Anda di halaman 1dari 31

ANTI DEPRESANT

Kelompok 4 BD :
Hana Youlanda
Ikhda khullatil Mardliyah
1112102000094
Nihayatul Mardliyah
Brendi
1112102000086
Ade Rachma Islami
1112102000037
Afra Fitrianita
Ahmad Thantowi

1112102000033

1112102000096

1112102000047
1112102000085

PENDAHULUAN
SEJARAH PENEMUAN OBAT ANTI DEPRESAN :


Sebelum tahun 1950: belum ada antidepresan. Hanya
ada dua perawatan yang digunakan untuk pengobatan
depresi: stimulan amfetamin dan terapi
elektrokonvulsiv.
1950an: ditemukan antidpresant generasi pertama
(TCA dan MAOIs).
Antara tahun 1960 dan 1980: TCA menjadi obat
perawatan yang luas digunakan untuk pengobatan
depresi. Dilanjutkan penemuan agen antihistamin.
Antara tahun 1960-1970: struktur molekul
antihistamin dimanipulasi strukturnya untuk
menghasilkan potensi yang luar biasa.

Dasar biologis depresi

Monoamin hipotesis
– Berkurangnya 5-HT, NE, DA

berkurangnya gejala depresi setlah pemberian antidepresan jangka panjang berasal dari normalisasi sensitivitas reseptor (mengurangi hipersensitivitas reseptor) dengan meningkatkan konsentrasi NE dan 5-HT dicelah sinaps . – Mereka dengan depresi memiliki reseptor pascasinaps yang tumbuh hipersensitifitas terhadap NE dan 5-HT karena terjadi pengurangan jumlahnya pada celah sinaptik.menyebabkan perubahan reseptor – Menurut hipotesis ini. Sensitifitas reseptor hipotesis – Tidak hanya jumlah NE atau 5-HT pada sinapsyang penting. juga sensitivitas reseptor pascasinaps untuk NT ini.

kontrol yang seimbang dari sistem 5-HT hilang – abnormal 5-HT – penunjukan gejala depresi . Hipotesis permisif – Menekankan pentingnya keseimbangan antara 5-HT dan NE dalam mengatur suasana hati – Jika kadar NE turun.

. Hipotesis hormonal – Menunjukan bahwa perubahan (HPA) dapat mempengaruhi tingkat 5-HT dan NE – Stress – Hidrokortison dapat menyebabkan depresi – Keunngulan sistem regulasi – berumur pendek dari sinyal saraf yang dihasilkan – Waktu paruh neurotransmiter diukur dalam detik. sedangkan yang beredar dari hormon mungkin menit atau jam.

Mayoritas antidepresan yang digunakan saat ini selektif inhibisi reuptake 5-HT dan/atau NE. 5-HT. Berdasarkan aturan sebelumnya yang disepakati untuk penggunaan dopamindalam menangani depresi. Turunan lainnya yang telah sejak dipasarkan oleh Lilly termasuk atomoxetine (a SNRI) dan duloxetine (NSRI). sebuah SNRI kuat yang secara klinis dikembangkan tetapi tidak pernah dipasarkan. tiga amina biogenik yang paling berhubungan erat dengan depresi . Yang pertama dari senyawa ini adalah nisoxetine. Spektrum luas antidepresan adalah senyawa yang menghambat reuptake NE. dan dopamin. didapatkan hipotesis bahwa "broadspectrum" antidepresan akan menghasilkan reaksi cepat dan / atau lebih tinggi efikasi dari agen menghambat reuptake 5-HT dan / atau NE (23) .Para ilmuwan di Lilly Research Laboratories mensintesis lebih dari 50 phenoxypropylamines berasal dari diphenhydramine antihistamin (Benadryl) sebelum menemukan fluoxetine.

.

Struktur klasifikasi antidepresant .

Mekanisme aksi antidpresant .

EFEK SIFAT FISIKO-KIMIA TERHADAP EFIKASI ANTIDEPRESAN .

dan aktivitas terapi. 3. elektronegativitas. pKa. yang akan menimbulkan mekanisme aksi yang berbeda . farmakokinetik. 2. Pada senyawa imipramine penambahan 2kloro menjadi chlormipramine Pemindahan atom sulfur pada cincin pusat pada klorpromazine dengan mengubah 7cincin azepin pada klormipramine Pemindahan metil piperidilidin pada posisi 5 dengan dimetil amino propilidin pada amitriptilin menghasilkan efek yang besar pada sifat fisikokimianya. 4. mekanisme aksi. lipofilisitas.1. Pemindahan cincin benzene pada mianserin dengan pyridine menjadi mirtazapine menghasilkan perubahan momen dipol.

Dengan munculnya peningkatan jumlah antidepresan generasi kedua dan ketiga. Untuk tujuan ini. TCA amina sekunder atau tersier) atau mekanisme utama aksi mereka (MAOIs dan SSRI). antidepresan disusun dalam delapan kelas dan dibahas sesuai dengan mekanisme yang berbeda dan berbeda. profil efek samping. dan dikategorikan berdasarkan kesesuaian untuk jenis penyakit depresinya. antiepresan diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerjanya. .Klasifikasi Antidepresan Secara tradisional. antidepresan telah diklasifikasikan berdasarkan struktur mereka (yaitu. cara yang lebih baik untuk mengklasifikasikan dan menjelaskan antidepresan diperlukan. Unutk mempertimbangkan terjadinya tumpang tindih pada di mekanisme dan tempat kerja dari antidepresan.

Zyban Norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors NSRIs Dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors Serotonin receptor modulators Serotonin-2 antagonists/serotonin reuptake inhibitors α2–Noradrenergic antagonists/serotonin antagonists Monoamine oxidase inhibitors DNRIs Citalopram Escitalopram Fluoxetine Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Amitriptyline Clomipramine Doxepine Imipramine Milnacipran Trimipramine Venlafaxine Duloxetine Bupropion SRMs SARIs   Trazodone   Desyre NaSSAs Mirtazepine Remeron MAOIs Meclobemide Phenelzine     .Selective norepinephrine reuptake inhibitors SNRIs Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs Amoxapine Desipramine Maprotiline Nortriptyline Roboxetine Atomoxetine Asendin Norpramin   Aventyl.Pamelo r Vestra Strattera Celexa Lexapro Prozac Fluvoxamine Paxil Zoloft Elavil Anafranol Sinequan Tofranil Ixel Surmontil Effexor Cymbalta Wel lbutrin.

Depacon Tegretol . Depakene.Mood stabilizers   Lithium   Valproic acid     Carbamaze pine Eskalith. Lithobid Depakote.

SSRI    Defisiensi 5HT merupakan salah satu penyebab kasus depresi TCA dan MAOI memiliki resiko ES yang besar sehingga penggunaannya terbatas Peneliti mengembangkan SSRI dengan target obat: – Afinitas dan selektifitas tinggi terhadap transporter 5HT reuptake (SERT) – Mampu menghambat SERT saat berikatan – Afinitas terhadap multiple neuroreseptor lain rendah (contoh: asetilkolin. histamin dan reseptor adrenergik) – Tidak menginhibisi channel Na yg dapat menyebabkan masalah kardiotoksisitas .

SSRI    SSRI yang pertama kali berhasil sukses disintesis adalah Z-zimeldine Z-zimeldine selektif menghambat reuptake 5-HT dengan aktivitas inhibisi reuptake NE yang rendah Z-zimeldine menjadi template bagi sintesis SSRI generasi kedua .

SSRI turunan fenoksifenilalkilamin .

Fluoksetin .

Fluoksetin trifluoromet il Fenoksi propilamin Fenil .

    Fluoksetin memiliki selektifitas dan afinitas tinggi terhadap SERT dan afinitas rendah terhadap NET. Fluoksetin yang beredar di pasaran merupakan campuran rasemat dari R. R (+) stereoisomer memiliki potensi aktivitas inhibisi 8kali lebih besar dan durasi kerja yang lebih panjang dibandingkan S(-) stereoisomer. S.enansiomer 100 kali lebih selektif menghambat SERT dibandingkan Renansiomer. .dan S-fluoksetin.

Hubungan strukturaktivitas    Selektifitas penghambatan SERT bergantung pada posisi subtituen di cincin fenoksi.atau 3. . Jika pada posisi 4-para pada gugus fenoksi terdapat mono-subtitusi gugus penarik elektron (contoh: trifluorometil pada fluoksetin) maka akan meningkatkan aktivitas SSRI jika terdapat disubtitusi pada posisi 2.4.4maka akan terjadi penurunan selektifitas terhadap SERT.

2S)-MDL 28618A ±10kali lebih poten dibandingkan enantiomer cis (-). N-demetilasi pada femoksetin menjadi bentuk amin sekunder dapat meningkatkan afinitas terhadap SERT 10x lipat (jika dibandingkan dengan fluoksetin) . Trans-(1S. seperti MDL28628A atau fenilpiperidin (contoh: femoksitin) memiliki afinitas terhadap SERT ±10% dari afinitas fluoksetin terhadap SERT.   Analog fluoksetin.

Paroksetin  Paroxetine adalah analog fluoxetine. dengan empat kemungkinan stereoisomer. paroxetine mempunyai dua pusat kiral. Salah satu stereoisomernya (-)3S.4R Paroxetine  Paroxetine adalah inhibitor dan selektif SERT dan menampilkan afinitas tinggi untuk SERT manusia dan afinitas kecil sebagai transporter NE dan dopamine .

4-metilendioksi dengan 4-metoksi pada cincin penoksi juga menurunkankan afinitas Faktor Stereokimia mempengaruhi afinitas molekul paroksetin pada SERT Subtitusi pada posisi ortho dari cincin aromatik menurunkan afinitas pada SERT tikus sekitar 10-100 kali Uji invitro memperkirakan paroksetin lebih selektif dan inhibitor kuat pada reuptake 5-HT .      Pengubahan Amin sekunder dari cincin piperidine menjadi amin tersier dan metil mengurangi afinitas SERT 100 kali lipat Subtitusi 4-fluoro dengan hidrogen atau metil menurunkan afinitas SERT manusia sekitar 10 kali Penggantian 3.

Selektif inhibitor SERT jadi inhibitor kuat NET) .Citalopram    Citalopram dibuat sebagai analog paroksetin Aktivitas terapi citalopram pada S-(+)isomer Isosteric subtitusi pada cincin isobenzopuran dengan isobenzotiofen menghasilkan talsupram (pergantian efek terapi.

Mekanisme Kerja  Citalopram memblok reuptake 5HT Menyebabkan potensiasi aktivitas serotonergik di SSP .

Renantiomer menghambat Senantiomer pada transporter. Hampir semua aktifitas SSRI terletak pada S-enantiomer dan R-citalopram akan meniadakan aktifitas dari S-enantiomer. Escitalopram . Suatu penelitian menunjukkan bahwa Escitalopram memiliki aktifitas dua kali dari Citalopram dan dua puluh tujuh kali lebih poten dari Renantiomer.Escitalopram    Escitalopram merupakan Senantiomer dari Citalopram dengan afinitas dan selektifitasnya terhadap SERT sebanding dengan (±)Citalopram.

pengunaan Senantiomer murni (Escitalopram) akan lebih menguntungkan dibandingkan penggunaan Citalopram yang merupakan senyawa rasemat. Escitalopram .Escitalopram   R-citalopram dieliminasi lebih lambat dibandingkan S-enantiomer. Oleh sebab itu. Ketika obat digunakan dalam bentuk campuran rasemat (seperti Citalopram) isomer inaktifnya akan mendominasi saat keadan tunak.

S-(+)diastereoisomer yang beredar dipasaran. Berdasarkan studi. dan S. .Turunan fenilalkilamin: Sertraline    Sertraline memiliki struktur yang berbeda dengan golongan SSRI yang lain yaitu fenilaminotetralin. Sertraline memiliki selektifitas dalam menghambat reuptake 5-HT yang lebih tinggi dibandingkan golongan SSRI lain dan TCA.R. R.S-. Sertraline bersifat sangan selektif dimana afinitasnya terhadap neuroreseptor lain rendah pada konsentrasi terapeutik. Bentuk R.diastereoisomer merupakan inhibitor reuptake 5HT yang lemah. Sertraline mengandung 2 inti atom kiral tetapi hanya bentuk S.R-.

Sertraline  Pada tahun 1978. disintesis senyawa baru SSRI yaitu Tametraline. Subtitusi 1 atau 2 atom Cl pada Tametraline akan menghasilkan molekul baru yang lebih poten aktifitas inhibisi reuptake serotonin di otak yang sekarang lebih dikenal dengan Sertraline. .