OLEH :
GOLONGAN II
KELOMPOK 1
Desak Made Ary Diantini
(1208505034)
(1208505035)
(1208505036)
(1208505037)
Claudia Primadewi
(1208505038)
(1208505039)
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2014
TOPIK
TANGGAL PRAKTIKUM
GOL. / KELOMPOK
I.
: 17 NOVEMBER 2014
: GOL. II / KELOMPOK 1
TUJUAN
Setelah melakukan praktikum ini mahasiswa diharapkan dapat melakukan
perhitungan cepat dan akurat terhadap fitting data urin secara intravena
dengan perhitungan manual untuk kompartemen 1.
tubuh
terhadap
obat,
yaitu
reabsorpsi,
transport,
khususnya
mempelajari
perubahan-perubahan
hubungan dosis dan kadar obat di dalam spesimen hayati, dan kelak
dapat dipertimbangkan apakah obat tersebut perlu dimodifikasi.
2. Pengembangan formulasi sediaan obat, yaitu pemanfaatannya dalam
ilmu biofarmasetika, untuk mempertimbangkan bentuk dan formula
suatu sediaan yang paling optimal menghasilkan profil ADME
(termasuk ketersediaan hayati) obat sehingga akan diperoleh terapi
yang diharapkan.
3. Industri farmasi, ketika akan menentukan bentuk dan formula baru
suatu sediaan serta regimen dosis yang tepat sehingga menghasilkan
ketersediaan hayati dan profil kadar obat di dalam darah optimal untuk
populasi penderita.
4. Dunia terapi memerlukannya untuk monitoring kadar obat di dalam
specimen hayati (therapeutic drug monitoring, TDM) dan pada
gilirannya untuk merancang regimen dosis individual dalam berbagai
kondisi patologik, sehingga tujuan terapi dapat tercapai.
5. Mencegah dan mengatasi interaksi obat-obat, obat-makanan, dan obatminuman.
6. Pengawasan mutu obat oleh lembaga pemerintah.
(Shargel dan Yu, 2005)
2.2 Pemberian Secara Intravena
Injeksi intravena, umumnya larutan, dapat mengandung cairan
noniritan yang dapat bercampur dengan air, volume 1 mL sampai 10 mL
(Depkes RI, 1979). Larutan ini biasanya isotonus atau hipertonus. Bila
larutan hipertonus maka disuntikan perlahan-lahan. jika larutan yang
diberikan banyak umumnya lebih dari 10 mL disebut infus, larutan
diusahakan supaya isotonus dan diberikan dengan kecepatan 50 tetes tiap
menit dan lebih baik pada suhu badan (Anief, 2010).
2.3 Kompartemen Satu
Jika suatu obat diberikan dalam bentuk injeksi intravena cepat (IV
bolus), seluruh dosis obat masuk tubuh dengan segera. Oleh karena itu,
laju absorpsi obat diberikan dalam perhitungan. Dalam banyak hal, obat
-1
hanya obat induk atau obat yang aktif yang ditentukan dalam
kompartemen vaskular. Pemindahan atau eliminasi obat secara total dari
kompartemen ini dipengaruhi oleh proses metabolisme (biotransformasi)
dan ekskresi. Tetapan laju eliminasi menyatakan jumlah dari laju tiap
proses ini :
K = Km + Ke
Km merupakan laju proses metabolisme orde kesatu dan Ke
merupakan laju proses eksresi orde kesatu. Terdapat beberapa
kemungkinan rute eliminasi obat oleh adanya metabolisme atau ekskresi.
Dalam peristiwa seperti itu masing-masing proses mempunyai tetapan
laju orde kesatu.
dDB
dt
= -KDB
Kt
2,3
+ log D0B
DB adalah obat dalam tubuh pada waktu t dan D 0B adalah obat dalam
tubuh pada t = 0.
Volume
distribusi
menyatakan
suatu
faktor
yang
harus
DB = DB e
-Kt
d Du
=K e D0B e -Kt
dt
Dengan memakan logaritma natural untuk kedua sisi dari persamaan
tersebut dan kemudian diubah ke logaritma biasa diperoleh
log
d Du -Kt
=
+ log Ke D0B
dt
2,3
5
Dengan menggambarkan
log
d Du
dt
D0B =
D 0B
diketahui, maka tetapan laju ekskresi ginjal (Ke) dapat diperoleh. Karena
K dan Ke dapat ditentukkan dengan metode ini, tetapan laju (K nr) untuk
berbagai rute eliminasi
berikut.
K - Ke = Knr
Oleh karena itu eliminasi suatu obat biasanya dipengaruhi oleh ekskresi
ginjal atau metabolisme (biotransformasi), maka
Knr
Km
Karena rute eliminasi utama untuk sebagian besar obat melalui ekskresi
ginjal dan metabolism (biotransformasi) maka Knr kurang lebih sama
dengan Km.
Laju eksresi obat lewat urin
d Du
dt
d Du
dt
0,693
t 1/2
Du =
Du
eKt
Du =
Du
eKt
Du ) =
Kt
2,3
log
Du
tidak
dipengaruhi
oleh
metabolit-metabolit
obat
yang
III. BAHAN
Praktikum kering, berupa data ekskresi urin secara intravena.
IV. ALAT
a.
b.
c.
d.
e.
Laptop
Kalkulator
Penggaris
Bolpoin
Pensil
V. CARA KERJA
e.1 Metode Kecepatan Ekskresi Urin (Rate Method)
Dilakukan input data waktu (t), Ct, dan konsentrasi (Du) ke dalam Ms.
Excel
Ditentukannilai
nilaidari
b= -parameter-parameter
(slope) dan nilai B=e^
atau C(0)
Kemudian ditentukan
farmakokinetik
(K, Ke,
~
~
t1/2 eliminasi, AUC, AUC , F eliminasi, Du , Cl renal, Cl, total, Cl
nonrenal)
VI. DATA
Suatu obat disuntikkan secara iv dosis tunggal 20 mg/kgBB pada
pasien dengan berat badan 50 kg. Dari hasil pengukuran data urin diperoleh
data sebagai berikut:
Waktu
Ct
Du (mg)
(jam) (ur/mL)
0.25
4.2
160
0.5
3.5
140
1
2.5
200
2
1.25
250
4
0.31
188
6
0.08
46
Hitunglah nilai parameter farmakokinetik obat dalam darah dan urin
pasien tersebut!
Ct
Du
Ln Ct
mid
Du/t
Ln Du/t
C(0)
10
C(0)
(g/mL
)
(mg)
point
1.43508452
6.4614681
4.96194
0.25
4.2
160
5
1.25276296
0.125
640
8
6.3279367
0.5
3.5
140
8
0.91629073
0.375
560
8 constant
5.9914645
2.5
200
2
0.22314355
0.75
400
5
5.5214609
1.601797
1.25
250
1
-
1.5
250
2
4.5432947
ke
0.31
188
1.171182982
-
94
2.52572864
6
0.08
46
0.689485
697
0.679663
3.1354942
5
23
2 constant
6.547916
Ct
(jam) (g/mL)
0.25
4.2
0.5
3.5
Du
(mg)
160
140
mid
Ln Ct
1.4351
1.2528
point
0.125
0.375
kumulat
Du/t
640
560
Ln Du/t
6.4615
6.3279
k
0.6895
constan
Du inf
985.7553
Fel
11
f
160
300
1
2
4
2.5
1.25
0.31
200 0.9163
250 0.2231
188 -1.1712
0.75
1.5
3
400
250
94
5.9915
5.5215
4.5433
0.08
46 -2.5257
23
3.1355
t
1.6018
ke
0.6797
constan
0.9858
t
6.5479
500
750
938
984
12
VII. PERHITUNGAN
7.1 Metode Kecepatan Ekskresi Urin (Rate Method)
1. Dari data yang telah ada ditentukan parameter farmakokinetika obat
dalam urine tersebut
a. Ditentukan nilai Ln Ct vs t dan dicari persamaan regresi dari
hubungan tersebut.
Waktu
Du
(jam)
0.25
0.5
1
2
4
6
Ct (g/mL)
4.2
3.5
2.5
1.25
0.31
0.08
(mg)
Ln Ct
160 1.4351
140 1.2528
200 0.9163
250 0.2231
188 -1.1712
46 -2.5257
Ln Ct vs t
2
1
Ln Ct
0
-1
Linear ()
-2
-3
waktu
2. Dari persamaan regresi tersebut diperoleh persamaan regresi y=0,689x+1,601. Nilai slope adalah k yaitu 0,689. Nilai C0 dapat
diperoleh dari eksponensial constant yaitu sebesar 4,9579.
3. Dari data tersebut kemudian ditentukan parameter-parameter
farmakokinetika obat dalam urin tersebut. Langkah-langkahnya
adalah sebagai berikut:
a. Konsentrasi dalam urin terhadap waktu (Du/t) dan ditentukan nilai
Ln Du/t
Du/t
Ln Du/t
13
6.461468
640
2
6.327936
560
8
5.991464
400
5
5.521460
250
9
4.543294
94
8
3.135494
23
2
b. Selanjutnya ditentukan nilai midpoint dari data tersebut MPT
(Mid Point Time) digunakan untuk menghitung parameter
farmakokinetik pada pemberian intravaskular. Cara menghitung
Mid Point Time yaitu dengan cara menjumlahkan waktu pada
titik tersebut dengan waktu sebelumya kemudian dibagi 2.
t t
t mid= 1 2
2
Waktu Du(mg)
0,25
160
0,5
140
1
200
2
250
4
188
6
46
Du/t
640
560
400
250
94
23
t mid
0,125
0,375
0,75
1,5
3
5
ln Du/t
6,4615
6,3279
5,9915
5,5215
4,5433
3,1355
14
Ln Du/t vs Midpoint
7
6
5
4
Ln Du/t 3
Linear ()
2
1
0
0
Mid point
nilai
t1/2 eliminasi
dari
data
urin dengan
menggunakan rumus
Ln 2
Ke
0,693
T1/2 eliminasi =
0,679
T1/2 eliminasi = 1,02062
T1/2 eliminasi =
Ct
(ug/ml)
AUC
0,25
4,2
0,525
15
0,5
3,5
0,9625
2,5
1,5
1,25
1,875
0,31
1,56
0,08
0,39
Cl renal = Du / AUC0-
Cl renal = 985,4862119 / 6,92861
Cl renal = 142,234
16
Cl total = 144,329
-
t 1t 2
2
3. Setelah dibuat empat kolom berturut-turut
t mid=
Du/t
640
560
400
250
94
23
t mid
0,125
0,375
0,75
1,5
3
5
ln Du/t
6,4615
6,3279
5,9915
5,5215
4,5433
3,1355
Ct (/mL)
4,2
3,5
2,5
1,25
0,31
0,08
17
Kurva Hubungan Ln Ct vs t
2.0000
1.0000
Ln Ct
0.0000
-1.0000
Linear ()
-2.0000
-3.0000
waktu (jam)
0,689
0,6895
jam
1,005289 jam
b. Laju eliminasi
K e=
ln 2
t1
2
18
ln2
1,005289
jam
0,6797 jam-1
c. Du-inf
Du = (BB x Dosis awal x Ke) / K
Ke x 1000
K
0,6797 x 1000
0,6895
985,7553
Duinf =
d. F eliminasi
Fel = Du / (BB x Dosis awal)
Duinf
1000
985,7553
1000
0,98575
Feliminasi =
Du
Du
Inf
985,7553
kumulatif
160
140
200
250
188
46
Du inf
Ln (Du inf
Du kumulatif Du kumulatif)
6,7163
825,7553
6,5305
685,7553
6,1857
485,7553
5,4628
235,7553
3,8661
47,7553
0,5627
1,7553
19
Ln (Du inf
Du kumulatif)
6,7163
6,5305
6,1857
5,4628
3,8661
0,759
VIII. PEMBAHASAN
Sampel urin umumnya digunakan jika kadar obat dalam darah terlalu kecil
untuk dapat dideteksi. Selain itu sampel urin juga digunakan apabila eleminasi
obat dalam bentuk utuh melalui ginjal cukup besar yaitu lebih dari 40%. Salah
20
satu keuntungan sampel urin jika digunakan dalam analisis adalah mudah
dilakukan karena pengambilan sampelnya lebih mudah daripada pengambilan
sampel darah. Selain itu, jumlah sampel yang didapatkan banyak, lama dan selang
waktu penampungan urin sesuai dengan karakteristik obat yang akan diuji, dan
umumnya tidak mengandung lipid dan protein sehingga mudah untuk diekstraksi
menggunakan pelarut organik. Jenis senyawa yang umum terdapat dalam urin
larut air, sedangkan sebagian besar obat larut lemak, sehingga dapat diekstrasi
dengan pelarut yang sesuai (BPOM, 2005).
Tidak seperti plasma, urin bebas dari protein dan lipida, karena itu
umumnya dapat langsung diekstraksi dengan pelarut organik. Urin jika
dibandingkan dengan plasma atau serum, komposisinya bervariasi cukup besar
yang dapat dilihat dari warna gelap urin malam dibandingkan dengan warna pucat
urin yang dikumpulkan pada siang hari. Komposisi urin keseluruhan tergantung
pada diet yang memang menyebabkan warna yang berbeda (Wirasutha, 2008).
Kesulitan dalam penggunaan sampel urin adalah adanya perbedaan yang
besar dari volume urin yang dihasilkan pada satu tenggang waktu. Urin dapat
mempunyai rentang pH yang lebar, tergantung dari diet atau pengobatan.
Misalnya antasida, jika diabsorpsi akan menyebabkan urin basa sehingga tidak
boleh dikocok, melainkan tabung dibolak-balik secara pelahan-lahan (Wirasutha,
2008). Dalam farmakokinetik, urin dapat digunakan sebagai salah satu objek
pemeriksaan selain plasma darah, untuk penentuan beberapa parameter
farmakokinetik.
Data eksresi obat lewat urin dapat dipakai untuk memperkirakan
bioavailabilitas. Agar dapat diperkirakan yang sahih, obat harus dieksresi dengan
jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara
lengkap (Shargel and Yu, 2005). Jumlah kumulatif obat yang dieksresi dalam urin
secara langsung berhubungan dengan jumlah total obat yang terabsorbsi.
Di
21
skala semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah)
waktu pengumpulan (Shargel and Yu, 2005).
Perbedaan pH urin dan volume dapat menyebabkan perbedaan laju
ekskresi urin yang bermakna. Oleh karena itu, untuk pengambilan data urin, perlu
diberitahukan kepada pasien untuk mengambil cuplikan urin yang lengkap atau
pengosongan kandung kemih yang sempurna. Apabila pengambilan data urin
kurang sempurna, maka akan menyebabkan kesalahan dalam penentuan kadar dan
berlanjut pada kesalahan penentuan parameter farmakokinetiknya.Laju eksresi
obat lewat urin (dDu/dt) tidak dapat ditentukan melalui percobaan setelah
pemberian obat. Dalam praktek, urin dikumpulkan pada jarak waktu tertentu dan
konsentrasi obat di analisis. Kemudian laju eksresi urin rata-rata dihitung untuk
tiap waktu pengumpulan. Harga dDu/dt rata-rata digambar pada suatu skala
semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah) waktu
pengumpulan. Untuk mencari nilai parameter dari data yang sudah tersedia, maka
perlu dilakukan fitting hingga diperoleh profil ekskresi urin yang tepat yang akan
ditunjukkan dengan kedekatan nilai korelasinya.
Metode
pertama
yang
dilakukan
dalam
menentukan
parameter
22
Ln Ct vs t
2
1
Ln Ct
0
-1
Linear ()
-2
-3
waktu
23
Ln Du/t vs Midpoint
7
6
5
4
Ln Du/t 3
Linear ()
2
1
0
0
Mid point
24
proses orde kesatu, di mana laju eliminasi bergantung pada jumlah atau
konsentrasi obat yang ada. Pada umumnya, obat induk atau obat yang aktif yang
ditentukan dalam kompartemen vaskuler. Penghilangan atau eliminasi obat induk
secara total dari kompartemen dipengaruhi oleh metabolism (biotransformasi) dan
ekskresi (Shargel et al., 2012). Parameter selanjutnya adalah Du inf, yang
menggambarkan jumlah total obat yang diekskresikan dalam urin, diperoleh
sebesar 985,7553 dandiperoleh pula fraksi obat tereliminasi (F eliminasi) yaitu
0,98575.
Dari data Du inf, selanjutnya dicara nilai Du kumulatif, yaitu jumlah obat
kumulatif yang diekskresikan dalam urin. Kemudian diperoleh selisih antara Du
inf dan kumulatifnya, sertna nilai ln-nya. Selanjutnya dibuat kurva antara Ln(Du
inf Du kumulatif) vs t. Dari kurva tersebut diperoleh [slope] dan [intercept]
persamaan regresi linear berturut-turut :
0,759
IX. KESIMPULAN
25
DAFTAR PUSTAKA
Anief, M. 2010. Ilmu Meracik Obat: Teori dan Praktik. Yogyakarta: Gadjah Mada
University Press.
BPOM. 2005. Pedoman Uji Bioekivalensi. Jakarta : Badan Pengawas Obat dan
Makanan.
Depkes RI. 1979. Farmakope Indonesia, Edisi Ketiga. Jakarta: Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
Hakim, Lukman. 2011. Farmakokinetik. Yogyakarta: Bursa Ilmu.
26
27303128/Analisis-Toksikologi-Forensik,
27