Anda di halaman 1dari 31

ANTI DEPRESANT

Kelompok 4 BD :
Hana Youlanda
Ikhda khullatil Mardliyah
1112102000094
Nihayatul Mardliyah
Brendi
1112102000086
Ade Rachma Islami
1112102000037
Afra Fitrianita
Ahmad Thantowi

1112102000033

1112102000096

1112102000047
1112102000085

PENDAHULUAN
SEJARAH PENEMUAN OBAT ANTI DEPRESAN :

Sebelum tahun 1950: belum ada antidepresan. Hanya


ada dua perawatan yang digunakan untuk pengobatan
depresi: stimulan amfetamin dan terapi
elektrokonvulsiv.
1950an: ditemukan antidpresant generasi pertama
(TCA dan MAOIs).
Antara tahun 1960 dan 1980: TCA menjadi obat
perawatan yang luas digunakan untuk pengobatan
depresi. Dilanjutkan penemuan agen antihistamin.
Antara tahun 1960-1970: struktur molekul
antihistamin dimanipulasi strukturnya untuk
menghasilkan potensi yang luar biasa.

Dasar biologis depresi

Monoamin hipotesis
Berkurangnya 5-HT, NE, DA

Sensitifitas reseptor hipotesis

Tidak hanya jumlah NE atau 5-HT pada


sinapsyang penting, juga sensitivitas
reseptor pascasinaps untuk NT ini.
Mereka dengan depresi memiliki reseptor
pascasinaps yang tumbuh hipersensitifitas
terhadap NE dan 5-HT karena terjadi
pengurangan jumlahnya pada celah
sinaptik- menyebabkan perubahan
reseptor
Menurut hipotesis ini, berkurangnya gejala
depresi setlah pemberian antidepresan
jangka panjang berasal dari normalisasi
sensitivitas reseptor (mengurangi
hipersensitivitas reseptor) dengan
meningkatkan konsentrasi NE dan 5-HT
dicelah sinaps

Hipotesis permisif
Menekankan pentingnya
keseimbangan antara 5-HT dan NE
dalam mengatur suasana hati
Jika kadar NE turun, kontrol yang
seimbang dari sistem 5-HT hilang
abnormal 5-HT penunjukan gejala
depresi

Hipotesis hormonal
Menunjukan bahwa perubahan (HPA)
dapat mempengaruhi tingkat 5-HT dan NE
Stress
Hidrokortison dapat menyebabkan depresi
Keunngulan sistem regulasi berumur
pendek dari sinyal saraf yang dihasilkan
Waktu paruh neurotransmiter diukur
dalam detik, sedangkan yang beredar
dari hormon mungkin menit atau jam.

Para ilmuwan di Lilly Research Laboratories mensintesis lebih dari


50 phenoxypropylamines berasal dari diphenhydramine antihistamin
(Benadryl) sebelum menemukan fluoxetine. Yang pertama dari
senyawa ini adalah nisoxetine, sebuah SNRI kuat yang secara klinis
dikembangkan tetapi tidak pernah dipasarkan. Turunan lainnya yang
telah sejak dipasarkan oleh Lilly termasuk atomoxetine (a SNRI) dan
duloxetine (NSRI).
Mayoritas antidepresan yang digunakan saat ini selektif inhibisi
reuptake 5-HT dan/atau NE. Berdasarkan aturan sebelumnya yang
disepakati untuk penggunaan dopamindalam menangani depresi,
didapatkan hipotesis bahwa "broadspectrum" antidepresan akan
menghasilkan reaksi cepat dan / atau lebih tinggi efikasi dari agen
menghambat reuptake 5-HT dan / atau NE (23) . Spektrum luas
antidepresan adalah senyawa yang menghambat reuptake NE, 5-HT,
dan dopamin, tiga amina biogenik yang paling berhubungan erat
dengan depresi

Struktur klasifikasi
antidepresant

Mekanisme aksi antidpresant

EFEK SIFAT FISIKO-KIMIA TERHADAP


EFIKASI

ANTIDEPRESAN

1.
2.

3.

4.

Pada senyawa imipramine penambahan 2kloro menjadi chlormipramine


Pemindahan atom sulfur pada cincin pusat
pada klorpromazine dengan mengubah 7cincin azepin pada klormipramine
Pemindahan metil piperidilidin pada posisi 5
dengan dimetil amino propilidin pada
amitriptilin menghasilkan efek yang besar
pada sifat fisikokimianya, farmakokinetik,
mekanisme aksi, dan aktivitas terapi.
Pemindahan cincin benzene pada mianserin
dengan pyridine menjadi mirtazapine
menghasilkan perubahan momen dipol,
lipofilisitas, pKa, elektronegativitas, yang
akan menimbulkan mekanisme aksi yang
berbeda

Klasifikasi
Antidepresan
Secara tradisional, antidepresan telah diklasifikasikan berdasarkan struktur
mereka (yaitu, TCA amina sekunder atau tersier) atau mekanisme utama
aksi mereka (MAOIs dan SSRI). Dengan munculnya peningkatan jumlah
antidepresan generasi kedua dan ketiga, cara yang lebih baik untuk
mengklasifikasikan dan menjelaskan antidepresan diperlukan. Untuk
tujuan ini, antidepresan disusun dalam delapan kelas dan dibahas sesuai
dengan mekanisme yang berbeda dan berbeda. Unutk mempertimbangkan
terjadinya tumpang tindih pada di mekanisme dan tempat kerja dari
antidepresan,

antiepresan

diklasifikasikan

berdasarkan

mekanisme

kerjanya, profil efek samping, dan dikategorikan berdasarkan kesesuaian


untuk jenis penyakit depresinya.

Selective norepinephrine reuptake


inhibitors

SNRIs

Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs

Amoxapine
Desipramine
Maprotiline
Nortriptyline
Roboxetine
Atomoxetine

Asendin
Norpramin

Aventyl,Pamelo
r
Vestra
Strattera
Celexa
Lexapro
Prozac
Fluvoxamine
Paxil
Zoloft
Elavil
Anafranol
Sinequan
Tofranil
Ixel
Surmontil
Effexor
Cymbalta
Wel lbutrin,
Zyban

Norepinephrine and serotonin


reuptake inhibitors

NSRIs

Dopamine and norepinephrine


reuptake
inhibitors
Serotonin receptor modulators
Serotonin-2 antagonists/serotonin
reuptake inhibitors
2Noradrenergic
antagonists/serotonin
antagonists
Monoamine oxidase inhibitors

DNRIs

Citalopram
Escitalopram
Fluoxetine
Fluvoxamine
Paroxetine
Sertraline
Amitriptyline
Clomipramine
Doxepine
Imipramine
Milnacipran
Trimipramine
Venlafaxine
Duloxetine
Bupropion

SRMs
SARIs

Trazodone

Desyre

NaSSAs

Mirtazepine

Remeron

MAOIs

Meclobemide
Phenelzine

Mood stabilizers

Lithium

Valproic
acid

Carbamaze
pine

Eskalith,
Lithobid
Depakote,
Depakene,
Depacon
Tegretol

SSRI

Defisiensi 5HT merupakan salah satu penyebab kasus


depresi
TCA dan MAOI memiliki resiko ES yang besar sehingga
penggunaannya terbatas
Peneliti mengembangkan SSRI dengan target obat:
Afinitas dan selektifitas tinggi terhadap transporter 5HT reuptake (SERT)
Mampu menghambat SERT saat berikatan
Afinitas terhadap multiple neuroreseptor lain rendah
(contoh: asetilkolin, histamin dan reseptor adrenergik)
Tidak menginhibisi channel Na yg dapat menyebabkan
masalah kardiotoksisitas

SSRI

SSRI yang pertama kali


berhasil sukses disintesis
adalah Z-zimeldine
Z-zimeldine selektif
menghambat reuptake 5-HT
dengan aktivitas inhibisi reuptake NE yang rendah
Z-zimeldine menjadi
template bagi sintesis SSRI
generasi kedua

SSRI turunan
fenoksifenilalkilamin

Fluoksetin

Fluoksetin
trifluoromet
il

Fenoksi

propilamin

Fenil

Fluoksetin memiliki selektifitas dan


afinitas tinggi terhadap SERT dan
afinitas rendah terhadap NET.
Fluoksetin yang beredar di pasaran
merupakan campuran rasemat dari
R- dan S-fluoksetin.
S- enansiomer 100 kali lebih selektif
menghambat SERT dibandingkan Renansiomer.
R (+) stereoisomer memiliki potensi
aktivitas inhibisi 8kali lebih besar
dan durasi kerja yang lebih panjang
dibandingkan S(-) stereoisomer.

Hubungan strukturaktivitas

Selektifitas penghambatan
SERT bergantung pada
posisi subtituen di cincin
fenoksi.
Jika pada posisi 4-para pada
gugus fenoksi terdapat
mono-subtitusi gugus
penarik elektron (contoh:
trifluorometil pada
fluoksetin) maka akan
meningkatkan aktivitas SSRI
jika terdapat disubtitusi
pada posisi 2,4- atau 3,4maka akan terjadi
penurunan selektifitas
terhadap SERT.

Analog fluoksetin, seperti


MDL28628A atau fenilpiperidin
(contoh: femoksitin) memiliki
afinitas terhadap SERT 10%
dari afinitas fluoksetin
terhadap SERT.
Trans-(1S, 2S)-MDL 28618A
10kali lebih poten
dibandingkan enantiomer cis
(-).
N-demetilasi pada femoksetin
menjadi bentuk amin
sekunder dapat meningkatkan
afinitas terhadap SERT 10x
lipat (jika dibandingkan
dengan fluoksetin)

Paroksetin

Paroxetine adalah analog


fluoxetine. paroxetine
mempunyai dua pusat
kiral, dengan empat
kemungkinan
stereoisomer. Salah satu
stereoisomernya
(-)3S,4R Paroxetine

Paroxetine adalah
inhibitor dan selektif
SERT dan menampilkan
afinitas tinggi untuk
SERT manusia dan
afinitas kecil sebagai
transporter NE dan
dopamine

Pengubahan Amin sekunder dari


cincin piperidine menjadi amin
tersier dan metil mengurangi
afinitas SERT 100 kali lipat
Subtitusi 4-fluoro dengan
hidrogen atau metil menurunkan
afinitas SERT manusia sekitar 10
kali
Penggantian 3,4-metilendioksi
dengan 4-metoksi pada cincin
penoksi juga menurunkankan
afinitas
Faktor Stereokimia
mempengaruhi afinitas molekul
paroksetin pada SERT
Subtitusi pada posisi ortho dari
cincin aromatik menurunkan
afinitas pada SERT tikus sekitar
10-100 kali
Uji invitro memperkirakan
paroksetin lebih selektif dan
inhibitor kuat pada reuptake 5-HT

Citalopram

Citalopram dibuat
sebagai analog
paroksetin
Aktivitas terapi
citalopram pada S-(+)isomer
Isosteric subtitusi pada
cincin isobenzopuran
dengan isobenzotiofen
menghasilkan talsupram
(pergantian efek terapi.
Selektif inhibitor SERT
jadi inhibitor kuat NET)

Mekanisme Kerja

Citalopram memblok reuptake 5HT Menyebabkan potensiasi


aktivitas serotonergik di SSP

Escitalopram

Escitalopram merupakan Senantiomer dari Citalopram


dengan afinitas dan
selektifitasnya terhadap SERT
sebanding dengan
()Citalopram.
Hampir semua aktifitas SSRI
terletak pada S-enantiomer dan
R-citalopram akan meniadakan
aktifitas dari S-enantiomer. Renantiomer menghambat Senantiomer pada transporter.
Suatu penelitian menunjukkan
bahwa Escitalopram memiliki
aktifitas dua kali dari
Citalopram dan dua puluh tujuh
kali lebih poten dari Renantiomer.

Escitalopram

Escitalopram

R-citalopram dieliminasi lebih lambat


dibandingkan S-enantiomer.
Ketika obat digunakan dalam bentuk
campuran rasemat (seperti
Citalopram) isomer inaktifnya akan
mendominasi saat keadan tunak.
Oleh sebab itu, pengunaan Senantiomer murni (Escitalopram)
akan lebih menguntungkan
dibandingkan penggunaan Citalopram
yang merupakan senyawa rasemat.

Escitalopram

Turunan fenilalkilamin:

Sertraline

Sertraline memiliki struktur yang


berbeda dengan golongan SSRI
yang lain yaitu fenilaminotetralin.
Sertraline mengandung 2 inti
atom kiral tetapi hanya bentuk
S,S-(+)diastereoisomer yang
beredar dipasaran. Bentuk R,R-,
R,S-, dan S,R- diastereoisomer
merupakan inhibitor reuptake
5HT yang lemah.
Berdasarkan studi, Sertraline
memiliki selektifitas dalam
menghambat reuptake 5-HT yang
lebih tinggi dibandingkan
golongan SSRI lain dan TCA.
Sertraline bersifat sangan selektif
dimana afinitasnya terhadap
neuroreseptor lain rendah pada
konsentrasi terapeutik.

Sertraline

Pada tahun 1978,


disintesis senyawa
baru SSRI yaitu
Tametraline. Subtitusi
1 atau 2 atom Cl
pada Tametraline
akan menghasilkan
molekul baru yang
lebih poten aktifitas
inhibisi reuptake
serotonin di otak
yang sekarang lebih
dikenal dengan
Sertraline.