Anda di halaman 1dari 36

PROTOKOL PENGOBATAN

LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT ANAK - 2013


(INDONESIAN CHILDHOOD ALL- 2013 PROTOCOL)

I. PENDAHULUAN
Rasionalisasi
Leukemia akut adalah keganasan primer di sumsum tulang , pada

anak

merupakan 35 % dari kanker anak. Delapan puluh persen merupakan Leukemia


Limphoblastik Akut (LLA) dan 20 % Leukemia mieloblastik akut (LMA) . Leukemia
limfoblastik akut adalah penyakit keganasan yang berciri khas infiltrasi progresif dari
sel limfoid imatur dari sumsum tulang dan organ limfatik

yang dikenal sebagai

limfoblas .Di Indonesia saat ini terdapat sekitar 80.000.000 anak dibawah usia 15
tahun. Diperkirakan ada sekitar 3000 kasus LLA baru anak setiap tahunnya.
Mostert dkk tahun 2006 di Yogyakarta melaporkan bahwa dari semua penderita
LLA, 35 % menolak pengobatan, 23% mengalami kematian yang berhubungan
dengan pengobatan, 22% mengalami perburukan atau kekambuhan dan 20 %
mengalami event- free survival. Temuan ini kurang lebihnya juga menggambarkan
situasi di Indonesia secara umum.
Sebagai negara yang berkembang Indonesia menghadapi masalah yang
sama dengan negara berkembang yang lain, seperti sistem pelaporan yang masih
belum baik, malnutrisi, infeksi, biaya protokol pengobatan dan pengobatan suportif
yang minimal. Di negara berkembang, banyak faktor berpengaruh negatif terhadap
hasil pengobatan LLA anak . Infeksi menjadi penyebab utama dari kematian pada
keganasan. Meskipun banyak kemajuan pada pengobatan antineoplastik, infeksi
masih menjadi komplikasi yang bermakna. Penderita mengalami berbagai keadaan
klinis keganasan dan imunodefisiensi akibat pengobatan ataupun karena proses
penyakitnya sendiri. Infeksi menjadi penyebab kematian dan kesakitan pada anak
dengan kanker, contohnya leukemia dapat mengganggu fungsi normal imunitas.
Obat yang digunakan untuk pengobatan leukemia bersifat mielosupresif dan toksik

pada epitel mukosa sehingga penderita berisiko terjadi infeksi bakteri dan

atau

jamur.
Infeksi merupakan penyulit utama pada anak-anak dengan leukemia akut dan
menyebabkan kematian. Prevalensi infeksi pada penderita dikarenakan penggunaan
obat sitotoksik, kortikosteroid, antibiotik spektrum luas, lama rawat inap di rumah
sakit, gangguan pada imunitas seluler dan humoral, neutropenia, dan disfungsi
neutrophil.Meskipun didapatkan fakta bahwa infeksi parasit di usus lebih sering dan
masih menjadi masalah di negara berkembang, beberapa penelitian menemukan
bahwa tidak didapatkan infeksi parasit pada anak-anak dengan leukemia selama
pengobatan. Penemuan ini tidak dapat meyingkirkan kemungkinan terjadi infeksi
parasit pada saat diagnosis. Pengobatan dengan mebendazole dapat diindikasikan
sebelum memulai pemberian steroid.
Selain infeksi, malnutrisi juga mempunyai pengaruh yang signifikan
terhadaphasil

pengobatanLLA.Malnutrisi

dapat

terjadi

pada

semua

fase

pengobatan.Ada beberapa alasan terjadinya penurunan asupan gizi.Salah satunya


karena adanya sitokin-sitokin seperti tumor nekrosis alfa yang menyebabkan
anoreksia.Efek sitokin pro inflamasi sudah diteliti sebagai penyebab berbagai
fenomena metabolik pada kanker. Penyebab lain turunnya asupan gizi, anoreksia
dan efek pada gastrointestinal adalah kemoterapi dan radioterapi. Kerusakan
mukosa berhubungan dengan dosis obat, dosis obat yang tinggi pada terapi induksi
meningkatkan resiko toksisitas pada mukosa, pola peningkatan dosis, continuous
infusion(versus

dosis

bolus)

dan

pengobatan

kombinasi

kemoterapi.Dosis

kemoterapi yang tinggi sering menyebabkan mukositis oral yang nyeri sehingga
mengurangi

asupan

gizi

sampai

beberapa

minggu.Efek pengobatan

pada

gastrointestinal meliputi esofagitis dan enteritis dengan malabsorpsi dan diare


dimana

terjadi

peningkatan

sensitivitas

terhadap

rasa

pahit;

fenomena

menyebabkan berkurangnya asupan gizi dan kesulitan pemberian suplemen


oral.Khan,2006 melaporkan bahwa penggunaan nasogastric tube feedingsangat
bermanfaat.Banyak penelitian melaporkan penderita yang mengalami kemoterapi
dan radioterapi mengkonsumsi jumlah nutrisi yang lebih sedikit, yang berisiko
menyebabkan

terjadi

keseimbangan

energi

yang

negatif

mikronutrien.Sebagai contoh, lebih dari 2/3 remaja LLA mengkonsumsi kurang dari
80% kebutuhan diet harian.
2

dan

kekurangan

Demam dan netropenia pada penderita kanker merupakan keadaan gawat darurat
dan membutuhkan evaluasi rawat inap dan pengobatan antibiotik spektrum luas.
Pendekatan yang agresif disarankan karena 60% dari demam netropeniini
disebabkan oleh infeksi bakteri baik dengan atau tanpa bakteriemia.
Meskipun pendekatan ini mengurangi angka kematian, penderita dapat mengalami
efek yang tidak diinginkan seperti toksisitas anti mikroba, infeksi nosokomial,
superinfeksi jamur serta dampak psikologis dan finansial dari pengobatan di rumah
sakit. Santolaya dan kawan-kawan melaporkan pada penelitian prospektif,
multisenter,dengan tujuan mengevaluasi faktor risiko yang berhubungan dengan
infeksi bakterial pada anak-anak dengan kanker, netropeni dan demam. Pendekatan
yang selektif pada anak-anak dengan demam netropenia akan bermanfaat pada
populasi anak dengan kanker dan pada sistem pemeliharaan kesehatan pada
negara berkembang dan maju. Khususnya bagi penderita yang tinggal jauh dari
rumah sakit (perjalanan lebih dari 1 jam), antibiotik oral spektrum luas harus tersedia
di rumah dan harus segera diberikan bila penderita panas (contoh: ciprofloxacin).
Kemoterapi masih menjadi pengobatan satu-satunya penderita anak-anak
dengan LLA meskipun biayanya cukup tinggi.Beberapa negara menyediakan
protokol

untuk

menghemat

biaya

dengan

tetap

mempertimbangkan

pengobatan(Veerman 1996).Pengobatan kemoterapi yang terdiri dari obat sitostatika


memiliki efek samping yang umum dan unik tergantung dari jenis obat.Sebagai
contoh Prednison dan deksametason, merupakan obat sitostatika yang paling murah
dan efektif pada ALL dan limfoma.Kedua obat ini merupakan steroid tetapi
mempunyai efek yang berbeda pada efek anabolik atau muscle building
steroid.Prednison dan deksametason menyebabkan berkurangnya massa otot,
kelemahan dan menyebabkan penumpukan lemak di wajah dan perut serta
menyebabkan hipertensi dan peningkatan kadar gula darah (diabetes). Semua dari
efek ini bersifat sementara dan memerlukan diet khusus, pengobatan diabetes atau
kontrol tekanan darah selama pemberian prednison atau deksametason.Sayangnya,
pengobatan steroid meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi yang serius.
Gejala panas dan nyeri akan berkurang sehingga akan menyulitkan diagnosis. Jika
steroid diberikan dalam jangka waktu yang lama akan menyebabkan kelemahan
pada tulang dan mudah patah pada tulang pinggul dan tulang belakang. Semua efek
samping ini harus diperhatikan selama fase pemberian kemoterapi.
3

hasil

Indonesia merupakan salah satu negara berkembang yang saat ini


melakukan revisi terhadap protokol LLA sebelumnya.Sedikit penelitian atau data di
Indonesia yang membahas tentang toksisitas kemoterapi.Data yang ada hanya
terbatas pada angka kematian berkisar 30% tanpa ada penjelasan penyebab
kematian pada anak-anak dengan LLA.Masih ada kemungkinan bahwa kombinasi
steroid dengan daunorubicin pada fase induksi menyebabkan tingginya angka
kematian. Pada beberapa senter menggunakan deksametason dan daunorubicin
pada fase induksi, tetapi di negara berkembang kombinasi ini tidak didukung oleh
pengobatan suportifyang intensif karena keterbatasan sumber daya dan sosioekonomi keluarga. Diperlukan penelitian berkesinambungan untuk menyusun
protokol yang sesuai yang mampu memberikan hasil yang optimal pada penderita
anak dengan LLA di negara berkembang.Jika kita mengacu pada pengalaman
negara maju, mereka menyusun protokol dan mengevaluasi secara rutin sampai
mendapatkan protokol yang terbaik dengan sedikit efek samping dan hasil
pengobatan yang baik.

Beberapa kali telah diadakan pertemuan oleh Unit Koordinasi Kerja


Hematologi-Onkologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (UKK Hematologi-Onkologi IDAI)
untuk

mengevaluasi penggunaan

protokol LLA Indonesia 2006. Pertemuan ini

berupa antara lain : laporan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006
pada forum Kongres Nasional Ikatan Dokter Anak Indonesia dari masing-masing
institusi pendidikan dokter spesialis anak di seluruh Indonesia, rapat kerja untuk
mengevaluasi program UKK Hematologi Onkologi dan pertemuan khusus
membahas evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2006 sehingga disepakati
hasil evaluasi/penyempurnaan protokol LLA Indonesia 2006
Protokol LLA Indonesia-2013.

disebut sebagai

II. TUJUAN
Tujuan pembuatan panduan protokol pengobatan LLA Indonesia 2013 ini adalah :
A. Tujuan umum
1. Menyediakan panduan pengobatanLLA anak di Indonesia.
2. Melakukan evaluasi penggunaan protokol LLA Indonesia 2013
3. Meningkatkan keberhasilan pengobatan penderita LLA anak di Indonesia

B. Tujuan khusus
1. Untuk mengevaluasi hasil pemeriksaan sel blast darah tepi pada hari ke 8 setelah
mulai pengobatan dengan protokol LLA Indonesia 2013 .
2. Mengevaluasi dan menganalis hasil (event free survival rate/EFS) antara
Kelompok Risiko Biasa / standard risk (RB) dan Risiko Tinggi / high risk (RT)
pasien anak dengan LLA yang mendapat pengobatan dengan protokol ini.
4. Mengevaluasi efek samping penggunaan kemoterapi pada berbagai tahap dari
protokol LLA Indonesia 2013 .
5. Mengevaluasi dan menganalisis angka kekambuhan penderita LLA .
6. Mengevaluasi dan menganalisis putus obat (drop out)penderita LLA.
7. Mengevaluasi dan menganalisis penyebab kematian penderita LLA .

III. ALUR PENGGUNAAN PROTOKOL LLA INDONESIA-2013

# tidak perlu BMP ulang


* BMP ulang setelah fase induksi
Penilaian respons steroid dilakukan dengan menghitung jumlah sel blast darah tepi
pada hari ke-8. Pada kelompok SR, bila didapatkan jumlah sel blast> 1000/mm3
dikategorikan sebagai steroid poor response maka pasien digolongkan sebagai HR
dan selanjutnya diterapi dengan menggunakan protokol pengobatan HR. Sedangkan
bila blast< 1000/mm3, maka tetap berada sesuai kelompok risiko (steroid good
response)

Dibutuhkan waktu untuk


pemahaman kepada
orangtua
agar mengijinkan
IV. KRITERIA,
DEFINISI
DAN
FOLLOW anaknya
UP
untuk memulai terapi

Kriteria diagnosis
Kriteria evaluasi terapi
Diagnosis LLA berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium berupa
a.
Semua kasus
LLA harus
registrasi dengan
baik,
evaluasi
faktor
risiko
, dan
karakteristik
morfologi
dandi
pemeriksaan
sitokimia
dari
aspirasi
sumsum
tulang.
kemudianmorfologi
bandingkan
hasil terapi klasifikasi
yang kita peroleh
denganAmerican
hasil terapi
yang ).
Pemeriksaan
menggunakan
FAB ( French
British
ada diliteratur.
Persentase
sel

blast yang ditemukan pada sumsum tulang minimal 25%. Jika

mungkin, dilakukan pemeriksaan immunophenotyping .


b. Hasil terapi induksi dievaluasi setelah terapi

6 minggu dengan melakukan

aspirasi sumsum tulang.


Klasifikasi LLA berdasarkan FAB
c.
Remisi
komplit
(complete remission)
: morfologinya kemudian dimasukkan
Secara
umum
diklasifikasikan
berdasarkan
dalam kriteria grup yang disebut dengan FAB group.
Hasil pemeriksaan aspirasi sumsum tulang didapatkan leukemic blast
daridan
5%L-2
dari 200 sel berinti
Tabel 2. FABkurang
type L-1
Tidak didapatkan sel leukemi pada pemeriksaan darah tepi
Kriteria
Nuclear
Tidak didapatkan
sel leukemi
padasel
pemeriksaan cairan cerebrospinal
High
: citoplasmic
ratio > 75%

Skor
+

Low Nuclear : cytoplasmic ratio >25% dari sel


Tidak didapatkan infiltrasi sel leukemi pada bagian organ tubuh yang lain.
Nucleous
: 0-1 (kecil) > 75% dari sel
+
Nucleoli

: 1 atau lebih (prominent) > 25% dari sel

Irregular/membran
inti tidak teratur
>25%: sel
d. Remisi
tidak komplit (incomplete
remission)

Sel besar
dari sel5-20%
(besarsel
= 2x
normal
>50%
Didapatkan
blast
pada limfosit)
sumsum tulang. Dilakukan ulangan
(Bennett & Catovsky dkk 1981)
pemeriksaan sumsum tulang 7-14 hari kemudian.

Tidak dimasukkan kriteria bila : a. kriteria Intermedia, b. inti membran regular> 75%
e. Kambuh/relap (Relapse) :
dan , c . <50% besar sel, ukuran yang heterogen memberikan nilai + dan
Lebih dari 20% blast diantara 200 sel inti pada sumsum tulang
Dari definisi tersebut, bila total skor 0 sampai +2 ditetapkan sebagi diagnosis L1,
skor
Dan/
didapatkan
blast pada darah Sebagian
tepi
sedangkan
-1 atau
sampai
-4 adalahleukemic
L2.
besar memiliki inti yang
prominent. Vakuola yang prominent banyak terlihat pada L1 dan L2. Saat diagnosis
Dan/atau cerebromeningeal leukemia ; adanya limfoblast pada apusan
ditegakkan lakukan komunikasi yang baik, informasi benar dan tepat tentang
dari sample cairan serebrospinal yang diambil dengan interval 24 jam
penyakit yang diderita pasien kepada orang tua. Edukasi kepada orang tua juga
agar
Dan/
atau terhadap
adanya leukemic
infiltrate sakit
ditempat
dilakukan
paham
kondisi keadaaan
yanglain
diderita pasien.
87

Biopsi testis harus dilakukan dengan dugaan adanya relaps testis


Definisi Risiko Biasa (Standar Risk) :
-

Tidak didapatkan tanda-tanda dari Risiko tinggi

Definisi dari Risiko tinggi (High Risk) :


-

Pada saat didiagnosis : salah satu dari kriteria dibawah ini


o Umur < 1 tahun atau > 10tahun
o Leukosit > 50.000 x 109/L
o Massa mediastinum > 2/3 dari diameter rongga thorak
o Terdapat > 15/3 ( 5 m) sel leukemia di cairan liquor serebrospinal
(Cerebrospinal-meningeal leukemia)
o T-cell leukemia
o Mixed leukemia (bilineage leukemia)

Lebih dari 1000 sel blast/m3 pada pemeriksaan darah tepi setelah 1 minggu
mulai terapi pada LLA kelompok risiko biasa (RB)

Pasien dengan B-sel leukemia/limfoma (FAB morfologi L-3) harus diterapi dengan
protokol khusus.
-

Remisi hematologi jika sel blast ditemukan kurang dari 5% pada sumsum
tulang. Persentase ini dihitung dari 200 sel berinti.

Remisi komplit :terjadiremisi hematologi dan tidak adanya sel leukemia pada
darah tepi, cairan serebrospinal dan bagian tubuh.

Transfusi plasma segar beku menjadi pilihan


bila ada perdarahan yang disebabkan
V. PENGOBATAN
karena faktor koagulasi, yang dibuktikan dengan pemanjangan darijalur
atau ekstrinsik
dari sitostatika.
pemeriksaan faal hemostasis.
I. Persiapanintrinsik
sebelumdan
mengawali
pemberian
-Nutrisi
Untuk mencegah akan kerusakan ginjal lebih lanjut karena pengrusakan oleh sel
leukemia selama induksi :
Direkomendasikan untuk pemberian nutrisi yang adekuat sebelum memulai
kemoterapi
terutama pada
malnutrisi,
kalori harusdiuresis
dipastikan,
Awal
terdiagnosis:hidrasi
yangkasus
adekuat
dengan intake
mempertahankan
1-2
jangan ragu menggunakan NGT (nasogastric tube). (lihat lampiran nutrisi)
ml/kg/jam
- -Pengendalian
infeksi
Untuk pasien
dengan jumlah leukosit > 100.000 /mm3 atau sudah terjatanda
sindrom
lisis tumor
lampiran
hiperleukositosis)
Wajib
mencuci
tangan(lihat
sebelum
dan sesudah
memeriksa pasien.
Periksa rutindan menjaga kebersihan mulut dan mandi sikat gigi,hindari
- Transfusi :Dianjurkan untuk mempertahankan kadar hemoglobin> 10 g/dl
terjadinya
luka dankemoterapi.
perdarahan gusi dengan jangan menggosok gigi terlalu
selama
pelaksanaan
keras.
Catat berat badan guna mengontrol kelebihan cairan, bila perlu beri
Tidak diperlukan profilaksis antibiotik,maupun anti jamur (utamanya derivat azol
furosemid
; flukonazol,itrakonazol) maupun dekontaminasi usus. Jika terdapat sepsis,
sitostatika
menunggu
perbaikanadalah
keadaan
minimal
3x24
Kadarpemberian
Hb optimal
untuk pemberian
sitostatika
> 8umum
g/dl.Namun
setelah
jam
dengan pemberian
intravena,
jika infeksi
ringan,
pemberian
pemberian
sitostatika antibiotika
selesai, transfusi
komponen
sel darah
merah
sitostatika
dengan
antibiotika.
diberikanbersamaan
hingga kadar
Hb mencapai
> 10 g/dl (oksigenasi jaringan
dianggap cukup optimal pada kadar Hb 8 12 g/dl ) (untuk lebih jelasnya
Oral Hygiene
: sikat transfusi
gigi, kumur
dengan antiseptik apapun. Kontrol ke dokter
lihat lampiran
darah)
gigi untuk perawatan gigi /kebersihan mulut/ bebas dari fokus infeksi pada
Saat pemberian intratekal yang pertama, bila
trombosit < 50.000/mm3, beri
saat sakit dan tiap 6 bulan.
transfusikomponen trombosit (lihat lampiran tranfusi darah)
Konsul sejawat ahli THT untuk mencari fokus infeksi
Parasit : obat
cacing
(mebendazol
500 mg
dosis tunggal atau 2x100 mg
Dianjurkan
untuk
memeriksa
immature
plateletfraction(IPF).
selama 3 hari; albendazol 200 mg dosis tunggal; pirantel pamoat 10-12,5
Bila
ada
trombositopenia
disertai
dengan
tanda
perdarahan
mg/kgBB) dapat diberikan pada anak yang baru didiagnosis.
diberitransfusi konsentrat trombosit.
Pengobatan cotrimoxasolprofilaksis (dosis 4mg/kg trimethoprim dan 20mg/kg

sulfamethoxazole)
dosis 2 kali per hari
selama 3 hari per minggu
Jika
trombositopenia
berkepanjangan,
dapatmerupakan
diberikan

mutlak

transfusi

rekomendasi
kuat untuk tindakan
mencegah
infeksi dari
jerovecii,diberikan
segera
trombositbersamaan
intratekal
(IT), atau segera setelah
selesai
setelah
selesai fase
melakukan
IT. konsolidasi.
-

Pemeriksaan status gizi senantiasa dilakukan pada awal pengobatan, setelah


induksi, konsolidasi, reinduksi, dan rumatan sebelum blok steroid.
10
11

Pemeriksaan status nutrisi termasuk :


-. Anamneses riwayat tumbuh kembang
-. Antropometri
Berat badan dan tinggi badan diukur dengan menggunakan WHO growth
chart. -

Pemeriksaan laboratorium : evaluasi hitung jenis, Na, K, Ca, P, ureum,


kreatinin,albumin, SGOT, SGPT, bilirubin direk, bilirubin total.asam urat, pH urin

II. Pemberian Sitostatika


1.Fase Induksi
Sitostatika yang digunakan pada pengobatan induksi terdiri dari prednisone
(PRED),

vincristine (VCR), L-Asparaginase (L-Asp), Daunorubicin (DNR), dan

methotrexate ( MTX ) intratekal.


Prednisone(PRED) :
- digunakan pada Risiko Biasa (RB) dan Risiko Tinggi (RT).
- Pada RB, window period diberikan dosis 60 mg/m2 per oral dibagi dalam 3
dosis selama 1 minggu. Selanjutnya diberikan 40 mg/m2 selama 5 minggu (total
6 minggu). Setelah 5 minggu dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi
separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada hari ke 42.

- Pada RT dosis ditingkatkan secara bertahap.


Jika BMP tertunda hingga 7-10 hari setelah prednisone selesai, harus
diwaspadai terjadinya risiko rebound cell ( hematogones ).

12

RISIKO BIASA
Fase Induksi
Minggu

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

DNR 30 mg/m2 infus

L-Asp 7500 IU/mg2 SK

Window
ww

40 mg/m2

60/40 mg/m2 po

Blas LCS

Blas darah tepi


BMP

* Bila BMP tidak remisi, induksi dilanjutkan sesuai denganminggu ke-5 protokol RT

Bila tidak dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor , terapi intratekal hanya
menggunakan MTX, Bila dijumpai sel blast pada pemeriksaan liquor,menggunakan
MTX tripledrug (MTX/deksametason/ara-C ), 2x seminggu dilakukan sampai
negatif 3x berturut-turut
Apabila terjadi relaps CNS akan dikelola secara khusus.
dosis 30 mg/m2, bila tidak ada dapat diganti Doxorubicin 20 mg/m.

SIKO TINGGI
13

Prednison

nduksi
Minggu

MTX IT

VCR 1,5 mg/m2 IV

Prednison
40 mg/m2
60/40 mg/m2 po
DNR 30 mg/m2 infus

L-Asp 7500 IU/mg2 SK

Blas LCS

Blas darah tepi

BMP

Vinkristin (VCR) :
- Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg) IV pada hari 7, 14, 21, 28, 35 dan 42 (dalam
10 ml NaCl 0,9% secara bolus IV pelan dalam 5 menit).
Daunorubisin (DNR)intravena :
- untuk risiko biasa diberikan 2 x selama induksi yaitu hari ke 21 dan ke 28
dengan dosis 30 mg/m2.
- untuk pasien risiko tinggi dosis 30 mg/m2 , diberikan 4 kali pada hari ke-21, 28,
35,dan ke 42( DNR dilarutkan dalam NaCl 0,9 % 100 cc diberikan secara drip
IV dalam 1 jam ). Bila tidak tersedia adanya DNR, dapat diganti dengan
Daunorubicin dengan dosis 20 mg/m2.

L- Asparaginase (L-Asp) (jenis L-Asp E coli) :

14

- Pada risiko biasa dan risiko tinggi diberikan mulai hari ke 1 minggu ke 4 hingga
akhir minggu ke 5 (untuk RB), minggu ke enam untuk RT
- Diberikan 3 kali selang sehari dalam seminggu, sehingga total pemberian
dalam 2 minggu adalah 6 kali, dan 9 x untuk penderita RT
- Dosis 7500 Unit/m2 subkutan maksimal 2 mL per lokasi suntikan. Sebaiknya
meggunakan paronal karena waktu paruh dan keefektivan (toksisitas) berbeda
dengan merk lain dari Asparaginase.
- Bisa diberikan secara iv dalam 100 ml cairan diberikan dalam 1-2 jam, atau i.m
dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi, atau setelah L-Asp diaspirasi
dalam syringe, ditambahkan 0,5 1 ml lidocain dalam syringe yang sama (tidak
dikocok agar tidak tercampur), kemudian berikan im pelahan-lahan.
- Dalam kasus alergi L-Asp, harus diberikan L-Asp dari Erwinia dengan dosis
20000 IU/m2/dosis.
- Risiko hipersensitif/anafilkasis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi pada
pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada fase
reinduksi.
- Jika ada trombositopenia dalam

pemberian im, maka berikan transfusi

trombosit terlebih dahulu.

Metotreksat (MTX) triple drug intratekal.


-

Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28

Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor). Gunakan 3


ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur

Dosis

< 1 tahun

6 mg/kali

1 tahun

8 mg/kali

2 tahun

10mg/kali

3 tahun

12mg/kali

15

Beberapa
6.
Periksa hal
glukosa
yang urin
perluminimal
diingat 1 kali seminggu.
1. Bila
7.
Luasjumlah
permukaan
lekosit
tubuh
100.000/mm3,
bisa dilihat dari
adatabel
organomegali
perkiraan permukaan
dan atau hiperurikemia
tubuh
:
beri
allopurinol
selama
7 hari.
berdasarkan
dari200
BBmg/m2/hari
dan TB darip.o.
Gehan
dan 3George
(lihat appendix-II). Pada
bayi (anak dibawah 1 tahun dengan BB < 10kg), dosis yang diberikan
-Minggu pertama :
berdasarkan formula sbb ;
-Stabilisasi kondisi pasien. Masalah yang paling sering ditemukan adalah
Dosis =dosis dalam mg/m2=.....mg/kg
infeksi, anemia, trombositopenia, dan neutropenia.30
( Dikutip dari Gehan & George : Perkiraan luas permukaan tubuh berdasar BB
- Beri antibiotika dengan spekrum luas jika demam dan jumlah netrofil rendah.
dan TB, Chancer Chemoter Rep. 1970; 54:225-35)
- Bila anemia,dibutuhkan tranfusi.Jika Hemoglobin < 4g% dengan ancaman
BB < 6 kg : reduksi 50%
dekompensasi cordis , maka tranfusi diberikan pelan-pelan disertai diuretik.
BB 6 -10 kg/< 1 tahun : reduksi 30%
- Timbang berat badan secara secara berkala untuk mengetahui adanya
2. Ikutilah protokol secara tepat selam induksi ini. Lekopeni atau trombositopeni
kelebihan cairan .
bukan merupakan indikasi untuk mengurangi dosis VCR, deksametason dan LAsp pada fase
Begitu
juga dosis
DNR pada
risiko tinggi
- Pengawasan
yangini.
ketat
terhadap
kemungkinan
sindroma
tumorharus
lisis diberikan
secara penuh terlepas dari parameter hematologi.
Pemeriksaan urine lengkap, ukur produksi urin, danperiksa serum elektrolit (Na,K,
3. Ketika
reaksi alergi terhadap
dari E-coli), terapi
Ca,terjadi
P)kreatinin
serum,L-Asparaginase
jika
ada(produk
sindroma
tumor

lisis

terapkan

tetap
bisa dilanjutkan dengan
managemensindroma
tumorL-Asp
lisis . dari Erwinia Caratova dengan dosis yang
sama atau bisa diberikan antihistamin sebagai profilaksis.
-Netropenia yang terjadi saat induksi disebabkan karena leukemianya, bukan
Penggunaan
L-aspvincristine,
dihentikanL-Asp,
bila terjadi
gangguan
fungsi
yang berat,
karena steroid,
karena
itu , steroid
danhati
vincristine
dapat
pankreatitis
atau hiperglikemia simtomatis. Jika sudah mencapai nilai normal, Ldilanjutkan.
Asp bisa dilanjutkan kembali dan dapat diberikan setengah dosis. Jika terjadi
- Amati tanda-tanda infeksi
hipofibrinogenemia (<50 mg %), bisa diberi FFP.
- Jika suhu tubuh oral atau aksila> 38C, lakukan pemeriksaan fisik, cek CRP, dan
4. Setiap akan melakukan tindakan intratekal, hitung trombosit harus lebih dari
kultur darah, , urine, swab tenggorok dan lesi kulit ,termasuk lesi anal
50.000/mm3 dan tidak ada perdarahan, serta faal hemostasis normal
sekitarnya dengan jumlah netrofil 500-1000dan tidak ada fokus infeksi, pasien
5. Setelah
obatsakit
intratekal,dianjurkan
injeksijam
2-5kemudian
ml saline.cek
Pasien
tidakpemberian
pada kondisi
akut, tunggu beberapa
CRPharus
dan
tetap
berbaring
terlentang
posisi kepala
lebih
rendah
tungkai selama
kultur
darah ulang.
Jika dengan
tidak didapatkan
fokus
infeksi
tapidari
panas,segera
2-4 jam setelah penyuntikan dengan maksud agar obat menyebar sampai ke
Berikan antibiotika spektrum luas.
ruang araknoid (arachnoid space).
- Pasien dengan jumlah netrofil < 500,
16
17

dan

- lakukan pemeriksaan laboratorium dan kultur dan berikan antibiotika iv dengan


segera.
-Antibiotika spectrum luas harus mencakup gram positif dan gram negatif .
Penggunaaan antibiotika berdasar pada hasil tes kepekaan antibiotik (TKA) dan
antibiotika yang tersedia dimasing masing rumah sakit .
- Jika setelah 72 jam, masih panas, neutropenia < 500 dan anak tidak membaik,
dianjurkan pemberian anti jamur.
Pada masa induksi, eradikasi

sel leukemia merupakan hal yang terpenting,

sehingga sitostatika : PRED, VCR, dan L-Asp diberikan dengan dosis penuh,
mungkin DNR bisa ditunda sementara.

2.Konsolidasi

RISIKO BIASA

Minggu

10

MTX IT

HD-MTX 1000 mg/m2/IV

Leukovorin 15 mg/m2/kali

6 MP 50 mg/m2/po

RISIKO TINGGI

18

11

12

Minggu

10

MTX IT

HD-MTX 1000 mg/m2/iv

Leukovorin 15 mg/m2/kali

11

12

13

Siklofosfamid

1000 mg/m2 infus (dengan MESNA)


6 MP 50 mg/m2/po

Pada fase konsolidasi, pemberian metotreksat dosis tinggi (HD-MTX)dengan


leukovorin rescue memerlukan perhatian yang khusus.
HD-MTX
- Sehari sebelum pemberian HD-MTX, pasien harus dalam kondisi klinis yang
baik(adekuat) dengan hasil pemeriksaan lab :
Lekosit 2000/mm3
Trombosit 75000/ mm3
Fungsi ginjal normal (ureum dan kreatinin tidak > 4 kali batas normal)
Peningkatan kimia enzim hati (S tidak lebih dari 10 kali dari batas atas nilainormal.
Alkaline urine (pH >6.5 tapi < 8.0)
Tidak ada infeksi, diare, mucositis
Tidak ada gangguan kencing
- Seminggu sebelum pemberian HD MTX, diberikan bicnat oral.
- Saat pemberian HD-MTX
Berikan alkalinisasi urine dengan cara memberikan cairan hidrasi 2-3 L/m 2/24 jam
ditambah bicnat 40 meq/L selama 4 jam sehingga pH urine dibawah 8.
Pemberian HD-MTX- selama 24 jam, kemudian hidrasi dilanjutkan selama 24 jam,
Leucovorin (injeksi/oral) diberikan 42 jam sejak dimulainyaHD-MTX, diberikan
selama 2 hari berturut-turut setiap 6 jam.
Tanda-tanda toksisitas: ulkus pada mulut (oral ulcer), toksisitas pada ginjal,
toksisitas pada liver ( >5x normal transaminase), atau infeksi, dan pemberian
19

tambahan 3 dosis tiap 6 jam. cotrimoksazol oral sementara dihentikan pada


saat pemberian HD-MTX.
Jika muncul efek samping yang berat (uncontrolled side effect), seperti gagal liver,
gagal ginjal, atau gangguan neurologi, pemberian HD-MTX dan semuanya
ditunda.
Hindri pemberian cotrimoksazol, obat anti inflamasi non steroid (NSAID), dan
penisilin bersamaan dengan HD-MTX. Leucovorin diberikan 15 mg/m2 iv
pada 42,48, dan 54 jam setelah dimulainya HD-MTX.
Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya dengan dosis yang maksimal dapat
ditoleransi. Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat
perut kosong (setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan
malam) dan bukan dengan susu. Pemeriksaan fungsi hati selama
pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3 bulan.

Metotreksat (MTX) triple drug intrathecal.


- Diberikan 3 kali dalam fase induksi : hari ke 1, 14, dan 28
- Dosis yang digunakan tergantung umur (dikeluarkan 3-5 ml liquor).
- Gunakan 3 ml pelarut NaCl, dberikan intrathecal.

Umur dan dosis pemberian MTX it


Umur

Dosis

< 1 tahun

6 mg/kali

1 tahun

8 mg/kali

2 tahun

10mg/kali

3 tahun
Cyclophosphamide
-

12mg/kali

Dosis 1000 mg/m2, diberi awal minggu ke 9 dan 13, tanpa dibarengi dengan
pemberian Mesna

20

3.Pada
Intensifikasi
fase ini mulai diberikan cotrimoksazol profilkasis dengan dosis 2-3
mg/kgbb/dosis
(maksimal 2 x 80 mg/hari) diberi 3 kali seminggu.
RISIKO TINGGI

MTX i.t
Minggu
14
15
16
17
18
- MTX it triple drug diberikan pada minggu ke 15 dan 17 (cara pemberian dan

MTX IT
pedoman pemberian intratekal ini sama seperti pada fase induksi dan
VCR
1,5 mg/m2 IV
konsolidasi).

Prednison 40 mg/m2 po
4. Rumatan
(Maintenance)
DNR
30 mg/m2
infus

- Untuk risiko biasa (RB), fase rumatan dimulai


pada minggu

ke 13 dan berakhir
Citarabin 75 mg/m2 IV
pada minggu 110, sementara yang risiko tinggi (RT) dimulai minggu ke 18,
dan akan berakhir pada minggu ke 118
Pemberian Citarabin secara IV bolus 3x seminggu berturut-turut.
- Agar mendapat outcome yang baik , pemberian dosis yang tepat pada fase
Prednison (PRED) :
rumatan merupakan hal yang esensi. Bergantung pada kondisi sensitifitas
-

Diberikan
sesudah
makan dengan dosis 40 mg/m2 selama 4 minggu. Setelah 4
anak terhadap
kemoterapi.
minggu (akhir minggu ke 16) dosis harus diturunkan setiap 3 hari menjadi
- Persyaratan untuk mengawali rumatan.
separuh dosis sebelumnya, dan berhenti pada akhir minggu ke 17.
kondisi umum baik.

Vincristine
tidak ada: infeksi.
-

Hematologi baik,
Hb 10
hitung14,15,16,17
ANC 500, (dalam
trombosit
Dosis 1,5 mg/m2 (dosis mak 2mg)
IV g/dl,
pada minimal
awal minggu
10

>50.000/mm3
tidak secara
ada perdarahan.
ml cairan
normal saline
IV pelan dalam 5 menit).
fungsi hati dan ginjal baik.
Selesai intensifikasi, konsul neurologi.

Daunorubicin (DNR)intravena :
-

6Diberikan
MP dan MTX
2 x awal minggu ke 14 dan 16 dengan dosis 30 mg/m2(dalam 1 jam
-

IV).
Pemberian 6-MP dan MTX p.o seharusnya menggunakan dosis maksimal
yang dapat ditoleransi.

- Diberi 1 kali sehari (dosis tunggal) terutama dimalam hari saat perut kosong
Citarabine
(setidaknya 30 menit sebelum atau 60 menit setelah makan malam) dan
bukan
susu.
Dosis
: 75dengan
mg/m2,
diberikan pada minggu ke 15 dan 17, 3 kali dalam seminggu.

Pemeriksaan fungsi hati selama pemeliharaan sebaiknya dilakukan setiap 3


bulan. Bila ada indikasi dapat dilakukan setiap saat.
21
22

Disarankan
Pada
leukopenia
pemberianpersisten
MTX p.o
, yang
malam
tidak
hari.
disebabkan
Hentikan infeksi
pemberian
atauobat
relaps,
ini bila
terjadi kenaikan
pemberian
obat sitostatika
SGOT/SGPT
lebih
> diprioritaskan
10 kali nilai normal.
dibandingcotrimoksazol.
Pengobatan dengan MTX
ini juga harus
Hentikan
pemberian
dihentikan
cotrimoksazol,
bila ada pneumonia.
bila tidak ada peningkatan lekosit setelah

jumlah lekosit
diantara
1Pertahankan
minggu pemberian
6 MP dan
MTX.2000 - 4000/mm 3 pada saat terakhir
pemberian 6-MP.

Indikasi untuk adjusting dosis dan menurunkan dosis 6MP dan MTX
-Deksametason
Lekopenia pada pasien tanpa cotrimoksazol.
-

Pada hitung lekosit 1000-2000/mm3:dberikan setengah dosis.


Selama pemberian deksametason nilai lekosit akan meningkat, itu merupakan
Nilai
lekosit Catatan,
< 1000/mm
3hentikan
sitostatika
jumlah
lekosit
reaksi hitung
yang normal.
bahwa
hal tersebut
dapatsampai
menjadi
indikasi
untuk
2000/mmataupun
3
menurunkan
menaikkan dosis.

Lekopenia pada pasien dengan cotrimoksazol.


Lekosit< 2000/mm3, pemberian cotrimoksazol dihentikan sementara itu
sitostatika dapat diteruskan jika kondisi anak stabil.
Setelah 1 minggu jika tidak ada perubahan, 6-MP dan MTX dapat diberikan
dengan dosis separuh.
Jika tidak ada perubahan setelah pemberian sitostatika maka sitostatika
dihentikan

dan atau lakukan aspirasi sumsum tulang

kemungkinan terjadinya relaps.


-

Jika nilai lekosit sudah > 2000/mm3, 6-MP dan MTX dimulai dengan dosis
normal dan 2 minggu kemudian dibericotrimoksazol. Ketika nilai lekosit
dibawah 1000/mm3cotrimoksazol dan sitostatika harus dihentikan sampai nilai
lekosit kembali 2000/mm3.

-Catatan
PadaPenting
infeksi:berat atau kecurigaan infeksi berat maka pengobatan fase
-

rumatan untuk sementara dihentikan.


Ajusted dose diatas selalu sama pada kedua jenis obat .

Pada
pengobatan
Gangguan
fungsi fase
liverrumatan ini, leukopenia (lekosit < 2000/mm 3 ) dapat
berkaitan dengan sensitivitas individu terhadap kemoterapi, infeksi, efek
samping cotrimoksazol, atau kondisi relaps hematologi.
23
24

untuk melihat

Gangguan fungsi hati ini sering terjadi selama masa pengobatan.


Sepanjangnilai bilirubin normal, peningkatan nilai SGOT dan SGPT tidak
merubah terapi.
Bila terjadi gangguan fungsi hati

disertai

demam, hepatomegali, kadar

bilirubin 2.0 mg/dl, merupakan indikasipenghentian sitostatika dan


dilakukan pemeriksaan untuk mencari penyebab infeksi .
Pada kasus asimptomatik dengan bilirubin 1.3-2.0 mg/dl dan SGPT 80-150
IU/L dan kondisi klinis baik, maka kemoterapi dapat dilanjutkan tanpa
perhatian khusus.
Apabila tetap ada gangguan fungsi atau kambuh berulang dalam kurun
waktu 6 bulan ( berarti sitostatika dihentikan beberapa kali) ,lakukan tes
diagnostikpatologi hati.
Indikasi meningkatkan dosis 6-MP dan MTX
-

Jika jumlah hitung lekosit 4000.mm3 , pastikan pasien betul-betul meminum


obatnya.Bila terjadi ketidakpatuhan, maka dosis ke 2 obat tersebut dapat
dinaikkan hingga 20% untuk 6 minggu kedepan.

Pungsi lumbal dan obat intratekal


-

Selama tahun pertama pengobatan rumatan , MTX intratekal (triple drug


MTX/Deksametason/Ara-C)

dimasukkan

selang

minggu.MTX

dimasukkan harus tanpa pengawet (MTX-SP) (without preservative).Jika tidak


ada liquor yang keluar saat pungsi lumbal, maka obat intratekal jangan
diberikan.
-

Berhati-hatilah dengan pemberian MTX-SP karena tanpa pengawet, bakteri


dapat tumbuh, sehingga obat ini tidak dapat digunakan untuk keesokan
harinya.Setelah pemberian intratekal, pasien berbaring datar, dengan kepala
sedikit lebih rendah, agar obat terdistribusikan ke seluruh ruang meningeal.Ini
untuk memastikan bahwa efeknya sebagai anti leukemik dan juga mencegah
efek tingginya konsentrasi MTX di area conus dari mielum.

Catatan :
25

yang

Perubahan obat harus dihindari, misal jika vincristine diberikan secara intratekal,
pasien akan menderita atau meninggal karena mielopati dan deserebrasi.
Vincristine jangan pernah ada di ruang lumbal pungsi.

26

VI. OBAT SITOSTATIKA .

Umumnya sitostatika efektif untuk kanker karena mengganggu produksi dan


DNA sel kanker . Sitostatikaberpengaruh pada sel tubuh ,

juga mempunyai

aktivitas yang kuat pada sel yang tumbuh cepat . Akibatnya, pertumbuhan sel
rambut, kuku, gastrointestinal dan sel darah akan lebih cepat terhenti oleh obat
sitostatika daripada sel tubuh lainnya, disamping itu sitostatika

memiliki efek

samping yang khusus untuk setiap jenis obatnya. Deskripsi masing-masing


sitostatikaakan dijelaskan lebih lanjut dibawah ini. Setiap sejawat yang
menggunakan protokol iniwajib mengetahui pengaruh dan efek samping obat
yang tertera pada protokol LLA- Indonesia 2013.
1. Vincristine
Efek : inhibisi mitosis.
Efek samping utama : lekopenia, trombositopenia (jarang terjadi) konstipasi,
kram perut, ileus paralitik, gangguan sensoris, parese nervus kranialis,
stomatitis, alopesia, sindoma SIADH , arefleksi, kelemahan otot, neuralgia.
Penyimpanan dan stabilitas : VCR disimpan pada suhu 2-8 0C. Secara kimiawi
stabil selama 14 hari pada suhu 4 0 C bila diencerkan dengan larutan normal
salin atau dekstrose 5%.

2. Deksametason
Bekerja dengan cara mengikat reseptor sel intrasitoplasma , selanjutnya
memblok secara ireversibel fase G1 dan interfase pada sel limfoid. Untuk
mematikan reseptor sel dibutuhkan beberapa hari.Deksametason dapat
menembus sawar darah otak (blood brain barrier) dan efektif pada

sistem

saraf pusat.
Efek samping :sebagian besar menunjukkan efek glukokortikoid, sedikit
mineralokortikoid.
lemak.Menambah
protein.Inhibisipadaaksis

Mempengaruhi

metabolisme

gluconeogenesis

karbohidrat,

(hiperglikemia)

dan

protein

katabolisme

hypothalamus-pituitary-adrenal.Imunosupresi.

27

dan

adipositas,

osteoporosis,

sindroma

cushing,

hipertensi,

hiperglikemia,

pseudotumor serebri, miopati.


Penyimpanan dan stabilitas : tablet dan ampul disimpan pada suhu kamar.
Cara pemberian ; oral atau intravena.

3. L-Asparaginase
Efek :split L-Asparagin pada L-Asparaginase dan ammonia.
Efek samping : reaksi alergi, demam, menggigil, mual, muntah, koagulopati,
gangguan fungsi liver, hipobetalipoproteinemia, non-ketosis hiperglikemia.
Peringatan : Pengobatan sebaiknya tidak

diinterupsi ( karena risiko

sensibilitas). Jika ternyata tidak dapat dihindari, maka dosisnya dimulai dari
dosis rendah.
Bila

diberikan

sesaat

sebelum atau

bersamaan

dengan

menyebabkan toksisitas meningkat.


L-Asp meningkatkan efek vindesin dan etoposid.
Stabilitas : setelah dilarutkan, L-Asp harus segera digunakan, jumlah yang
tersisa dalam botol harus dibuang.
Dosis L-Asp 6000 7500 u/m2; pemberian iv dalam 100 mL cairan diberikan
dalam 1-2 jam (protocol COG)
a. Atau im dengan kompres es 15 menit sebelum injeksi
b. Atau setelah L-asp diaspirasi dalam syringe, ditambahkan 0,5-1mL lidocain
dalam syringe yang sama (tidak dikocok agar tidak tercampur), kemudian
diberikan i.m perlahan
c. Risiko hipersensitif / anafilaksis terhadap L-Asp umumnya tidak terjadi
pada pemberian awal / fase induksi, tapi lebih sering bila diberikan pada
fase reinduksi
d. Jika ada trombositopenia dan pemberian i.m., maka berikan terlebih dahulu
transfusi trombosit.

4. Methotrexate
Efek : antifolat antimetabolit (, antagonis asam folat ).

28

VCR

akan

Efek samping : anoreksia, mual, muntah, nyeri perut, diare, mukositis,


dermatitis, anemia, leukopenia, trombositopenia, gangguan fungsi hati.
Penyimpanan dan stabilitas :

vial dan tablet disimpan pada suhu kamar,

terlindung dari cahaya.Jika MTX tablet tidak tersedia dapat diganti MTX iv.

5. 6-Mercaptopurine
Efek : purin antimetabolit.
Efek samping :gangguan fungsi hati, leukopenia, trombositopenia, anoreksia,
mual, muntah, stomatitis, imunosupresi.
Penyimpanan dan stabilitas: tablet disimpan pada suhu kamar.

6. Citarabine
Efek : antimetabolit, antagonis piridin, inhibitor kompetitif polimerase DNA, efek
sitotoksik pada fase G1 siklus sel.
Efek samping : leukopenia, mual, muntah, trombositopenia, demam, stomatitis,
diare, gangguan fungsi hati, imunoseupresi.
Penyimpanan dan stabilitas : botol Ara-C disimpan pada suhu kamar. Setelah
dilarutkan, larutan harus disimpan pada suhu kamar, harus diberikan dalam
waktu 48 jam.

7. Doxorubicin, Daunorubicin
Efek : inhibisi mitosis
Efek samping : mielosupresi, mual, muntah, diare, stomatitis, alopesia, gagal
jantung (decompensatio cordis), kardiomiopati.
Penyimpanan dan stabilitas : vial injeksi disimpan pada suhu kamar, stabil
dalam gelap 48 jam.

8. Cyclophosphamide
Efek samping : mielosupresi, perdarahan sistitis (dicegah dengan pemberian
Mesna), kardiomiopati, SIADH , stomatitis, mual, muntah dan alopesia.
.

29

Penyimpanan dan stabilitas : dalam bentuk tablet dan bubuk injeksi disimpan
pada suhu kamar sebaiknya dalam suhu 25 0C dan tidak lebih dari 300C.
Persiapan : larutkan bubuk dengan sterile water injection atau dekstrose 5%
untuk mencapai konsentrasi 20 mg/ml. Disimpan selama 24 jam pada suhu
kamar atau hingga 6 hari pada suhu 4-10 0C.

30

VII.ANALISIS STATISTIKA

1.

Untuk mengetahui peningkatan hasil pengobatan

dengan protokol ini

dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-Meier.


2.

Membandingkanhasil pengobatan ALL pada anak dengan risiko biasa


(standardrisk ) dan risiko tinggi (high risk) menggunakan protocol
Indonesia ALL 2013 ini .

3.

Analisis Kaplan-Meier untuk menghitung Overall survival(OS), Event free


survival, dan juga angka relap, angka drop-out (dropout rate) dan angka
kematian akibat toksisitas (toxic death rate).

4. Mengevaluasi adverse effect yang timbul pada pemberian kemoterapi.


Mencatat tiap adverse efek yang muncul berdasarkan kriteria WHO.
5.

Memonitor status gizi, pengendalian infeksi, hygiene, edukasi dan


informasi kepada orang tua.

31

Daftar pustaka
1.
2.

3.
4.

5.
6.
7.
8.

9.

10.
11.
12.

13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.

21.

22.

23.

Hastings C. The Childrens Hospital Oakland Hematology/oncology handbook. St.Louis: Mosby,


2002. p. 153-9.
Margolin JF, Steuber CP, Poplacl DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack
DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. Fourth edition. Philadelphia: Lippinkot
William&Wilkins,2002. p. 489-544.
WHO Working Group. Use and interpretation opf anthropometric indicators of nutritional status.
Bulletin of the World Health Organization 1986; 64: 924-941.
Meija-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Reyes-Luiz NI, Bernaldez-Rios R, Meija-Dominique
AM, Navarrez_Navarro S, et al. Malnutrition in childhood lymphoblastic leukemia: A predictor of
early mortality during the induction-to-remission phase of treatment. Arch Med Res 1999; 30:
150-153.
Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. Drug Therapy 1998;339(9):605-15.
Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Pre-existing malnutrition and treatment outcome in children
with acute lymphoblastic leukemia. JPMA 2006; 556:171.
Khan AR, Sheikh MH, Intekhab K. Effect of hypoproteinemia on treatment outcome in children
with acute lymphoblastic leukemia. J Ayub Med College 2006; 18(2).
Delbecque-Boussard L, Gottrand F, Nelken B, Mazingue F, Vic P, Farriaux JP. Nutritional
status of children with acute lymphoblastic leukemia: a longitudinal study. Am J Clin Nutr 1997;
65: 95-100.
Marin M, Lopez M, Mendizabol L, Arguelles R. malnutrition as an adverse prognostic factors in
the response of treatment and survival of patients with lymphoblastic leukemia. Gac Med Mex
1991; 127(2): 125-132.
Yu, Kuvibidila, Ducos, Warrier. Nutritional status of children with leukemia. Med Pediatr Oncol
1994; 22(2): 73-77.
Aksoy U, Erbay A, Akisu C, Apa H, Ozkoc S, Ozturk S. Intestinal parasites in children with
neoplasms. Turkish J Pediatr 2003;45:129-132.
Ghavani MJ, Ashraf F, Vosough P, Rakin MB. Survey of intestinal parasitic infection in
leukemic children and evaluation of their serum immunoglobulin. Iranian J Publ Health
2003;32(1):19-21.
Miller RA, Holnterg RE, Lansen CR. Life threatening diarrhea caused by cryptosporidium in a
child undergoing therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1983;103:256-9.
Lewis IJ, Host CA, Baxby D. Diarrhoea due to cryptosporidium in ALL. Arch Dis Child
1984;60:60-2.
Makled MK, Azab ME, Abdalla HM, Sherif EA, Nasef NS. Opportunistic parasitic infections in
immunocompromised hosts. J Egypt Soc Parasitol 1991;21:657-68.
Kuper H, Adami HD, Trichopolous D. Infectious as a major preventable cause of human
cancer. J Intern Med 2000;248:171-83.
Khan SA, Wingard JR. Infection and mucosal injury in cancer treatment. J Nat Cancer Inst
Monogr 2001;29:31-6.
Nash, Chen, Smart. Cacrum oris-like lesions. Br J Oral Maxillaofac Surg 1991; 29(1): 51-53.
Rego MFN, Pinheiro GS, Metze K, Lorand-Metze I. Acute leukemias in Piaui: comparison with
features observed in other regions of Brazil. Braz J Med Biol Res 2003;36(3).
Advani S, Pai S, Venzon D, Kurkure PK, Nair CN, Sirohi B, et al. Acute lymphoblastic leukemia
in India: An analysis of prognostic factors using single treatment regimen. Annals of Oncology
1999;10: 167-176.
Advani SH, Giri NK, Pai SK, Nair CN, Kurkure PA, Tapan SK, et al. Acute lymphoblastic
leukemia in childhood: treatment, results and prognostic factors. Indian J Cancer 1989; 26(3):
180-188.
Wessels G, Hesseling PB, Buurman M, Oud C, Nel ED. An analysis of prognostic variables in
acute lymphocytic leukemia in a heterogenous South African population. J Trop Med 1997; 43:
156-161.
Greenberg PL, Gordeuk V, Issaragrisil S, Siritanaratkul N, Fucharoen S, Ribiero RC. Major
hematologic diseases in the developing world new aspects of diagnosis and management of
thalassemia, malarial anemia, and acute leukemia. American Society of Hematology 2001.
Lobato-Mendizabal, Ruiz-Arguelles, Hospital Universitario de Puebla. The magnitude of
maintenance chemotherapy as a prognostic factor in the survival of patients with standard risk
acute lymphoblastic leukemia. Rev Invest Clin 1990; 42(2): 81-87.

24.

32

25. Ribeiro RC, Pui CH. Saving the children improving childhood cancer treatment in developing
countries. N Engl J Med 2005; 352: 21: 2158-2160.
26. Ugrasena IDG, Sutaryo, Supriadi E, Vroling L, Cloos J, Hooijberg JH, Veerman AJP. High
frequency of the 3R/3R polymorphism in the thymidylate synthease enhancer region in
Indonesian childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Indones 2006; 46: 103-1123.
27. Veerman AJP, Sutaryo, Sumadiono. Commentary. Twinning: A regarding scenario for
development of oncology services in transitional countries. Pediatr Blood Cancer 2005; 45:
103-106.
28. Ito C, Evans WE, McNinch L, Coustan-Smith E, Mahmoud H, Pui CH, Campana D.
Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic
leukemia. J Clin Oncol 1996;14:2370-76.
29. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, Wallace AM, William DM, Hughes IA. Short-term effects on
linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or
dexamethasone. Clin Endocrinol 2002;57(2):185-91.
30. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, Al-Jefri A, Al-MUsa A, Saleh M, et al. Dexamethasoneassociated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia
is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 2003;97(11):2898-903.
31. Ulrike NG, Elvira A, Gudrun F, Dirk S, Rosmarie S, Christiane S, Ralf J. Thromboembolic
events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus
dexamethasone administration. Blood 2003;101(7):2529-33.
32. Vienna , Murao, Ramos, Oliviera, De-Carvalho, DE-Baltos, et al. Malnutrition as a prognostic
factor in lymphoblastic leukemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994; 71(4): 304-310.
33. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, Rivera GK, Howard SC, Ribeiro RC, et al. Results of therapy for
acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 2003; 290(15): 2001-2007.
34. Shu XO, Linet MS, Steinburg M, Wen WQ, Buckley JD, Neglia JP, et al. Breats feeding and risk
of childhood leukemia. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1765-1772.
35. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA, Van Leeuwen EF, De Vaan GA, Solbu G, et al. High cure
rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high risk childhood acute
lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Group.
J Clin Oncol 1996;114:911-8.
36. Schwartz CL, Thompson EB, Gelber RD, Young ML, Chilton D, Cohen HJ, Sallon SE.
Improved response with higher corticosteroid dose in children with acute lymphoblastic
leukemia. J Clin Oncol 2001;19:1040-6.
37. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, Kumagai M, Saito T, Okimoto Y, et al. No advantage of
dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard and intermediate risk
childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Chldrens Cancer Study Group L95-14
Protocol. J Clin Oncol 2005;23(27):6489-98.
38. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, Lilleymen J, Vora A, Eden TOB. Benefit of
dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia:
resuls of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. BJH 2005;129:734-45.
39. Arico M, Valsecchi MG, Conter V, Rizzari C, Pession A, Messina C, et al. Improved outcome in
high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone poor response treated
with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 2002;100:420-6.
40. Bostrom BC, Sensel MS, Harland NS, Gaynon PS, La MK, Johnston LK, et al. Dexamethasone
versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with
standard risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. Blood
2003;101:3809-17.
41. Mostert S, Gundy GM, Sutaryo, Sitaresmi MN, Veerman AJ. Influence of socioeconomic status
on childhood acute lymphoblastic leukemia treatment in Indonesia. Pediatrics 2006 Oct 30
42. Aapro M., Crawford J., Kamioner D. Prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia
with granulocyte colony-stimulating factors: where are we now?. Support Care Cancer (2010)
18:529541
43. Baglin TP., Gray JJ., Marcus RE., Wreghitt TG. Antibiotic resistant fever associated with herpes
simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy. J Clin Pathol
1989; 42:12558
44. Carcillo J. Whats new in the pediatric intensive care medicine. Pediatr Crit Care Med.
2006;34:S183-190
45. Celkan T., Ozkan A., Apak H., Diren S., Can G., Yuksel L, et al. Bacteremia in childhood
cancer. J Trop Pediatr. 2002;48:373-7

33

46. Danilatou V., Mantadakis E., Galanakis E., Christidou A., Stiakaki E., Kalmanti M. Three cases
of viridans group streptococcal bacteremia in children with febrile neutropenia and literature
review. Scand J Infect Dis. 2003;35:873-6.
47. DeSancho MT., Rand JH. Bleeding and thrombotic complications in critically ill patiensts with
cancer. Crit Care Clin. 2001:17:599-622.
48. Freifeld AG., Bow EJ., Sepkowitz KA., Boeckh MJ., Ito JI., Mullen CA., Raad II., et al.
Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with
Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Practice
Guideline.CID 2011:52 (15 February); e56-93
49. Friese CR. Chemotherapy-induced neutropenia: Important new data to guide nursing
assessment and management. Adv Stud Nurs. 2006;4(2):21-25.
50. Gabay M., Tanzi M. Guidelines for the Management of Febrile Neutropenia. Pharmacy Practice
News. Desember 2009. 9-17
51. Goad KE., Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol Oncol Clin North Am.
1996;10:457
52. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International Consensus Conference on Pediatric Sepsis.
International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ
dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med 2005;6(1):28.
53. Greenberg D., Moser A., Yagupsky P., Peled N., Hofman Y., Kapelushnik J., Leibovitz E.
Microbiological spectrum and susceptibility patterns of pathogens causing bacteraemia in
paediatric febrile neutropenic oncology patients: comparison between two consecutive time
periods with use of different antibiotic treatment protocols. Int J Antimicrob Agents.
2005;25:469-73
54. Hughes WT., Armstrong D., Bodey GP., Bow EJ., Brown AE., Calandra T, et al. Guidelines for
the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis.
2002;34:730-51
55. Jaksic B., Martinelli G., Perez-Oteyza J., Hartman CS., Leonard LB., Tack KJ. Efficacy and
safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile
neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2006;42:597-607.
56. Johnson MJ. Bleeding, clotting, and cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 1997;9:294-301
57. Lai HP., Hsueh PR., Chen YC., Lee PI., Lu CY., Lu MY, et al. Bacteremia in hematological and
oncological children with febrile neutropenia: experience in a tertiary medical center in Taiwan.
J Microbiol Immunol Infect. 2003;36:197-202.
58. Lehrnbecher T., Phillips R., Alexander S., Alvaro F., Carlesse F., Fisher B. Guideline for the
Management of Fever and Neutropenia in Children With Cancer and/or Undergoing
Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 30.1-12
59. Liang DC., Chen SH., Lean SF. Role of granulocyte colonystimulating factor as adjunct therapy
for septicemia in children with acute leukemia. Am J Hematol. 1995;48:76-81.
60. Link H., Bhme A., Cornely OA., Hffken K., Kellner O., Kern WV, et al. Antimicrobial therapy of
unexplained fever in neutropenic patients. Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S105-17.
61. Lucas KG., Brown AE., Armstrong D., Chapman D., Heller G. The identification of febrile,
neutropenic children with neoplasic disease low risk of bacteremia and complications of sepsis.
Cancer. 1996;77:791-9.
62. Lyman GH., Lyman CH., Agboola O, for the ANC Study Group. Risk Models for Predicting
Chemotherapy-Induced Neutropenia. The Oncologist 2005;10:427437
63. Maschmeyer G., Ostermann H., Wendt S., Richter G. Guidelines of the infectious diseases
working party of the German Society of Hematology and Oncology. Ann Hematol. 2003;82
Suppl 2:S105-17
64. Meckler G., Lindemulder S. Fever and Neutropenia in Pediatric Patients with Cancer. Emerg
Med Clin N Am 27 (2009) 525544
65. Mendes AVA., Sapolnik R., Mendona N. New guidelines for the clinical management of
febrile neutropenia and sepsis in pediatric oncology patients.J Pediatr (Rio J). 2007;83(2
Suppl):S54-63
66. Naurois J.D., Novitzky-Basso I, Gill M.J., Marti F.M., Cullen M.H., Roila F. On behalf of the
ESMO Guidelines Working Group. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice
Guidelines. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): 2010;v252v256
67. Renoult E., Buteau C., Turgeon N., Moghrabi A., Duval M., Tapiero B. Is routine chest
radiography necessary for the initial evaluation of fever in neutropenic children with cancer?
Pediatr Blood Cancer. 2004;43:224-8

34

68. Rotstein C., Bow EG., Laverdiere M. Randomized placebo-controlled trial of uconazole
prophylaxis for neutropenic patients: benet based on purpose and intensity of cytotoxic
therapy. Clin InfectDis 1999; 28:33140
69. Ruhnke M., Bhme A., Buchheidt D., Donhuijsen K., Einsele H., Enzensberger R, et al.
Diagnosis of invasive fungal infections in hematoloy and oncology. Guidelines of the Infectious
Diseases Working Party (AGIHO) of the Germany Society of Hematology and Oncology
(DGHO). Ann Hematol. 2003;82 Suppl 2:S141-8.
70. Sachdeva RC., Jefferson LS., Coss-Bu J., Brody BA. Resource consumption and the extent of
futile care in a pediatric intensive care setting. J Pediatr. 1996;128:742-7
71. Santolaya ME., Rabagliati R., Bidart T., Paya E., Guzman AM., Morales R, et al. Consenso
manejo racional del paciente con cncer, neutropenia y fiebre: rational approach towards the
patient with cancer, fever and neutropenia. Rev Chilena Infectol. 2005;22 Supl 2:S79-S113
72. Segal BH., Almyroudis NG., Battiwalla M., Herbrecht R., Perfect JR., Walsh TJ, et al.
Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and
neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal
agents and diagnostic adjuncts. Clin Infect Dis. 2007;44:402-9.
73. Sharma A., Lokeshwar N. Febrile Neutropenia in Haematological Malignancy. J Postgrad Med.
2005;Vol 51; suppl 1; S42-S48
74. Veyradier A., Jenkins CS., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from
pathophysiology to management. Thromb Haemost. 2000;84:175-82
75. Winston DJ., Hathorn JW., Schuster MG., Schiller GJ., Territo MC. A multicenter, randomized
trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic
patients with cancer. Am J Med. 2000;108:282-9.

35

36