Anda di halaman 1dari 29

I.

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang
Penyakit Parkinson (PD) adalah suatu penyakit degeneratif pada sistem saraf
(neurodegenerative) yang bersifat progresif ditandai dengan tidak keteraturan pergerakan
(movement disorder), tremor, pada saat istirahat, kesulitan pada saat memulai pergerakan
dan kekakuan otot. Penyakit parkinson terjadi diseluruh dunia, 5-10% orang yang
terjanglit penyakit parkinson, gejala awalny muncul sebelum usia 40 tahun, tapi rata-rat
menyerang penderita di atas usia 60 tahun. Secara keseuruhan, pengaruh usia pada
umumnya mencapai 1% di seluruh dunia dan 1,6% di Eropa, meningkat dari 0,6% pada
uasi 60-64 tahun sampai 3,5% pada uasia 85-89 tahun.
Di amerika serikat, ada sekitar 500.000 penderita parkinson. Di Indonesia sendiri, dengan
jumlah penduduk 210 juta orang, diperkirakan di atas 50 tahun dengan rentang usia sesuai
dengan penelitian yang dilakukan di beberap rumah sakit di Sumatera dan Jawa yaitu 18
hingga 85 tahun. Statistik menunjukkan baik di laur negeri maupun di dalam negeri, lelaki
lebih banyak terkena dibanding perempuan (3:2) dengan alasan yang belum diketahui.
Beberapa fakta yang menunjukkan data mengenai Penyakit Parkinson, hal yang
menarik adalah penyakit ini belum diketahui penyebabnya secara pasti dan hanya
mengacu pada prediksi faktor genetika dan lingkungan. Namun, pada perkembangan
terakhir mengenai penyakit ini, ada tendency bahwa penyakit ini disebabkan oleh
kerusakan mitokondria, organel penghasil energi di dalam sel, yang menyebabkan neuron
di dalam substantia nigra otak mati atau tidak berfungsi. Studi dari Children Hospital
Boston sekarang menunjukkan bahwa mutasi genetik menyebabkan bentuk herediter dari
Penyakit Parkinson yang menyebabkan mitokondria bergerak acak keluar dari sel,
meninggalkan sel tanpa ada kemungkinan untuk menghentikan keluarnya mitokondria
tersebut. Oleh sebab itu, pembahasan mengenai PD ini sangat menarik juga karena
pengembangan dari penelitian penyakit ini selalu meningkat tiap tahunnya.
1

A. Tujuan
Tujuan pembuatan text book reading ini, yaitu:
1. Mengetahui definisi, klasifikasi, etiologi, patogenesis, patofisiologi, penegakkan
diagnosis, penatalaksanaan, dan prognosis dari Penyakit Parkinson.
2. Mengetahui perbandingan terapi neurostimulatin dan obat dengan hanya terapi obat
pada Parkinsons disease with early motor complications
B. Manfaat
1. Bagi mahasiswa
Meningkatkan pengetahuan mengenai PD.
2.

Bagi Kepaniteraan SMF Saraf


Menambah referensi dan informasi mengenai PD serta menjadi sarana latihan dalam
pembuatan karya ilmiah yang tentunya akan sangat bermanfaat di kemudian hari.

II.

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
2

Penyakit Parkinson adalah penyakit neurodegenratif progresif yang berkaitan erat dengan
usia. 2 neuropatologi utama yang menimbulkan terjadinya PD yaitu degenerasi dari
neuron dopaminergik substansia nigra pars kompakta, ditambah dengan adanya inklusi
intraplasma yang terdiri dari protein yang di sebut Lewy Bodies, selain itu juga terdapat
Lewy Neurites. Neurodegenertif pada parkinson juga terjadi pada daerah otak lain
termasuk lokus ceruleus, raphe nuklei, nuklus basalis Metnert, Hipothalamus, korteks
cerebri, motor nuklus dari saraf kranial, dan sistem sarf otonom.

Gambar 1. Lewy Bodies adalah inklusi eusinophil intraplasma, sering disertai dengan
halos, sangat mudah terlihat pada neuron yang terwarnai
B. Epidemiologi
Penyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif yang banyak dialami pada
umur lanjut dan jarang di bawah umur 30 tahun. Biasanya Parkinson mulai timbul pada
usia 40 70 tahun, dan mencapai puncak pada dekade ke-enam. Penyakit Parkinson yang
mulai sebelum umur 20 tahun disebut sebagai Juvenile Parkinsonism (Perdossi, 2001).
Pringsheim dkk. (2014) melakukan sebuah telaah sistemik dan meta-analisis
mengenai prevalensi penyakit Parkinson dengan variasi umur, jenis kelamin dan lokasi
geografis. Data dikumpulkan dari MEDLINE dan EMBASE penyakit Parkinson dari tahun
1985 sampai dengan 2010. Analisis terhadap prevalensi berdasarkan variasi geografik
menunjukkan bahwa pada umur 70 79 tahun, prevalensi Parkinson di Asia secara
signifikan (p<0,05) lebih rendah dibandingkan di Amerika Utara, Eropa dan Australia.
Asia juga mempunyai prevalensi terendah dari total penderita Parkinson jika dibandingkan
3

dengan Amerika Utara, Eropa dan Australia (tidak signifikan secara statistik). Metaanalisis Pringsheim dkk. (2014) juga mengidentifikasi adanya peningkatan prevalensi
Parkinson berdasarkan pertambahan umur. Penemuan ini selaras dengan beberapa
penelitian, namun berkontradiksi terhadap penelitian lain yang melaporkan bahwa puncak
prevalensi adalah umur 70 tahun, selanjutnya menurun pada umur 80 tahun ke atas. Telaah
sistematik dari penelitian insidensi Parkinson menemukan bahwa sebagian besar penelitian
melaporkan bahwa insidensi Parkinson mencapai puncak di umur 70 79 tahun.
Sementara itu, sedikit penelitian menyatakan bahwa insidensi Parkinson tetap meningkat
pada umur 80 tahun ke atas. Perbedaan signifikan pada prevalensi jenis kelamin hanya
ditemukan pda individu berusia 50 59 tahun, dengan prevalensi 41 perempuan dan 134
laki-laki (p<0,05).
C. Etiologi
Beberapa hal yang diduga bisa menyebabkan parkinson adalah sebagai berikut 2:
1. Usia
Insiden meningkat dari 10 per 10.000 penduduk pada usia 50 sampai 200 dari 10.000
penduduk pada usia 80 tahun. Hal ini berkaitan dengan reaksi mikroglial yang
mempengaruhi kerusakan neuronal, terutama pada substansia nigra, pada penyakit
parkinson.
2. Geografi
Di Libya 31 dari 100.000 orang, di Buinos aires 657 per 100.000 orang. Faktor resiko
yang mempengaruhi perbedaan angka secara geografis ini termasuk adanya perbedaaan
genetik, kekebalan terhadap penyakit dan paparan terhadap faktor lingkungan.
3. Genetik
Penelitian menunjukkan adanya mutasi genetik yang berperan pada penyakit
parkinson. Yaitu mutasi pada gen -sinuklein pada lengan panjang kromosom 4
4

(PARK1) pada pasien dengan Parkinson autosomal dominan. Pada pasien dengan
autosomal

resesif

parkinson,

ditemukan

delesi

dan

mutasi

point

pada

gen parkin (PARK2) di kromosom 6. Selain itu juga ditemukan adanya disfungsi
mitokondria.
Adanya riwayat penyakit parkinson pada keluarga meningkatkan faktor resiko
menderita penyakit parkinson sebesar 8,8 kali pada usia kurang dari 70 tahun dan 2,8
kali pada usia lebih dari 70 tahun. Meskipun sangat jarang, jika disebabkan oleh
keturunan, gejala parkinson tampak pada usia relatif muda. Kasus-kasus genetika di
USA sangat sedikit, belum ditemukan kasus genetika pada 100 penderita yang
diperiksa. Di Eropa pun demikian. Penelitian di Jerman menemukan hasil nol pada 70
penderita. Contoh klasik dari penyebab genetika ditemukan pada keluarga-keluarga di
Italia karena kasus penyakit itu terjadi pada usia 46 tahun. 3
5. Faktor Lingkungan
a. Xenobiotik
Berhubungan erat dengan paparan pestisida yang dapat menimbulkan kerusakan
mitokondria
b. Pekerjaan
Lebih banyak pada orang dengan paparan metal yang lebih tinggi dan lama.
c. Infeksi
Paparan virus influenza intrautero diduga turut menjadi faktor predesposisi penyakit
parkinson melalui kerusakan substansia nigra. Penelitian pada hewan menunjukkan
adanya kerusakan substansia nigra oleh infeksi Nocardia astroides.

d. Diet

Konsumsi lemak dan kalori tinggi meningkatkan stress oksidatif, salah satu
mekanisme kerusakan neuronal pada penyakit parkinson. Sebaliknya,kopi
merupakan neuroprotektif.
e. Trauma kepala
Cedera kranio serebral bisa menyebabkan penyakit parkinson, meski peranannya
masih belum jelas benar
f. Stress dan depresi
Beberapa penelitian menunjukkan depresi dapat mendahului gejala motorik. Depresi
dan stress dihubungkan dengan penyakit parkinson karena pada stress dan depresi
terjadi peningkatan turnover katekolamin yang memacu stress oksidatif.
D. Klasifikasi
Dari gambaran gejala klinis, pasien dengan PD dikelompokkan ke dalam 3 kategori dasar
yaitu kategori ringan, sedang dan berat.
a. Tingkat ringan (3-5 tahun pertama setelah diagnosis)
Respon terhadap levodopa masih baik dan efek yang menguntungkan ini menetap
walaupun dosis yang diberikan tidak bersifat individual (Koller, 2000).
b. Tingkat sedang (setelah 5-10 tahun didiagnosa)
Sekitar 50-70% pasien memperlihatkan komplikasi motorik yang diinduksi oleh obat
(drug induce) berupa periode on danoff (Obesso, Olanow, Nutt, 2000).
c. Tingkat berat
Pasien PD yang lanjut sudah terjadi kerusakan motorik yang progresif meskipun telah
mendapat terapi levodopa, dan tidak berespon secara baik terhadap pengobatan yang
menyebabkan timbulnya komplikasi motorik seperti fluktuasi dan diskinesia dan dan
sulit untuk diobati bahkan tidak mungkin dapat dikontrol dengan terapi obat. Kualitas
hidup sudah sangat menurun dan sulit bagi pasien melakukan aktivitas sehari-hari

tanpa bantuan orang lain (pasien dalam stadium IV-V Hoen & Yahr) (Obesso,
Olanow, Nutt, 2000).
Berdasarkan penyebabnya, Parkinson dibagi menjadi (Lumbantobing, 2001):
a. Primer (idiopatik)
Jenis yang paling sering dijumpai, sekitar 7 dari 8 kasus PD termasuk ke dalam jenis
ini. Gambaran klinis menyerupai dengan penyakit Parkinson sekunder. Etiologinya
diduga akibat berkurangnya jumlah dopamin dari substansia nigra dan striatum,
adanya toksin lingkungan dan penyebab idiopatik seperti tumor otak, penyakit
serebrovaskular dan lainya.
b. Sekunder atau simptomatik
Jenis yang diketahui penyebabnya secara pasti yaitu adanya arteriosklerosis, anoksia,
dan iskemi otak serta pasca ensefalitis.
c. PD plus atau paraparkinson
Gangguan pada jenis ini berbeda dengan Parkinson idiopatik, meskipun kehilangan
sel saraf pada substansia nigra tetapi perubahan utamanya tidak timbul di otak
melainkan tempat lain. Gejala yang ditimbulkanya hanya sebagian dari gambaran
klinis penyakit secara keseluruhan. Penyebab biasanya karena adanya penyakit Supra
Nuclear Palsy (SNP), Cortico Basilar Degeneration (CBD), dan Multi System Atrofi
(MSA).
d. Parkinson akibat obat-obatan (latrogenik)
Bersifat reversibel, sebab PD jenis ini akan sembuh bila obat-obat yang digunakan
dihentikan. Obat-obat yang sering menyebabkan Parkinson antara lain transquilizer
seperti klorpromazin, prolixin, kompazin dan lain-lain. Tidak didapatkanya
kekurangan atau hilangnya sel dopamin pada substansia nigra seperti halnya PD
lainya.
7

E. Patofisiologi dan Patogenesis


Penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat kematian neuron
di pars kompakta substansia nigra sebesar 40-50% yang disertai adanya inklusi
sitoplasmik eosinofilik (badan Lewy) akibat multifaktorial (Perdossi, 2001). Mutasi
genetik (gen -sinuklein, LRRK-2, GBA, MAPT, PINK1, DJ-1), peningkatan stres
oksidatif, disfungsi mitokondria, inflamasi dan mekanisme patogenik lain merupakan
faktor-faktor yang bertanggungkawab dalam menyebabkan kematian sel-sel dopaminergik
dan non-dopaminergik di otak pasien penderita penyakit Parkinson (Jankovic, 2008).
Gambar berikut menunjukkan patogenesis dari penyakit Parkinson dengan hasil akhir
adalah terbentuknya badan Lewy. Aggregasi -sinuklein diyakini merupakan jalur utama
yang menyebabkan neurotoksisitas pada penyakit parkinson. Pengaruh gen lainnya,
termasuk microtubule associated protein Tau gene (MAPT), gen glucocererbrosidase
(GBA), dan gen leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) sebagai gen yang mempengaruhi
progresifitas dari patogenesis penyakit Parkinson masih belum dapat dijelaskan. Ekspresi
gen -sinuklein (SNCA) dan agregasi protein -sinuklein merupakan jalur utama yang
menyebabkan naurotoksisitas dan neurodegenerasi pada pasien Parkinson. Mutasi SNCA
meningkatkan fibrilasi atau meningkatkan ekspresi gen melalui multiplikasi lokus dan
memicu jalur toksisitas ini. Gen lainnya seperti MAPT, GBA, dan LRRK2 diperkirakan
mempengaruhi kaskade, meskipun mekanismenya sendiri masih belum dapat dipahami.
Keterlibatan

GBA

berkaitan

dengan

degradasi

lisosom,

sedangkan

MAPT

menggambarkan kemungkinan keterkaitan antara penyakit Parkinson dan patogenesis


penyakit neurodegeneratif lain, termasuk penyakit Alzheimer. Beberapa faktor risiko
eksternal seperti pestisida maupun toksin-toksin lainnya dapat merusak mitokondria
sehingga menyebabkan terbentuknya reactive oxygen species (ROS). Gen PTEN-induces

kinase (PINK1) dan DJ-1 mempengaruhi dinamika mitokondria dan respon terhadap stres
oksidatif (Shulman dkk., 2011).

Gambar 2. Kaskade Patogenesis Parkinson


Badan Lewy yang terbentuk dari kaskade patogenesis tersebut, memiliki bentuk
sferis, eosinofilik dan terwarnai secara kuat karena agregasi dari -sinuklein yang
membentu inti-inti fibril. Secara patologis, stadium Parkinson diklasifikasikan berdasarkan
tempat ditemukannya badan Lewy. Pada stadium 1-2, badan Lewy ditemukan di medulla
dan pons. Terdapatnya agregasi -sinuklein yang mempengaruhi substansia nigra pars
kompakta menunjukkan stadium 3. Pada stadium 4, badan Lewy ditemukan di amigdala,
nucleus of Meynert dan hipokampus, sedangkan pada stadium 5-6, badan Lewy sudah
tersebar hingga korteks serebri (Braak dkk., 2003).
F. Penegakan Diagnosis
9

a. Berdasar pada Unified Parkinson Disease Rating Scale (EPDA,2014)


1) Bagian I - evaluasi pemikiran (aktivitas mental atau keadaan pikiran) atau kognisi
(kemampuan untuk memperoleh pengetahuan), perilaku dan suasana hati :
gangguan intelektual, gangguan berpikir, motivasi / inisiatif, depresi
2) Bagian II - evaluasi diri dari aktivitas kehidupan sehari-hari : berbicara, salivasi,
menelan, tulisan tangan, berpakaian, kebersihan, mengubah posisi di tempat tidur,
terjatuh, tremor, kesulitan sensori
3) Bagian III - evaluasi fungsi motorik : bicara, ungkapan (facial expression), tremor
saat istirahat, aksi tremor, rigiditas, finger taps, gerakan tangan, rotasi tangan dan
lengan bawah sehingga telapak tangan menghadap ke bawah atau ke atas,
kelincahan kaki, naik dari kursi, sikap, gait, stabilitas postural, bradikinesia
4) Bagian IV - evaluasi komplikasi terapi : diskinesia, distonia awal pagi hari,
gangguan

"off-periode"

(termasuk

durasi

periode

"off",

prediktabilitas

berdasarkan dosis, dan apakah onset mendadak atau bertahap), anoreksia


(termasuk mual dan / atau muntah), gangguan tidur, gejala orthostasis
5) Bagian V Hoehn and Yahr scale staging of the severity of Parkinsons Disease
Skala Hoehn dan Yahr adalah sistem yang biasa digunakan untuk menggambarkan
dalam arti luas, bagaimana kemajuan gejala Parkinson dan tingkat relatif
kecacatan.
Tahap 0 - tidak ada tanda-tanda penyakit
Tahap 1 - gejala pada satu sisi saja (unilateral)
Tahap 1.5 - gejala unilateral dan juga melibatkan leher dan tulang belakang
Tahap 2 - gejala pada kedua sisi (bilateral) tapi tidak ada gangguan keseimbangan
10

Tahap 2.5 - gejala bilateral ringan dengan pemulihan ketika tes 'tarik' diberikan
(dokter berdiri di belakang orang tersebut dan meminta mereka untuk menjaga
keseimbangan mereka saat ditarik mundur)
Tahap 3 - gangguan keseimbangan. Ringan sampai sedang penyakit. Secara fisik
independen
Tahap 4 - cacat berat, tapi masih bisa berjalan atau berdiri tanpa bantuan
Tahap 5 - membutuhkan kursi roda atau terbaring di tempat tidur kecuali dibantu.
6) Bagian VI - Schwab and England Activities of Daily Living scale
Schwab and England Activities of Daily Living scale adalah cara menilai
kemampuan seseorang melakukan kegiatan sehari-hari dalam hal kecepatan dan
kemandirian melalui persentase. Peringkat dapat ditentukan oleh profesional atau
oleh orang yang sedang diuji sesuai dengan kriteria berikut, dengan 100%
menunjukkan kesempurnaan total, dengan 0%, yang menunjukkan keadaan
ketergantungan sepenuhnya:
100% - completely independent. Mampu atas segala kegiatan tanpa kelambatan,
kesulitan, atau gangguan
90% - completely independent. Mampu melakukan semua kegiatan dengan
beberapa kelambatan, kesulitan, atau gangguan. Dapat mengambil dua kali lebih
lama untuk menyelesaikanya
80% - independen dalam sebagian besar kegiatan. Mengambil dua kali lebih lama.
Gangguan kesadaran dan terjadi perlambatan
70% - tidak benar-benar independen. Lebih kesulitan dalam beraktivitas. Tiga
sampai empat kali lebih lama. Lebih lama dalam mengerjakan suatu kegiatan
11

60% - terdapat ketergantungan. Dapat melakukan sebagian kegiatan, tapi sangat


lambat dan dengan banyak usaha, beberapa pekerjaan yang tidak mungkin
dikerjakan
50% - lebih tergantung. Bantuan diperlukan dengan setengah dari pekerjaan.
Kesulitan dengan segala sesuatu
40% - sangat tergantung. Dapat mengerjakan tugas tetapi hanya sedikit saja
30% - menggunakan usaha yang lebih besar, sekarang dan kemudian dalam
melakukan beberapa pekerjaan rumah sendiri. Butuh banyak bantuan yang
dibutuhkan
20% - tidak dapat melakukan apa-apa sendiri. Dapat mengerjakan beberapa tugas
hanya sedikit dan beberapa pekerjaan rumah. Severe invalid
10% - benar-benar tergantung, tidak berdaya
0% - fungsi vegetatif seperti menelan, kandung kemih dan fungsi usus tidak
berfungsi. Terbaring di tempat tidur.
UPDRS diterapkan oleh seorang profesional kesehatan dan poin yang ditugaskan
untuk setiap item berdasarkan respon individu, serta observasi dan pemeriksaan
fisik. Bagian I, II, dan III mengandung 44 pertanyaan, dan setiap item diukur pada
skala lima poin, sedangkan bagian IV berisi 11 pertanyaan dengan skala mulai
dari 0 sampai 23. Rata kumulatif akhir akan berkisar dari 0 (tidak ada cacat) untuk
199 (cacat total).

12

b. Tanda dan gejala (Jankovic, 2008)


Sejumlah besar tanda-tanda (yang dilihat dokter) dan gejala (dari pengalaman pasien)
mendefinisikan PD. Trio klasik, tremor, kekakuan otot, dan bradikinesia
(kelambatan), disertai dengan gejala utama lainnya (keseimbangan, dan masalah
berjalan).
1) Gejala utama
Tremor saat istirahat adalah karakteristik gejala pada PD. Tremor lambat dan
berirama. Biasanya dimulai pada satu sisi dan kemudian menyebar melibatkan
anggota tubuh lain. Terkadang, kaki atau jari kaki juga mungkin menunjukkan
tremor. Bibir dan rahang juga dapat goyang. Kepala dan leher dapat goyang tetapi
bukan gejala yang umum.
Gejala lainya yang ditimbulkan yaitu :
a) Rigiditas (kekakuan)
Peningkatan tonus otot saat istirahat atau sepanjang seluruh rentang gerak
anggota tubuh. Dapat dirasakan sebagai kekakuan di anggota badan, leher, dan
kekakuan sepanjang torak dan abdomen.
b) Bradikinesia (gerakan lambat)
Termanifestasi dalam berbagai cara, seperti topeng ekspresi (hipomimia)
dengan berkedip mata menurun, kelambatan dalam memulai gerakan, dan
penurunan koordinasi motorik halus (dimanifestasikan oleh ketidakmampuan
dalam aktivitas sehari-hari). Kesulitan dalam mengganti posisi badan ketika
tidur adalah tanda dari bradikinesia, terjadi gangguan dalam tulisan tangan
menjadi lambat dan kecil (micrographia).

13

c) Gangguan keseimbangan dan gangguan postur


Biasanya terjadi di akhir gejala. Merupakan gejala yang khas pada PD, dan
gejala yang sangat mengganggu. Pasien terkadang mengeluh "pusing" ketika
hilangnya keseimbangan. Ketidakmampuan untuk mempertahankan postur
tegak atau mengambil tindakan untuk mencegah terjadinya jatuh dan sehingga
mengakibatkan terjatuh. Pasien cenderung untuk berbalik (retropulsion).
2) Gejala sekunder
a) Gangguan bicara
Gangguan bicara adalah gejala yang tidak umum pada PD. Awalnya, suara
menjadi lebih lembut, tetapi juga dapat diawali dengan suara yang kuat dan
kemudian menghilang. Pasien mungkin berbicara monoton, cepat, dan dengan
kata singkat.
b) Swallowing
Masalah dengan menelan (disfagia), terjadi di akhir perjalanan penyakit.
Menelan adalah otomatis tetapi ketidakmampuan lidah dan tenggorokan otot
di PD untuk mengkoordinasikan gerakan makanan ke bagian belakang mulut
dan turun bagian dari kerongkongan dapat menyebabkan penyatuan makanan
di tenggorokan. Pasien mungkin merasa seolah-olah makanan tersangkut.
c) Drooling
Drooling (sialorrhea) mirip dengan gangguan menelan. Terkait dengan
penurunan menelan air liur, dan produksi air liur tidak berlebih.
d) Dermatitis seboroik
Gangguan kulit yang umum dialami banyak orang. Sekresi berminyak
berlebihan, terutama pada dahi dan kulit kepala.
14

e) Ankle swelling
Pembengkakan (edema) dari kaki dan pergelangan kaki mungkin sering terjadi
di PD, dan terkadang merupakan efek samping dari beberapa obat
antiparkinson.
f) Masalah penglihatan
Banyak orang memiliki masalah dengan penglihatan. Mengeluhkan beberapa
penglihatan ganda ringan, yaitu, mungkin mengalami kesulitan membaca
(terutama tulisan kecil). Situasi ini mungkin berhubungan dengan PD.
g) Kehilangan berat badan
Penurunan berat badan yang signifikan mungkin berkaitan dengan PD. Akibat
dari nafsu makan yang menurun pada penderita PD.
h) Konstipasi dan gangguan gastrointestinal (GI) lainya
PD dapat memperlambat persitaltik usus, dan efek samping dari pengobatan
antiparkinson mungkin dapat mempengaruhi terhadap masalah ini.
i) Sakit, nyeri, dan distonia
Ketidaknyamanan nonspesifik dapat menjadi bagian dari PD. Mati rasa dan
kesemutan (parestesia) dapat terjadi pada anggota badan, kadang-kadang,
mungkin akibat dari kondisi medis lainnya, seperti saraf terjepit dari artritis di
leher atau punggung bawah, namun dengan tidak adanya masalah ini, mungkin
dikaitkan dengan PD.
3) Gejala terkait pemikiran, perilaku, atau suasana hati
a) Depresi, kecemasan, dan serangan panik
Depresi dan kecemasan terjadi pada sebanyak 50% pasien PD. Gejala awal
mungkin serangan panik, dengan full-blown palpitasi, hiperventilasi,
15

berkeringat, dan pucat. Depresi dapat menyebabkan hilangnya motivasi, dan


pasien mungkin tidak ingin melakukan aktivitas sepanjang hari.
b) Gangguan tidur
Semua manusia harus melalui siklus tidur normal, namun siklus tidur sering
abnormal pada penderita PD (insomnia).
c) Demensia, kehilangan memori, dan kebingungan
Masalah dengan pemikiran, wordfinding, penilaian, dan fitur lain dari fungsi
kognitif (demensia) mungkin terjadi pada sampai dengan 40-50% pasien PD.
c. Pemeriksaan Fisik (NPF, 2014)
Komponen
pemeriksaan
Status mental

Pemeriksaan yang didapat


-

Saraf kranial

Pemeriksaan
motorik

Jika didapat halusinasi visual dan demensia sebelum


atau selama beberapa tahun dalam onset parkinsonism,
kemungkinan diagnosis adalah demensia dengan badan
lewy (DLB)
Depresi, apatis dan cemas adalah hal yang umum tapi
tidak spesifik pada penyakit parkinson
Gangguan gerakan mata vertikal mencurigakan adanya
progresive supranuclear palsy (PSP)
Cek untuk hiposmia, biasanya sebagai pertanda gejala
awal dari PD
Wajah topeng adalah tipikal pada PD
Pasien PD biasanya memiliki suara yang lembut dan
atau berbicara yang cepat
Asimetris tremor saat istirahat dengan bradikinensia di
satu sisi adalah gejala yang khas pada PD
Tremor PD biasanya terjadi pada lidah, rahang, bibir
bawah, tangan atau di kaki
Tremor PD memburuk dengan mengganggu pasien
dengan tugas mental
Cogwheel rigidity adalah gejala khas pada PD
Beberapa pasien cenderung mengeluarkan air liur
secara spontan untuk mengurangi usaha untuk menelan
ludah
Perubahan gerakan tubuh gejala khas pada PD
Mikrografia adalah gejala khas pada PD

16

Pemeriksaan
sensorik
Pemeriksaan
koordinasi

- Adanya rasa gangguan pada posisi di jari-jari kaki dapat


menunjukkan pasien yang memiliki ataksia sensorik dan
menunjukkan adanya masalah
-

Reflek tendon

Cara berjalan
dan
keseimbangan

Lakukan tes ketangkasan. Minta pasien untuk mengetuk


jari. Ketukan jari tersebut tidak hanya dalam waktu 1015 detik tetapi amplitudo juga harus dipertahankan ;
jika didapatkan perlambatan kecepatan, penurunan
amplitudo dan jari terhenti dan ketukan kaki yang
konsisten dengan bradikinensia
Ataksia merupakan sesuatu yang perlu diperhatikan
karena adanya kemungkinan atrofi sistem multipel
(MSA)

Reflek asimetris dan peningkatan reflek respon dari plantar


(Babinski sign) merupakan indikasi dari stroke atau infark
otak dan vaskular parkinsonism; atau kaki menarik ke atas
harus curiga MSA
-

Disfungsi cara berjalan sering multifaktorial, dan tidak


hanya berhubungan dengan parkinsonism
Kaku saat berjalan berhubungan dengan PD
Pasien PD mungkin sulit untuk mengambil langkah
pertama berjalan
Pasien PD mungkin memiliki keterbatasan memutar
badan
Pasien PD mungkin sulit pada saat bangun dari kursi
Pasien PD memiliki keterbatasan dalam mengayun
lengan
Instabilitas postural sudah umum. Biasa pasien PD
memiliki gangguan pada keseimbangan

d. Pemeriksaan penunjang (Hauser, 2014)


Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada pasien dengan
gejala khas penyakit Parkinson. Pasien berusia 55 tahun atau lebih dan memiliki
parkinsonisme progresif lambat dan asimetris dengan resting tremor dan bradikinesia
atau rigiditas.
Bisa dipertimbangkan pemeriksaan MRI, FP-CIT I123 dan SPECT tergantung
pada diagnosis.

17

1) Magnetic resonance imaging (MRI) otak dapat dianggap untuk mengevaluasi


kemungkinan penyakit serebrovaskular (termasuk multi-infark), menempati
ruang-lesi, hidrosefalus tekanan normal, dan gangguan lainnya.
2) Iodine-123-berlabel

fluoropropyl-2beta-carbomethoxy-3beta-4-iodophenyl-

nortroptane (FP-CIT I123) (Ioflupane, DaTscan) emisi foton tunggal computed


tomography (SPECT) dapat dipertimbangkan dalam kasus parkinson untuk
membantu membedakan gangguan terkait dengan hilangnya neuron dopamin
(penyakit Parkinson dan parkinsonisms atipikal, termasuk sistem multi atrofi
[MSA] dan progresif supranuclear palsy [PSP]) dari penderita yang mengalami
gangguan tidak terkait dengan hilangnya neuron dopamin (misalnya, tremor
esensial, tremor distonik, pembuluh darah parkinsonisme, obat-induced
parkinsonism atau tremor, kondisi psikogenik).
G. Diagnosis
Diagnosis penyakit Parkinson ditegakkan berdasarkan kriteria :
1. Kriteria klinis
Didapatkan 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik : tremor, rigiditas,
bradikinesia; atau 3 dari 4 tanda motorik : tremor, rigiditas, bradikinesia dan
ketidakstabilan postural.
2. Krieteria Koller
a. Didapatkan 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik remor saat istirahat
atau gangguan refleks postural, rigiditas, bradikinesia yang berlangsung 1
tahun atau lebih.
b. Respons terhadap terapi levodopa yang diberikan sampai perbaikan sedang
(minimal 1.000 mg/hari selama 1 bulan) dan lama perbaikan 1 tahun atau
lebih.
3. Kriteria Gelb & Gilman
Gejala kelompok A (khas pada penyakit parkinson) terdiri dari :
1) Resting tremor
2) Bradikinesia
3) Rigiditas
4) Permulaan asimetris
Gejala klinis kelompok B (gejala dini tak lazim), diagnosa alternatif, terdiri dari :
18

1) Instabilitas postural yang menonjol pada 3 tahun pertama


2) Fenomena tak dapat bergerak (freezing) di 3 tahun pertama
3) Halusinasi (tidak berhubungan dengan pengobatan) di 3 tahun pertama
4) Demensia sebelum gejala motorik pada tahun pertama.
a. Diagnosis possible : terdapat paling sedikit 2 dari gejala kelompok A di mana
salah satu diantaranya adalah tremor atau bradikinesia dan tak terdapat gejala
kelompok B, lama gejala kurang dari 3 tahun disertai respon jelas terhadap
levodopa atau dopamine agonis.
b. Diagnosis probable : terdapat paling sedikit 3 dari 4 gejala kelompok A, dan
tidak terdapat gejala dari kelompok B, lama penyakit paling sedikit 3 tahun dan
respon jelas terhadap levodopa atau dopamine agonis.
c. Diagnosis pasti : memenuhi semua kriteria probable dan pemeriksaan
histopatologis yang positif.
H. Penatalaksanaan
a. Manajemen gejala
Terapi simtomatik untuk penyakit Parkinson harus dimulai pada awal gangguan
fungsional. Beberapa faktor menentukan apakah pasien memiliki gangguan
fungsional. Misalnya, keterlibatan tangan yang dominan dan bradikinesia cenderung
sangat mempengaruhi kemampuan pasien untuk bekerja dan melakukan aktivitas
sehari-hari. Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) adalah alat penilaian
standar untuk memfasilitasi dokumentasi yang akurat dari perkembangan penyakit
dan respon pengobatan (UPDRS, 2003).
b. Awal-Tahap Pengobatan
Tahap awal penyakit Parkinson termasuk pasien yang memiliki penyakit kurang dari
lima tahun atau mereka yang belum mengalami komplikasi motorik dari levodopa.
Pengobatan

dengan

monoamine

oxidase-B

(MAO-B)

inhibitor,

amantadin

(Symmetrel), atau antikolinergik sederhana dapat meningkatkan gejala ringan.


Namun, kebanyakan pasien membutuhkan levodopa atau agonis dopamin. The
American Academy of Neurology (AAN) merekomendasikan levodopa atau agonis
19

dopamin, ketika pengobatan dopaminergik diperlukan, tergantung pada perbaikan


kecacatan motorik (levodopa lebih baik) atau mengurangi komplikasi motorik (agonis
dopamin menyebabkan komplikasi motorik lebih sedikit). Secara umum, suatu agonis
dopamin dimulai pada pasien dengan penyakit ringan dengan onset pada usia yang
lebih muda, sedangkan levodopa dimulai untuk pasien yang lebih tua dengan gejala
motorik berat (Goetz, Poewe, Rascol, Sampaio, 2005).
1) Levodopa
Levodopa adalah farmakologis yang efektif untuk penyakit Parkinson dan
pengobatan utama untuk penderita. Levodopa sangat efektif dalam mengendalikan
bradikinesia dan rigiditas. Namun, gangguan bicara, refleks postural, dan
gangguan cara berjalan cenderung didapatkan merespon. Levodopa selalu
dikombinasikan dengan karbidopa, karena karbidopa mencegah konversi perifer
levodopa

dopamin

dengan

menghambat

dopa

dekarboksilase.

Ketika

dikombinasikan dengan levodopa, carbidopa meningkatkan bioavailabilitas


levodopa serebral dan mengurangi efek samping perifer dopamin (misalnya, mual,
hipotensi). Dosis dimulai dengan satu carbidopa 25/100 mg / levodopa (Sinemet)
tablet tiga kali sehari (Miyasaki,2002).
2) Agonis dopamin
Agonis dopamin secara langsung merangsang reseptor dopamin dan termasuk
bromocriptine (Parlodel), pergolide (Permax), pramipexole (Mirapex), dan
ropinirol (Requip). Penelitian telah menunjukkan bahwa agonis dopamin, dosis
tunggal atau dikombinasikan dengan levodopa, efektif terhadap penyakit awal
Parkinson (Miyasaki,2002).
3) Inhibitor MAO-B

20

MAO-B inhibitor selegiline (eldepril) memiliki manfaat mengatasi gejala ringan


pada penderita PD awal. Sebuah meta-analisis dari 17 percobaan yang
membandingkan inhibitor MAO-B dengan plasebo atau levodopa pada pasien
dengan awal Parkinson penyakit menunjukkan bahwa inhibitor MAO-B
mengurangi kecacatan, kejadian fluktuasi motorik, dan kebutuhan untuk levodopa
tanpa efek samping yang besar atau meningkatkan mortalitas (Goetz, Poewe,
Rascol, Sampaio, 2005).
4) Agen lain
Agen antikolinergik yang biasanya digunakan untuk mengobati penyakit
Parkinson. Namun, efektivitas rendah dan tingginya insiden efek samping
gastrointestinal dan neuropsikiatri membatasi penggunaannya pada pasien yang
lebih tua. Antikolinergik biasanya digunakan pada pasien dengan usia kurang dari
70 tahun dengan menonaktifkan tremor istirahat dan menjaga fungsi kognitif. Nmetil-d-aspartat inhibitor reseptor amantadine pada awalnya digunakan sebagai
agen antivirus dan telah terbukti meningkatkan akinesia, rigiditas, dan tremor pada
pasien dengan penyakit Parkinson (Goetz, Poewe, Rascol, Sampaio, 2005).
c. Akhir-Tahap Pengobatan
Stadium akhir penyakit parkinson termasuk pasien yang sudah menerima pengobatan
carbidopa / levodopa yang telah mengembangkan komplikasi motorik. Pasien
mungkin mengalami "wearing-off" efek ditandai dengan durasi yang lebih singkat
manfaat dari setiap dosis levodopa, menyebabkan gejala parkinson untuk muncul
kembali. Pasien juga dapat mengalami "on-off" efek ditandai dengan tak terduga, tibatiba fluktuasi di bagian motorik, ketika obat ini efektif dan gejala dapat dikendalikan
("on") hingga gejala parkinson memburuk ("off"). Komplikasi motorik ini dapat

21

diobati dengan menambahkan agonis dopamin, MAO-B inhibitor, atau catechol Omethyltransferase (COMT) inhibitor (Ahlskog, Muenter, 2001).
1) Agonis dopamin
Tinjauan sistematis telah menunjukkan bahwa agonis dopamin secara signifikan
dapat mengurangi waktu "off", memperbaiki gangguan motorik, kecacatan, dan
mengurangi kebutuhan untuk levodopa (Goetz, Poewe, Rascol, Sampaio, 2005).
2) Inhibitor COMT
`Inhibitor

COMT

(misalnya,

entacapone

[Comtan],

tolcapone

[Tasmar])

menurunkan degradasi levodopa dan memperpanjang paruhnya, sehingga


menghilangkan efek the-end-of-dose wearing-off dan mengurangi waktu
"off. (Deane, Spieker, 2004).
Inhibitor MAO-B
Pada 18-minggu percobaan double-blind acak mengevaluasi rasagiline MAO-B
inhibitor (Azilect), entacapone, dan plasebo sebagai tambahan untuk levodopa
pada 687 pasien dengan penyakit Parkinson dan motorik fluktuasi. Rasagiline dan
entacapone mengurangi waktu "off" sekitar 1,2 jam sehari dibandingkan dengan
0,4 jam menggunakan placebo. Kedua obat secara signifikan meningkatkan skor
Clinical Global Impression dan mengurangi dosis harian rata-rata levodopa
(Rascol, Brooks , Melamed, et al., 2004).
4) Amantadin
Sebuah uji coba secara acak, double-blind dari amantadine pada pasien dengan
penyakit Parkinson menunjukkan penurunan 45 persen dalam dyskinesia dengan
amantadine dibandingkan dengan plasebo. Namun, manfaat berlangsung selama
kurang dari delapan bulan, dan penghentian amantadine menyebabkan

22

peningkatan kembali 10 sampai 20 persen diskinesia (Thomas, Iacono, Luciano,


Armellino, Di Iorio, Onofrj, 2004).
d. Pembedahan
Pembedahan ini menjadi lebih umum untuk penyakit Parkinson karena kemajuan
teknologi. Stimulasi otak dalam inti subthalamic efektif meningkatkan fungsi motorik
dan mengurangi fluktuasi motorik, diskinesia, dan penggunaan obat-obatan
antiparkinson. Pallidotomy unilateral adalah tambahan gejala yang efektif untuk
levodopa dan dapat mengobati komplikasi motorik. Namun, digunakan lebih jarang
karena menyebabkan lesi destruktif (Goetz, Poewe, Rascol, Sampaio, 2005).
e. Pengobatan Gejala Nonmotorik
Depresi, demensia, dan psikosis adalah masalah kejiwaan umum yang terkait dengan
penyakit Parkinson. Pasien depresi saat menerima levodopa akan mengalami efek
wearing-off biasanya diobati dengan selective serotonin reuptake inhibitor.
Antidepresan trisiklik harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit
Parkinson karena obat tersebut dapat memperburuk hipotensi ortostatik dan efek
samping antikolinergik (Olanow, Watts, Koller, 2001).

23

Gambar 3. Terapi Farmakologi


f. Non-farmakologis
Diutamakan terhadap kesejahteraan hidup penderita. Dilakukan peregangan,
penguatan, dan pelatihan keseimbangan dapat meningkatkan kecepatan berjalan,
keseimbangan, dan dapat beraktivitas kembali dalam kegiatan sehari-hari. Pelatihan
suara khusus dapat secara efektif mengobati intervensi suara dan gangguan berbicara.
Dukungan dan konseling sangat penting untuk pasien dengan penyakit Parkinson
(Deane, Ellis-Hill, Playford, Ben-Shlomo, Clarke, 2001).

24

I. Neurostimulation untuk Parkinson Disease


Pada saat ini,terapi untuk PD adalah dengan menggunakan sistem neurostimulation
atau Deep Brain Stimulation (DBS) yaitu menanamkan perangkat stimulasi pada otak
untuk mengurangi gejala dari PD berupa gangguan pergerakan yaitu seperti tremor,
kekakuan, pergerakan yang lambat, dan gangguan berjalan. Sistem neurostimulation ini
diperuntukkan untuk pasien dengan gejala parkinson yang tidak adekuat hanya dengan
terapi obat. Akan tetapi, hanya beberapa individu saja yang mengalami perbaikan setelah
diberikan terapi dengan neurostimulation. DBS diimplantasikan di dalam otak dengan cara
tindakan operasi, yaitu berupa perangkat batrei atau disebut implantable pulse generator
(IPG). IPG ini dapat disamakan dengan pacemaker jantung, ukuran seperti stopwatch (1,9
in x 2,1 in x 0,4 in). Fungsi DBS adalah menyampaikan stimulasi elekrtrik pada spesifik
area yang ada di otak untuk mengontrol pergerakan, menghentikan sinyal tidak normal
yang dapat menyebabkan terjadinya gejala parkinson.
Prosedur untuk penanaman IPG yaitu dokter spesialis bedah saraf terlebih dahulu
melakukan magnetic resonance imaging (MRI) atau computed tomography (CT) scanning
untuk mengidentifikasi lokasi yang tepat pada otak sebagai intervensi pembedahan. Selain
itu, dapat menggunakan microelectrode recording yang terdiri dari kawat kecil untuk
memonitor aktivitas sel saraf pada area yang ditargetkan, dengan tujuan mendapatkan
spesifik area pada otak yang akan distimulasi. Secara umum, area tersebut terdapat pada
thalamus, nukleus subthalamikus, dan globus palidus. Stimulator ini mempunyai resiko
menimbulkan infeksi atau perdarahan pada otak, akan tetapi sangat minimal.
DBS atau neurostimulation mempunyai 3 komponen, antara lain: lead, extension,
IPG. Lead disebut juga dengan elektroda berupa kawat yang dimasukkan melalui
tengkorak yang sudah dilubangi kecil kemudian ditanam pada otak. Extension adalah
kawat yang berada di bawah kulit kepala, kulit leher dan kulit pundak yang

25

menghubungkan Lead dengan IPG. IPG atau yang disebut juga battery pack adalah
komponen ketiga yang ditanam dibawah kulit dekat collarbone. Pada beberapa kasus,
dapat ditanam dibawah dada atau dibawah kulit atas perut. Kerja dari DBS ini yaitu IPG
menyalurkan implus melalui extension sehingga sampai ke lead dan terakhir ke otak,
implus ini bekerja menghentikan sinyal abnormal yang dapat menimbulkan gejala PD.
Pasien yang menggunakan terapi DBS tetap membutuhkan terapi obat, akan tetapi
hasil penelitian menunjukkan jumlah obat atau dosis dari obat yang dibutuhkan akan
menurun. Hasil penelitian juga menunjukkan adanya perbaikanyang signifikan terhadap
dyskinesis (pergerakan involunter yang disebabkan penggunaan levodopa dalam jangka
waktu yang lama). Pada beberapa kasus, stimulasi tersebut dapat menekan dyskinesis
tanpa harus mengurangi terapi obat yang sudah diberikan. DBS tidak dapat memperbaiki
gejala cognitive atau bahkan dapat memperburuk gejala tersebut. Sehingga, sacara umum
tidak digunakan pada pasien dengan tanda demensia. DBS dapat mengubah pola kerja otak
tapi tidak menurunkan proses neurodegeneratif yang terjadi.
DBS tidak bisa digunakan untuk semua pasien yang menderita PD. Adapun syarat
pasien yang menggunakan terapii PD, antara lain:
a.
b.
c.
d.

Gejala PD telah terjadi sekurang-kuragnya 5 tahun


Adanya on/off fluctiations, dengan atau tanpa diskinesia
Respon hasil pengobatan PD bagus, khususnya carbidopa/levodopa
Telah mencoba kombinasi levodopa/carbidopa dan dopamin agonis
e. Telah mencoba pengobtan PD yang lain, seperti entacapone, tolcapone, selegiline atau

amantadine tanpa adanya perbaikan


f. Gejala PD telah menganggu aktivitas sehari-hari
J. Perbandingan Terapi Neurostimulation dan terapi Obat dengan Hanya Terapi Obat
pada Parkinsons Disease with Early Motor Complications
Penelitian yang dilakukan oleh Schuepbach , 2013, terhadap 251 pasien yang
menderita Parkinson Disease selama 2 tahun. 251 pasien dibagi menjadi 2 grup yaitu grup

26

1 mendapatkan terapi neurostimulation dan obat, grup 2 hanya mendapatkan terapi obat.
Hasil penelitian tersebut untuk mengetahui terapi terbaik pada pasien PD with early motor
complications yang telah dilakukan.
Hasil penelitian menunjukan terapi pada grup 1 lebih superior dibandingkan dengan
grup 2, diantaranya dalam hal peningkatan kualitas hidup (p=0,002), aktivitas sehari-hari
(p<0,001), gerakan yang baik dan tidak ada dyskinesia (p=0,01), penurunan kecacatan
gerakan (p<0,001), dan komplikasi motorik karena induksi levodopa (p<0,001). Selain itu,
efek samping yang ditimbulkan pada grup 1 (54,8%) lebih banyak dibanding grup 2
(44,1%).
Gunther Deeuschi pada tahun 2013 menyatakan stimulasi elektrik di nukleus
subthalamikus adalah terapi PD terhadap pasien yang mengalami keadaan secara fluktuatif
tidak respon terhadap pengobatan. Gunther membandingkan terapi hanya menggunakan
pengobatan dan dengan ditambahkan neurostimulasi di subthalamikus, hasil yang
didapatkan menunjukan adanya perbaikan motorik terutama pada pasien yang kurang
respon terhadap pengobatan, selain itu adanya perbaikan terhadap tingkat keparahan
diskinesia pada terapi kedua.

III.

KESIMPULAN

1. Penyakit Parkinson adalah suatu penyakit yang ditandai oleh tremor saat istirahat,
rigiditas, bradikinesia dan hilangnya refleks postural
27

2. Penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamin akibat kematian neuron di
pars kompakta substansia nigra sebesar 40 50% yang disertai adanya inklusi sitoplasmik
eosinofilik (Lewy bodies).
3. Perpaduan terapi neurostimulation dan pengobatan mempunyai efek yang lebih baik
dibandingkan dengan hanya memberikan pengobatan pada pasien Parkinson disease with
early motor complications

DAFTAR PUSTAKA

Bloem, BR., dkk. 2004. Falls and Freezing of Gait in Parkinsons Disease: A Review of Two
Interconnected, Episodic Phenomenon. Mov Disord. 19: 871-84.
Braak, H. dkk. 2003. Staging of Brain Pathology Related to Sporadic Parkinsons Disease.
Neurobiol. Aging. 24: 197 211.
Deuschi, Gunther. 2013. Subthalamic neurostimulation for Parkinsons disease with early
fluctuations:

balancing

the

risks

28

and

benefits.

Available

From

URL:

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(13)701510/fulltext? rss= yes. Diakses pada tanggal 22 September 2015


Jankovic, J. 2008. Parkinsons Disease: Clinical Features and Diagnosis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 79: 368 376.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). 2015. Deep brain
stimulation

for

parkinson.

America.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/

Available

From

URL

PressAnnouncements/ucm

451152.htm. Diakses pada tanggal 22 September 2015


Nutt, J. G., Wooten F. 2005. Diagnosis and Initial Management of Parkinsons Dosease. N
Engl J Med. 353: 1021 7.
Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia. 2001. Konsensus Tatalaksana Penyakit
Parkinson. Perdossi.
Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia. 2013. Standar Pelayanan Medik Perdossi.
Perdossi.
Scuepbach, dkk. 2013. Neurostimulation for Parkinsons Disease with Early Motor
Complications.

Jerman.

Available

From

URL:

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa 1205158. Diakses pada tanggal 22


September 2015
Shulman, J. M. dkk. 2011. Parkinsons Disease: Genetics and Pathogenesis. Annu. Rev.
Pathol. Medic. Dis. 6: 193-222.
Stamey, W. P., Jankovic, J. 2001. Shoulder Pain in Parkinsons Disease. Mov Disord. S247-8.

29