kuat, dipilih golongan narkotik.

Potensi beberapa obat analgetik

5)

Agonis dan antagonis

Agonis adalah obat yang berinteraksi dengan dan mengaktifkan reseptor,
mempunyai afinitas dan efikasi (aktivitas intrinsik). Antagonis mempunyai
afinitas tapi tanpa aktivitas intrinsik. Ada 2 tipe agonis :
Agonis penuh, adalah agonis dengan efikasi maksimal.
Agonis Parsial, adalah agonis dengan efikasi kurang maksimal.

Agonis penuh dan agonis parsial

Antagonis berinteraksi dengan reseptor tapi tidak mengubah reseptor.
Antagonis mempunyai afinitas tapi tidak mempunyai efikasi. Ada 2 tipe
antagonis :
Antagonis kompetitif
Antagonis kompetitif berkompetisi dengan agonis untuk menduduki
reseptor. Antagonis ini dapat diatasi dengan peningkatan dosis agonis.
Antagonis menggeser kurva dosis respon agonis ke kanan, mengurangi
afinitas agonis.
Antagonis nonkompetitif
Antagonis nonkompetitif berikatan pada reseptor dan bersifat
ireversibel. Antagonis nonkompetitif menyebabkan sedikit pergeseran ke
kanan kurva dosis respon agonis pada kadar rendah. Semakin banyak
reseptor diduduki, agonis menjadi tidak mungkin mencapai efek maksimal.

Pengaruh antagonis kompetitif dan non-kompetitif

1)

Efektivitas, Toksisitas, Letalitas

2)

ED50 Dosis efektif tengah; dosis dimana 50% populasi/sampel

menunjukkan efek (dari kurva DR kuantal)
TD50 Dosis toksis tengah dosis dimana 50% populasi
menunjukkan efek toksik
LD50 Dosis letal tengah dosis yang membunuh 50% subjek

Indeks Terapi

Semakin tinggi indeks terapi (IT) semakin baik. IT bervariasi dari 1,0
(beberapa obat kanker) hingga >1000 (penicillin). Obat yang bekerja pada
reseptor atau enzim yang sama sering mempunyai nilai IT yang sama.