1

BAB I
Pendahuluan
I.1. Latar Belakang
Menurut Farmakope Indonesia edisi III halaman 32, larutan adalah
sediaan cair yang mengandung bahan kimia terlarut. Kecuali dinyatakan
lain, sebagai pelarut digunakan air suling.
Menurut FI IV, solutiones atau larutan adalah sediaan cair yang
mengandung satu atau lebih zat kimia yang terlarut. Larutan terjadi jika
sebuah bahan padat tercampur atau terlarut secara kimia maupun fisika ke
dalam bahan cair. Larutan dapat digolongkan menjadi larutan langsung
(direct) dan larutan tidak langsung (indirect).
. Kelarutan suatu senyawa bergantung pada sifat fisika dan kimia zat
terlarut dan pelarut, juga bergantung pada faktor temperatur, tekanan, pH
larutan, dan untuk jumlah yang lebih kecil, bergantung pada hal terbaginya
zat terlarut. Adapun kelarutan didefenisikan dalam besaran kuantitatif
sebagai konsentrasi zat terlarut dalam larutan jeuh pada temperatur tertentu,
dan secara kualitatif didefenisikan sebagai interaksi spontan dari dua atau
lebih zat untuk membentuk dispersi molekuler homogen (Alfian, 2008).
Salah satu obat yang memiliki kelarutan rendah dalam air adalah
Tenoksikam.
Tenoksikam adalah termasuk generasi terbaru golongan anti inflamasi
non steroid, digunakan untuk pengobatan simtomatik pada inflamasi, nyeri
dan kelainan degeneratif pada sistem muskuloskeletal, arthritis rheumatoid
AR, osteartritis OD, spondilitis ankilosing, gout,bursitis, arthritis tulang
belakang, tendinitis (radang dari urat daging) dan peradangan dari sel sel
sekitar sendi (Suryo,2009).
Salah satu metode menarik dan sederhana yang baru-baru ini
dikembangkan dalam bidang ilmu bahan dan rekayasa kristal yang berguna
untuk meningkatkan laju pelarutan dan ketersediaan hayati obat-obat yang

sukar larut adalah teknik kokristalisasi yang menghasilkan kokristal

dengan sifat-sifat fisikokimia yang lebih unggul (Erizal dkk, 2011).
Perubahan susunan molekul dalam kristal seperti modifikasi bentuk kristal
dan penggabungan dengan senyawa lain dalam kisi kristal yang sama (kokristal) telah terbukti mampu mengubah suatu sifat fisiko kimia suatu
senyawa (Karki dkk., 2009). Ko-kristal adalah suatu kompleks kristalin
dimana dua atau lebih molekul netral berada pada perbandingan yang
stoikiometrik tertentu (Qiao dkk.,2011).
Pada penelitian ini akan dilakukan pembentukan ko-kristal
Tenoksikam dengan beberapa turunan asam karboksilat, seperti asam
maleat dan asam sitrat yang dilanjutkan dengan pengujian kelarutan
tenoksikam.

I.2 Identifikasi Masalah

1.

Bagaimana

mendapatkan

ko-kristal

dari

tenoksikam

dengan

menggunakan berbagai turunan asam karboksilat sebagai CCF?

2. Bagaimana cara meningkatkan kelarutan dari tenoksikam?

I.3 Maksud dan Tujuan Penelitian

Maksud dari penelitian ini di bidang industri dan farmakologi, jika
terbukti

dalam

bentuk

ko-kristalnya

kelarutan

tenoksikam

dapat

ditingkatkan baik dalam sediaan maupun dalam tubuh sehingga kadar obat
yang dapat diserap juga besar.
Tujuan penelitian ini adalah memperoleh ko-kristal tenoksikam yang dapat
meningkatkan kelarutan tenoksikam.
I.4 Kegunaan Penelitian
Tenoksikam memiliki kelarutan yang sangat rendah tetapi ketersediaa
hayatinya tinggi sehingga dapat menyebabkan absorpsinya rendah bila
diberikan secara oral. Pembentukan ko-kristal tenoksikam dengan beberapa

turunan

asam

karboksilat

diharapkan

dapat

meningkatkan

tenoksikam, sehingga absorpsinya menjadi lebih baik.

I.5 Waktu dan Tempat Penelitian

Waktu
: 3 Bulan
Tempat
: Laboratorium Institut Teknologi Bandung dan
Laboratorium Universitas Jenderal Achmad Yani

kelarutan

BAB II.
TINJAUANPUSTAKA

II.1. Tenoksikam
1.1.1

Sifat Fisikokimia
Tenoksikam merupakan turunan piroxicam, termasuk kedalam obat
NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs). Tenoksikam memiliki sifat
fisikokimia berupa serbuk kristal berwarna kuning, polimorfik, praktis tidak larut
dalam air, sedikit larut dalam alcohol terhidrasi, larut dalam dikloromethan, larut
dalam larutan asam dan basa, terlindung dari cahaya. Tenoksikam stabil dalam
campuran tenoksikam 0,02% dan ceftadizime 0,5% dalam injeksi glukosa 5%
(Martindale, 128).

Gambar 1. Struktur kimiaTenoksikam

1.1.2

Mekanisme Kerja
Tenoksikam bekerja seperti halnya obat NSAIDs lainnya yaitu dengan

cara menghambat sintesa prostaglandin (siklooksigenase)

1.1.3

Farmakokinetika
Tenoksikam baik diabsorpsi melalui oral, konsentrasi pada plasma

memuncak terjadi dalam waktu sekitar dua jam dan memungkinkan untuk
tertunda sampai sekitar enam jam apabila tenoksikam diberikan saat ada
makanan pada saluran cerna tetapi tidak mempengaruhi tingkat absorpsi. Selain

itu, tenoksikam cepat diserap melalui rute intramuscular.

Tenoksikam adalah ikatan protein 99% dan berpenetrasi kedalam cairan
synovial. Waktu elminasi plasma berkisar antara 42 jam sampai 84 jam. Dengan
dosis perhari, konsentrasi kuat dicapai sekitar 10 sampai 15 hari. Tenoksikam
yang telah dimetabolisme menjadi bentuk in active yang disekresi melalui urin,
namun sebagian diekskresi di kelenjar empedu.
1.1.4

Indikasi dan Efek Samping

Tenoksikam digunakan untuk pengobatan simtomatik pada inflamasi

nyeri dan kelainan degeneratif pada sistem muskuloskeletal, arthritis rheumatoid

AR, osteartritis OD, spondilitis ankilosing, gout,bursitis, arthritis tulang
belakang, tendinitis(radang dari urat daging) dan peradangan dari sel sel sekitar
sendi. Tenoksikam memiliki efek samping seperti mual, muntah, infeksi luka,
sakit kepala, nefrotoksik, gagal ginjal, hepatitis dan nekrosis epidermal,

II.2 Hubungan Kelarutan dengan Absorbsi Obat

Absorpsi atau penyerapan zat aktif adalah masuknya molekul-molekul
obat kedalam tubuh atau menuju ke peredaran darah tubuh setelah melewati
sawar biologik (Aiache, dkk, 1993). Absorpsi obat adalah peran yang terpenting
untuk akhirnya menentukan efektivitas obat (Joenoes, 2002). Agar suatu obat
dapat mencapai tempat kerja di jaringan atau organ, obat tersebut harus melewati
berbagai membran sel. Pada umumnya, membran sel mempunyai struktur
lipoprotein yang bertindak sebagai membran lipid semipermeabel (Shargel dan
Yu,1985).
Sebelum obat diabsorpsi, terlebih dahulu obat itu larut dalam cairan
biologis.Kelarutan (serta cepat-lambatnya melarut) menentukan banyaknya obat
terabsorpsi.

II.3. Ko-Kristal

Ko-kristal adalah suatu kompleks kristalin dimana dua atau lebih molekul

netral berada pada perbandingan yang stoikiometrik (Qiao dkk.,2011).

Modifikasi bentuk kristal, seperti mengubah bentuk kristal atau
amorfisasi merupakan salah satu upaya dalam mengubah sifat fisikokimia suatu
bahan.

Istilah kristal digunakan untuk menggambarkan derajat keteraturan

internal yang tinggi, sedangkan pada padatan amorf ditemui derajat

ketidakteraturan yang rendah sehingga padatan amorf diklasifikasikan sebagai
golongan bahan isotropik. Pembuatan ko-kristal dengan berbagaiteknik:
a. Ko-kristalisasi dari pelarut (solvent technique): Sejumlah zat uji dan koformer dalam perbandingan molar 1:1 dilarutkan dalam metanol. Larutan
diuapkan sampai diperoleh padatan dan disimpan dalam desikator selama
48 jam.
b. Kokristalisasi dari leburan (melted technique): Kokristal zat uji dan koformer dibuat dalam perbandingan molar 1:1. Ko-former dilebur dalam
cawan penguap, kemudian sedikit demi sedikit ditambahkan zat uji ke
dalam leburan ko-former. Campuran dibiarkan memadat pada temperatur
ruang dan disimpan dalam desikator (Erizal dkk,2011)

II.4. Bahan Pembentuk Ko-kristal atau Co-crystal Former(CCF)

Asam maleat atau Asam (Z)-butenadioat atau asam toksilat adalah senyawa
organik yang merupakan asam dikarboksilat.Molekul ini terdiri dari
gugus etilena yang berikatan dengan dua gugus asam karboksilat.Asam maleat
adalah isomer cis dari asam butenadioat, sedangkan asam fumarat merupakan
isomer transnya. Isomer cis kurang stabil; perbedaan kalor pembakarannya adalah
22,7 kJ/mol. Sifat-sifat asam maleat sangatlah berbeda dengan asam fumarat. Asam
maleat larut dalam air, sedangkan asam fumarat tidak; titik lebur asam maleat
adalah (130-139 C), juga lebih rendah dari titik lebur asam fumara (287 C).
Perbedaan sifat ini dapat dijelaskan oleh ikatan hidrogenintramolekul[1] yang terjadi
pada asam maleat.

Gambar 2. Struktur kimia asam maleat

II.5. Instrumen

Pembuatan ko-kristal dengan berbagai teknik:

1.

Ko-kristalisasi dari pelarut (solvent technique)

2.

Kokristalisasi dari leburan (melted technique)

Alat-alat instrumen yang digunakan: mikroskop polarisasi dilengkapi

kamera,

difraktometer

sinar-X,

DSC/DTA,

spektrofometer

FT-IR,

spektrofotometri UV-Vis, oven vakum, alat uji Disolusi, pH meter, timbangan

analitik

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN

III.1.

Metode Penelitian
Tabel 1. Metode Penelitian
No
1.

Uraian
Masalah Penelitian

2.

Model dan Variabel Penelitian

3.

Teknik Pengumpulan Data

4.

Teknik Pengolahan Data

5.
6.

Hasil Analisis dan Interpretasi

Data
Generalisasi dan Rekomendasi

7.

Luaran

Metodelogi Penelitian
Peningkatan kelarutan
Tenoksikam dengan rekayasa
kristal menggunakan ko-former
asam malat, asam maleat dan
asam fumarat.
Model : Tonexicam
Variabel:
1. Variabel bebas : asam malat,
asam maleat, dan asam
fumarat
2. Variabel terikat : ko-kristal
tenoksikam.
Pengujian dengan instrumen
laboratorium.
Perbandingan kelarutan Tonexicam
dalam bentuk ko-kristal dengan koformer asam malat, asam maleat dan
asam fumarat.
Derajat kelarutan ko-kristal
Tenoksikam.
Pembentukan ko-kristal Tenoksikam
meningkatkan kelarutan.
Jurnal ilmiah nasional

III.2. Waktu dan Tempat Penelitian

Waktu
: 3 Bulan
Tempat
: Laboratorium Institut Teknologi Bandung dan Laboratorium
Universitas Jenderal Achmad Yani
III.3. BahanPenelitian
Bahan utama
: Tenoksikam
Ko-former
: Asam Malat, Asam Maleat,Asam Fumarat.
Pelarut-pelarut
: Metanol dan Aquadest
III.4. AlatPenelitian
Mikroskop polarisasi dilengkapi kamera, Powder X-ray Diffractometer (PXRD),
Differential Scanning Calorimeter (DSC), Fourier Transform Infra Red (FTIR),
spektrofotometri UV-Vis, oven vakum, alat uji Disolusi, pH meter, timbangan
analitik, dan alat gelas lain yang lazim digunakan dilaboratorium.

III.5. Rancangan Kerja

Penelitian Ko-kristalisasi
dari pelarut
Sejumlah Tenoksikam dan asam karboksilat (Asam Malat, Asam
Maleat,Asam Fumarat) dalam perbandingan molar 1:1 dilarutkan dalam
metanol.Larutan diuapkan sampai diperoleh padatan dan disimpan dalam
desikator selama 48jam.
Analisis Mikroskopik Dengan Mikroskop Polarisasi
Serbuk Tenoksikam, Asam Malat, Asam Maleat,Asam Fumarat dan
senyawa hasil interaksi diamati habit dan morfologis kristal dengan
mikroskop polarisasi yang dilengkapi kamera digital.
Analisis PXRD
Struktur kristal dianalisis dengan Powder X Ray Diffractometer (PXRD)
(Phillips, Netherland) dengan kondisi sebagai berikut : target/filter
(monokromator) Cu, tegangan 40 kV, arus 30 mA, lebar slit 0,2 inci. Data
dikumpulkan dengan mode scanning 0,2 - 0,5 per menit dengan jarak
scanning 2 = 5 -45.
Analisis DSC
Kurang lebih 3-5 mg Tenoksikam perbandingan fraksi molar dianalisis
dengan DSC sampai suhu 400C pada kecepatan pemanasan 10 C/menit
menggunakan cawan alumunium terbuka.
Analisis Fourier Transform Infra Red (FTIR)
Tenoksikam berbentuk serbuk dicampur dengan kalium bromida dengan
dan digerus hingga homogen kemudian dikompresi pada 20 Psi sehingga
diperoleh pelet KBr. Spektra diukur pada bilangan gelombang 4000 hingga
-1
500 cm menggunakan spectrometer FTIR.
Uji Kelarutan
Sejumlah tertentu padatan Tenoksikam murni maupun ko-kristal
dimasukkan ke dalam vial yang berisi 10 mL air dan dikocok dengan
pengaduk mekanis sampai kondisi jenuh selama 24 jam pada suhu
250,5C, kemudian disaring. Filtrat yang diperoleh dianalisis kadarnya
secara spektrofotometriUV.
Uji Disolusi

Penetapan disolusi serbuk Tenoksikam murni, dan ko-kristal dilakukan

dengan menggunakan alat tipe I, medium 900 ml larutan dapar fosfat pH
6,8, kecepatan putaran 100 ppm, serta suhu 370,5C. Sampel diambil
setelah 5, 10, 20, 30, 45, dan 60 menit. Setiap pengambilan sampel diganti
dengan sejumlah yang sama cairan medium. Kadar Tenoksikam dalam
sampel yang diambil dianalisis secara spektofotometri UV.