POTENSI TEKNOLOGI NANOKURKUMIN-CHITOSAN (NCC)

SEBAGAI TERAPI MUTAKHIR DALAM MENGHAMBAT PROGRESIVITAS ATEROSKLEROSIS

Putu Wisnu Arya Wardana, Ni Nyoman Ayu Widyanti, Felita Surya Rini
Fakultas Kedokteran Universitas Kedokteran Udayana
ABSTRAK
Penyakit kardiovaskuler (PKV) menduduki peringkat teratas penyebab kematian dan bertanggungjawab atas
10% kematian di dunia. Mayoritas dari kematian berkaitan dengan PKV diawali dengan kehadiran aterosklerosis.
Aterosklerosis bersifat asimptomatis sehingga pengobatan baru dilakukan setelah terjadinya komplikasi serius.
Modalitas pengobatan dan pencegahan aterosklerosis yang ada saat ini belum mampu menurunkan resiko
aterosklerosis lebih dari 40% akibat rendahnya kepatuhan pasien. Kurkumin merupakan polifenol hidrofobik yang
mampu menghambat progresivitas aterosklerosis dan meregresi ukuran plak melalui mekanisme eliminasi fungsi
oxLDL yakni mencegah disfungsi sel endotel dan meningkatkan migrasi sel busa menuju kelenjar limfa regional. Sifat
antiinflamasi spesifiknya terhadap respon imunitas tipe 1 akan menghambat progresivitas pembentukan lesi.
Sayangnya, kurkumin memiliki waktu paruh yang singkat. Enkapsulasi menggunakan nanopartikel chitosan akan
meningkatkan bioavailabilitas dan stabilitas nanocurcumin hingga 8 hari. NCC merupakan modalitas mutakhir dalam
menghambat progresivitas aterosklerosis mengingat mekanisme kerja yang komprehensif dan efek terapi yang nyata
serta bahan baku yang melimpah di Indonesia.
Kata kunci : PKV, oxLDL, antiaterogenik, antiinflamasi.
ABSTRACT
Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death and accounts for 10% of deaths in the world. The
majority of deaths related to CVD begin with the presence of atherosclerosis. Atherosclerosis is asymptomatic so that
the management made after the occurrence of serious complications. Current treatment and prevention modalities of
atherosclerosis have not been able to reduce the risk of atherosclerosis more than 40% due to low compliance.
Curcumin is a hydrophobic polyphenols that capable to inhibit the progression of atherosclerosis and reduce plaque
size through elimination mechanism of oxLDL function that prevents endothelial cell dysfunction and increased foam
cell migration toward the regional lymph nodes. Specific antiinflammatory properties toward type 1 immune response
will also inhibit the progression of lesion formation. Unfortunately, curcumin has short half-life. Encapsulation of
chitosan nanoparticle to curcumin will increase bioavailability and stability of nanocurcumin up to 8 days. NCC is an
advanced modality for inhibit progression of atherosclerosis given comprehensive mechanism of action, real
therapeutic effects, and abundant materials in Indonesia.
Key words : PKV, oxLDL, antiatherogenic, antiinflamation.
Juara I Lomba Karya Tulis Mahasiswa Temu Ilmiah Nasional 2013

PENDAHULUAN
Dewasa ini, penyakit kardiovaskular (PKV)
masih menduduki peringkat teratas penyebab
kematian di dunia. PKV bertanggungjawab atas 10%
1
kematian di dunia. Persentase tersebut meningkat
tajam di tahun 2008, dimana angka mortalitas akibat
penyakit kardiovaskular menjadi 30% yakni 17,3 juta
2
dari 57 juta kematian global. Dari angka kematian
tersebut, sekitar 7,3 juta disebabkan oleh penyakit
jantung koroner dan 6,2 juta diakibatkan oleh stroke
dan keduanya menjadi penyebab kematian akibat
3
PKV yang tertinggi.
Identifikasi terhadap faktor resiko terjadinya PKV
menjadi target utama dalam pencegahan dan
pengobatan PKV. Mayoritas dari kematian berkaitan
dengan PKV yang disebabkan oleh stroke dan
penyakit
jantung
iskemik
diawali
dengan
aterosklerosis. Sifat asimptomatis aterosklerosis
mempersulit deteksi dini aterosklerosis. Manifestasi
klinis baru nampak saat telah terjadi komplikasi serius
seperti jantung koroner dan stroke. Kondisi tersebut

menyebabkan pengobatan aterosklerosis baru

4
dimulai ketika komplikasi telah terjadi.
Berbagai pengobatan dan pencegahan terhadap
aterosklerosis sangat sedikit yang mampu meraih
40% pengurangan resiko terjadinya PKV. Rendahnya
kepatuhan pasien menjadi tantangan bagi tenaga
medis untuk dapat mengoptimalkan efek teraupeutik
5
pengobatan. Penurunan tingkat kepatuhan pasien
dikaitkan erat dengan rutinitas pemberiannya obat
dalam rentang waktu yang pendek akibat rendahnya
nilai hour-lives dari sejumlah pengobatan saat ini
seperti statin yang memiliki hour-lives 2 jam untuk
6
jenis pravastatin dan simvastatin.
Kurkumin
((4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,67
heptadin-3,5-dionin) merupakan polifenol hidrofobik
yang dilaporkan memiliki aktivitas biologi dan
farmakologi yang sangat luas. Penelitian terkini
menunjukkan bahwa kurkumin mampu menghambat
progresivitas aterosklerosis dan meregresi ukuran
plak melalui mekanisme eliminasi fungsi oxLDL yakni
mencegah
disfungsi
sel
endotelium
dan

meningkatkan migrasi sel busa menuju kelenjar limfa

regional.
Nanocurcumin
juga
memiliki
sifat
antiinflamasi yang spesifik terhadap respon imunitas
tipe 1 yang bertanggung jawab dalam progresivitas
8
pembentukan lesi. Melalui mekanisme tersebut,
kurkumin memiliki potensi yang tinggi sebagai suatu
agen aterogenik yang memiliki peran kompleks
dibandingkan dengan modalitas saat ini yang masih
terfokus pada keadaan status lipid.
Kelemahan utama kurkumin adalah memiliki
stabilitas dan biovailabilitas yang rendah sehingga
tidak dapat terdistribusi secara adekuat pada organ
7
target. Untuk mengatasi hal tersebut, penggunaan
teknologi nanopartikel chitosan menjadi pilihan
utama. Chitosan yang berasal dari kulit hewan
crustacea seperti udang, kepiting, dan kerang,
merupakan bahan baku yang relatif murah karena
ketersediannya yang melimpah di Indonesia.
Modifikasi chitosan dengan tripolifosfat menurunkan
efek toksisitas serta mengatur pelepasan gradual
regimen
yang
dienkapsulasinya.
Penelitian
menunjukkan bahwa chitosan dapat meningkatkan
9
waktu paruh waktu paruh kurkumin hingga 8 hari.
Dengan dukungan tersebut, upaya meningkatkan
kenyamanan
dan
kepatuhan
pengguna
Nanocurcumin-Chitosan (NCC) sebagai upaya
preventif dan kuratif dalam menekan progresivitas
aterosklerosis dapat ditingkatkan secara signifikan.
Pada bab selanjutnya akan dibahas secara lebih
mendalam mengenai mekanisme konstruksi dan
adminsitrasi NCC, farmakodinamik, farmakokinetik,
serta efek klinis NCC dalam menghambat progesifitas
aterosklerosis.
PEMBAHASAN
Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan penebalan dan
penurunan elastisitas dinding pembuluh darah arteri,
ditandai dengan adanya disfungsi endotel, akumulasi
lipid kolesterol, dan kalsium debris seluler dalam
intima dinding arteri. Akumulasi yang terjadi
menyebabkan terbentuknya plak ateroma sehingga
terjadi sumbatan gradual yang mempersempit aliran
10
darah dan berefek pada kerusakan jaringan tubuh.
Keterlibatan sistem imun seperti makrofag, sel
otot polos, dan sel T yang terakumulasi dalam plak
ateroma turut serta dalam pembentukan dan
perkembangan aterosklerosis. Molekul efektor dari sel
imun
yang mendominasi lesi
aterosklerosis
berinteraksi dengan faktor resiko metabolik sehingga
11
memacu inflamasi kronis. Induksi dari sel T helper-1
(Th1) memproduksi sitokin IFN- yang akan
mengaktivasi makrofag. Makrofag menggunakan
reseptor scavenger seperti CD36 dan reseptor
scavenger tipe A untuk mengenali oxidized LDL
(oxLDL), akibatnya pengambilan kelebihan lemak
10
yang dimediasi reseptor menjadi tidak terkontrol.
IFN- juga meningkatkan kehadiran antigen dan
sintesis augmentasi sitokin peradangan TNF dan
interleukin-1. Sitokin ini memicu produksi berbagai
peradangan dan molekul sitotoksik di makrofag serta
sel vaskuler. Semua aksi tersebut memperkuat

respon peradangan dan mendorong progresivitas

12
aterosklerosis.
Ruptur plak dan trombosis adalah komplikasi
penting mengarah pada sindrom ketidakstabilan
13
koroner atau myocardial infarction (MI).
Kurkumin
Kurkumin merupakan polifenol hidrofobik yang
diekstrak dari rimpang herbal Curcuma longa maupun
7
Curcuma xantorhiza. Kurkumin memiliki aktivitas
biologi dan farmakologi yang sangat luas, meliputi
14
antioksidan, imunostimulator , menekan terjadinya
15
16
15
thrombosis , antikarsinogenik , antiplasmodial ,
serta myocardial infarction protective. Studi pada
hewan dan manusia membuktikan keamanan
kurkumin bahkan pada dosis tinggi (12g/hari)
17
sekalipun.
Nanopartikel Polimer Chitosan
Nanoteknologi adalah studi dalam memanipulasi
materi dalam skala atom yang berukuran antara 1
18
sampai 1000 nm. Oleh karena efisiensi ukurannya,
nanopartikel mudah didistribusikan ke dalam tubuh.
Chitosan
((1-4)-2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosil)
merupakan sebuah polisakarida kationik yang
diperoleh dari deasetilasi chitin. Chitosan memiliki
sifat unik seperti biokompatibilitas yang tinggi,
biodegradasi, hipoalergenik, non-toksisitas, mampu
menghantarkan obat secara terkontrol, memiliki waktu
paruh yang panjang, dan dapat membawa kapasitas
19
obat yang lebih tinggi.
Mekanisme
Konstruksi
dan
Administrasi
Nanocurcumin-Chitosan
dalam
Menghambat
Progresivitas Aterosklerosis
Mekanisme konstruksi nanocurcumin-chitosan
Secara garis besar, mekanisme enkapsulasi
nanocurcumin
menggunakan
metode
multiple
20
emulsion / solvent evaporation. Sebagai tahap awal,
nanocurcumin dilarutkan dalam etanol (4gr/ml) pada
o
suhu 60 C sehingga membentuk fase minyak emulsi.
Untuk preparasi chitosan, larutan chitosan 0,05%
(w/v) dilarutkan pada asam asetat 1% untuk
membentuk fase air emulsi. Pada tahap ini, chitosan
juga ditambahkan peptida S2P dengan sekuen
CRTLTVRKC yang merupakan ligan spesifik dari
21
Kedua bahan emulsi tersebut
stabilin-2.
ditambahkan minyak mineral dan dilakukan
homogenisasi (o/w/o emulsion) dengan pengadukan
21.000 rpm selama 10 menit pada suhu ruangan
0
(25 C). Selama homogenisasi berlangsung, larutan
TPP 0,1% (w/v) ditambahkan pada sistem dengan
laju 1 mL/mnt hingga interaksi muatan terbentuk.
Emulsi nanopartikel yang terbentuk pada pelarut
organik tersebut diaduk kembali dengan kecepatan
0
1600 rpm selama 1 jam pada suhu 50 C untuk
menguapkan pelarut organik yang menimbulkan
counter diffusion sehingga dihasilkan suspensi
chitosan.
Selanjutnya,
suspensi
nanosfer
disentrifugasi dengan kecepatan 14.000 rpm pada
0
suhu 4 C selama 1 jam untuk membebaskan fase
minyak yang masih tersisa. Hasil sentrifugasi
dikering-dinginkan (freeze-drying) dan akan diperoleh

NCC dengan ukuran sebesar 200-300 nm yang siap

20
untuk diadministrasikan.
Mekanisme administrasi nanocurcumin-chitosan
Dengan
mempertimbangkan
alasan
kenyamanan penggunaan, jalur oral menjadi pilihan
utama administrasi chitosan. Chitosan merupakan
pembawa yang efektif untuk administrasi oral karena
memiliki karakteristik biologis yang unik yakni stabil
pada suasana asam, biokompatibel, tidak didegradasi
oleh enzim pencernaan, dan memiliki sifat
22
Selain
itu
chitosan
memiliki
mukoadhesif.
kemampuan membuka tight junction pada jaringan
epitel sehingga memungkinkan administrasi nanosfer
23
secara oral maupun inhalasi.
Penelitian in vivo menggunakan hewan coba
kelinci menunjukkan bahwa kurkumin dapat
memberikan efek yang optimal dalam meregresi
24
Dengan
ukuran plak pada dosis
1,6 mg/kg.
mengkonversi berdasarkan translasi dosis ReaganShaw, diperoleh dosis potensial nanocurcumin pada
manusia adalah sebesar 0,5 mg/kg.

apoptosis endotel.
Nanocurcumin juga meningkatkan ekpresi
adiponektin yang selanjutnya mengaktivasi PKB/Akt.
PKB menghambat protein proapoptotik bax, bad, dan
bim sehingga mencegah terjadinya apoptosis sel
endotel. PI-3K juga mengaktivasi enzim eNOS yang
mensintesis NO yang berperan penting dalam
kemampuan dilatasi arteri serta mengakomodasi
tekanan darah. Selain itu, sifat anti inflamasi yang
dimiliki adiponektin akan menurunkan konsentrasi Creactive protein (CRP) yang telah terbukti
31
menurunkan viabilitas EPC.
Pada tunika media, terjadi penghambatan
pensinyalan ERK dan berikatan dengan VEGF, EGF,
dan PDGF. Inhibisi pensinyalan ERK akan
menghambat migrasi dan proliferasi sel otot polos
31
menuju subintima pada area plak (Gambar 1).

Farmakokinetik Nanocurcumin-Chitosan dalam

Menghambat Progresivitas Aterosklerosis
Absorpsi chitosan yang diadministrasikan secara
peroral terjadi melalui proses endositosis di epitel
25
Sifat mukoadhesif chitosan akan
usus halus.
26
memperpanjang waktu paparan pada surfaktan.
Chitosan terkombinasi tripolifosfat bersifat resisten
terhadap enzim pencernaan dan mampu teradaptasi
27
dalam pH ekstrim.
Selain itu, chitosan mampu
membuka tight junction semakin meningkatkan
23,28
absorbsinya.
Chitosan terdistribusi menuju daerah lesi
29
aterosklerosis dengan mengenali reseptor stabilin-2.
Dalam proses distribusinya, nanopartikel ini tidak
diikat oleh opsonin sehingga meningkatkan waktu
28
paruh dan waktu edarnya.
Chitosan merupakan molekul biodegradable
yang aman dan tidak menimbulkan efek samping
karena tidak berbahan baku logam berat. Setelah
terinternalisasi pada sel target (makrofag dan sel
endotel) dan bekerja mengeliminasi fungsi oxLDL,
NCC akan dihidrolisis menjadi gula amina, H2O, dan
asam glikolat. Molekul ini akan dimetabolisasi melalui
jalur siklus krebs dan hasil metabolit sekundernya
26
diekskresikan melalui ginjal.

2. Menghambat efek antimigrasi dari oxLDL terhadap

makrofag (sel busa)
Eliminasi peran oxLDL oleh nanocurcumin
berlangsung melalui inhibisi ekspresi reseptor CD36
dan oksidasi LDL. CD36 memediasi internalisasi
oxLDL ke dalam makrofag, mengakibatkan inaktivasi
SHP-2 dan hiperkaktivitas FAK yang menghentikan
migrasi makrofag yang telah memfagosit oxLDL
sehingga makrofag tidak dapat meninggalkan lesi dan
sebaliknya memberikan respon inflamasi pada daerah
31
Dalam makrofag, kurkumin akan
tersebut.
mengaktivasi pensinyalan PPAR- yang mampu
menghambat induksi TNF- sehingga akan
32
PPAR- juga
menurunkan ekspresi CD36.
mensupresi -catenin yang selanjutnya akan
menurunkan ekpresi ROS dan
mengembalikan
fungsi regulasi dari FAK dan SHP-2 sehingga migrasi
33,34
sel busa akan mengalami revitalisasi.
Keseluruhan mekanisme diatas mendukung
mekanisme lipid-clearing yang dilakukan oleh
makrofag pada bagian lesi aterosklerosis dimana
makrofag yang telah memfagosit oxLDL tidak akan
terjebak didalam intima akibat pensinyalan oxLDLCD36. Hal ini akan menimbulkan regresi pada ukuran
plak dan perbaikan jaringan. Hal ini didukung oleh
penelitian menunjukkan bahwa berkurangnya ukuran
lesi dikarakterisasi oleh penurunan jumlah sel busa
melalui mekanisme migrasi sel busa tersebut menuju
31
kelenjar limfa regional (gambar 2).

Farmakokinetik Nanocurcumin-Chitosan dalam

Menghambat Progresivitas Aterosklerosis
Mekanisme
nanocurcumin-chitosan
dalam
mengeliminasi fungsi oxldl
1. Peran nanocurcumin
dalam mencegah dan
mengatasi disfungsi endotel
Nanocurcumin akan mengaktivasi pensinyalan
PPAR- yang mampu menekan transkripsi mRNA dari
reseptor LOX-1 yang berperan utama dalam
30
internalisasi oxLDL ke dalam endotel. Disamping itu,
nanocurcumin akan menghambat fosforilasi NF-
yang akan menghambat sekresi dari kemokin CXC
dan menyebabkan penurunan ROS, peningkatan
produksi NO, mencegah induksi molekul adhesi, dan

Mekanisme supresi imunitas tipe 1 dalam plak

aterosklerosis
Nanocurcumin merupakan agen antiinflamasi
yang memiliki selektivitas yang tinggi dalam menekan
fungsi Th-1 dan IL-12 pada makrofag yang berperan
35
penting dalam patogenesis aterosklerosis. Ekspresi
IL-12 memiliki fungsi yang penting dalam diferensiasi
sel T CD4+ menjadi Th-1. Rendahnya IL-12
selanjutnya akan menurunkan level IFN- dan
meningkatkan IL-4 pada sel T CD4+ sehingga respon
36
Galkina dkk
imun dapat dialihkan pada Th-2.
mengungkapkan bahwa Th2 memberikan sifat antiaterosklerosis dengan menghambat pembentukan
fatty streak dan ekpresi IL-10 yang menghambat
11
diferensiasi Th-1.

Gambar 1. Mekanisme nanocurcumin dalam mencegah disfungsi endotel

Gambar 2. Mekanisme nanocurcumin dalam meningkatkan migrasi sel busa

Supresi sel Th-1 dan sitokinnya akan
menghambat sekresi sitokin inflamasi dan kemotaktik
11,35
Hal ini akan
seperti TNF-, IL-1, dan IL-8.
menurunkan ekspresi intercellular adhesion molecule
(ICAM)-1, vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1,
dan E-kaderin oleh sel endotel. Inhibisi ekspresi dari
ketiga molekul adhesi sel ini akan mencegah
tingginya migrasi makrofag ke area intima arteri.
Selain itu, nanocurcumin yang dibantu aktivitas
adiponektin akan menghambat ekspresi TIMP-1 yang
menghambat aktivitas enzim metalloproteinase yang
mendegradasi jaringan ikat pada fibrous cap plak

37

ateroma. Hal ini akan membuat plak menjadi lebih

stabil dan tidak mudah pecah (ruptur) sehingga
mencegah terbentuknya trombus dan oklusi arteri.
Efek
Klinis
Nanocurcumin-Chitosan
dalam
Menghambat Aterosklerosis
Penelitian Kang dkk yang menggunakan
kurkumin dalam menekan ekpresi gen LOX-1 pada
hepatic stellate cell (HSC) menunjukkan hasil yang
8
signifikan. Setiap peningkatan dosis kurkumin
terdapat penurunan ekspresi reseptor dan mRNA dari
LOX-1 (gambar 3A). Peningkatan dari PPAR- juga

meningkat sesuai dengan pemberian kurkumin

(gambar 3B).
Nanocurcumin memiliki keunggulan berupa anti
inflamasi yang spesifik yang mampu menekan Th-1
pada plak ateroma. Kang dkk yang melakukan
penelitian molekuler secara in vitro menemukan

Gambar 3.

Gambar 4.

bahwa kurkumin mampu menekan produksi IL-12 dan

IFN- secara signifikan (P<0,01). Hal tersebut juga
berlaku demikian secara in vivo, dimana tikus yang
diinjeksikan
kurkumin
secara
intraperitoneal
mengalami penurunan profil sitokin Th-1 (gambar 4C
36
dan D).

Efek nanocurcumin terhadap penurunan ekspresi reseptor LOX- dan transkripsi mRNA LOX-1 (A)
8
dan peningkatan aktivitas PPAR-.

Efek nanocurcumin terhadap peningkatan IL-12 dan IFN- secara in vitro (A dan B) dan in vivo (C
36
dan D).
Penelitian menggunakan kurkumin pada dosis
Dalam
menjalankan
fungsinya
menekan
yang rendah yakni 0,3 mg/kg pada kelinci
progresivitas aterosklerosis, nanocurcumin bekerja
menunjukkan perubahan yang signifikan terhadap
secara sinergis dengan adiponektin yang memiliki
penurunan jumlah dan ukuran plak (gambar 5 A dan
40
fungsi penting seperti meningkatkan produksi NO,
B). Disamping itu, penelitian Yang dkk menunjukkan
mencegah apoptosis sel endotel dan menjaga
reduksi ukuran plak ateroma hingga 40% setelah
41
stabilitas plak. Kemampuan nanocurcumin dalam
administrasi kurkumin dengan selama 14 hari.
meningkatkan sekresi adiponektin didukung oleh
PENUTUP
penelitian Qu dkk, dimana terjadi peningkatan sekresi
Dari hasil analisis dan sintesis yang telah
adiponektin yang signifikan (P<0,05) setelah 6 jam
dilakukan, maka dapat disimpulkan hal-hal sebagai
pemberian kurkumin 100 g/ml pada kultur sel
38
berikut:
adiposa subkutan. Hal ini didukung oleh penelitian
Zhuang dkk yang juga melaporkan bahwa dengan
1. Mekanisme preparasi NCC dilakukan dengan
metode multiple emulsion/solvent evaporation.
pemberian 5, 10, 20 g/mL kurkumin pada sampel
NCC diadministrasikan secara oral dengan
dapat menghasilkan adiponektin sebesar (3.930.26),
dosis potensial 0,5 mg/kg.
(4.490.34), (5.210.39) mol dibandingkan denan
39
kontrol yang hanya sebesar (3.130.21) mol.

Gambar 5.
2.

Penurunan jumlah dan ukuran plak pada pemberian kurkumin dengan dosis yang sangat rendah (A
dan B). Efek kurkumin yang diberikan selama 14 hari mengurangi pembentukan plak hingga 40% (C).

Chitosan
memberikan
efek
peningkatan
bioavailabilitas dan stabilitas, mengantarkan
nanocurcumin
ke
plak
ateroma,
serta
mengontrol
pelepasan
nanocurcumin.
Nanocurcumin akan mengeliminasi fungsi LDL
dengan cara mencegah disfungsi sel endotel,
meningkatkan
sekresi
adiponektin,
meningkatkan migrasi sel busa menuju limpa
regional, dan respon antiinflamasi spesifik
terhadap respon imunitas tipe 1. Kombinasi
keduanya memberikan efek teraupetik yang
nyata dan komprehensif dalam mencegah
progesivitas aterosklerosis.
3. Efek klinis esensial terapi NCC berupa
peningkatan produksi PPAR, penurunan
ekspresi
reseptor
LOX-1
dan
CD-36,
peningkatan sekresi adiponektin, penurunan
status respon imunitas tipe 1 yang ditandai
dengan menurunnya IL-12 dan IFN, serta
regresi ukuran lesi aterosklerosis.
Berdasarkan simpulan yang diperoeh, maka
dapat diberikan beberapa rekomendasi untuk dikaji
dan ditindak lanjuti, yaitu:
1. Perlu dilakukan penyempurnaan terkait evaluasi
klinis efektivitas kombinasi dan metode
preparasi NCC sehingga dapat menghasilkan
nanopartikel
yang
memenuhi
kriteria
nanopartikel ideal dengan efek klinis yang lebih
bermakna.
2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk
mengetahui pemilihan dosis kombinasi yang
tepat, lama terapi, serta efek klinis lebih lanjut
dalam menghambat aterosklerosis sehingga
potensi NCC menjadi lebih aplikatif.
3. Perlu dilakukan kerja sama seluruh komponen
akademisi, pemerintah, dan masyarakat untuk
dapat
mengembangkan
nanoteknologi
khususnya chitosan dan turunannya dalam
upaya pengembangan dunia medis dimana
Indonesia merupakan negara yang sangat kaya
akan bahan dasar nanopartikel ini.

Daftar Pustaka
1.

Khansari N., Shakiba Y., Mahmoudi M. Recent

Patents on Inflammation and Allergy Drug
Discovery. Free Radical Theory of Aging: The
Free Radical Diseases. 1984; 7(4): 111-131
2.
Harman D. Chronic Inflammation and Oxidative
Stress as A Major Cause of Age-Related
Diseases and Cancer. Recent Pat Inflamm
Allergy Drug Discov. 2009; 3(1):73-80
3.
World Health Organization. Global Health
Observatory Non Communicable Disease.
http://www.who.int/gho/ncd/en/index.html. Akses
1 Juli 2012
4.
Muis M, Murtala B. Peranan Ultrasonografi
dalam Menilai Kompleks Intima-media Arteri
Karotis untuk Diagnosis Dini Aterosklerosis.
CDK. 2011; 38 (3): 230-237
5.
Endres M, Laufs, U. Discontinuation of Statin
Treatment in Stroke Patients. Stroke. 2006; 37:
2640-2643
6.
Galkina E, Ley E. Immune and Inflammatory
Mechanisms of Atherosclerosis. Annu Rev
Immunol. 2009; 27: 165197
7.
Anand P, Kunnumakkara A, Newman R, dan
Aggarwal B. Bioavailability of Curcumin:
Problems
and
Promises.
Molecular
Pharmaceutics. 2008; 4(6): 807818
8.
Kang Q, Chen A. Curcumin Eliminates Oxidized
LDL Roles in Activating Hepatic Stellate Cells by
Suppressing Gene Expression of Lectin-Like
Oxidized
LDL
Receptor-1.
Laboratory
Investigation. 2009; 89: 12751290
9.
Anitha A, Deepagan VG, Divya Rani VV, Menon
D, Nair SV, Jayakumar R. Preparation,
Characterization, in Vitro Drug Release and
Biological Studies of Curcumin Loaded Dextran
SulphateChitosan Nanoparticles. Carbohydr
Polymers. 2011; 20(11): 780-788
10. Heeringa J, van der Kuip, Hofman A, Kors JA,
van Rooij FJ, Lip GY, Witteman. Subclinical
Atherosclerosis and Risk of Atrial Fibrillation:

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

The Rotterdam Study. Arch Intern Med. 2007;

167: 382387
Hansson G K. Inflammation, Atherosclerosis,
and Coronary Artery Disease. Engl J Med. 2005;
352: 1685-1695
Parrinello G, Colomba D, Bologna P, Licata A,
Pinto A, Paterna S, Scaglione R, Licata G. Early
Carotid Atherosclerosis and Cardiac Diastolic
Abnormalities in Hypertensive Subjects. J Hum
Hypertens 2004; 18: 201205
Davies MJ. A Macro and Micro View of Coronary
Vascular Insult in Ischemic Heart Disease.
Circulation. 2000; 82: 38-46
Pfeiffer, Hoehle, Walch, Riess, Solyom, Metzler.
Curcuminoids Form Reactive Glucuronides in
Vitro. J. Agric Food Chem. 2007; 55(2): 53844.
Reddy, Vathsala V. G. Keshamouni, G.
Padmanaban, Rangarajan. Curcumin for Malaria
Therapy. Biochem Biophys Res Commun. 2005;
326: 472474
Hoehle, Pfeiffer, Solyom, Metzler. Metabolism of
Curcuminoids in Tissue Slices and Subcellular
Fractions from Rat Liver. J Agric Food Chem.
2006; 54(3): 756764
Maiti, Mukherjee, Gantait, Saha, Mukherjee.
CurcuminPhospholipid Complex: Preparation,
Therapeutic Evaluation and Pharmacokinetic
Study in Rats. Int J Pharm. 2007; 330 (12):
155163
Buzea C, Pacheco I, dan Robbie K.
Nanomaterials and Nanoparticles: Sources and
Toxicity. Biointerphases. 2007; 8(11): 150-158
Thanou M, Verhoef J C, Junginger H E.
Chitosan and Its Derivatives as Intestinal
Absorption Enhancers. Adv Drug Deliv, 2001;
50(1): 91101
Sowasod N, Charinpanitkul T, Wiwut T.
Nanoencapsulation
of
Curcumin
in
Biodegradable Chitosan via Multiple Emulsion.
Solvent Evaporation. http://www2.mtec.or.th/th/
seminar/msativ/ pdf/N08.pdf. Akses 1 Juli 2012
Lee G, Kim J, Oh G, Lee B, Kwon I, Kim I.
Molecular Targeting of Atherosclerotic Plaques
by A Stabilin-2-Specific Peptide Ligand. J
Control Release. 2011; 155(2): 211-7
Sailaja AK, Amareshwar P, Chakravarty P.
Chitosan Nanoparticles as A Drug Delivery
System. RBPCS. 2010; 1: 474-483
Per A, Tuulikki L, Stanley S, Davis, dan Lisbeth
I. Effect of Chitosan on the Permeability of
Monolayers of Intestinal Epithelial Cells (Caco2). Pharmaceutical Research.
2010; 11(9):
1358-1361
Aggarwal B, Harikumar K. Potential Therapeutic
Effects of Curcumin, the Anti-inflammatory
Agent,
Against
Neurodegenerative,
Cardiovascular,
Pulmonary,
Metabolic,
Autoimmune, and Neoplastic Diseases. Int J
Biochem Cell Biol. 2009; 41(1): 4059
Illum L, Jabbal-Gill I, Hinchcliffe M., Fisher AN,
dan Davis SS. Chitosan as A Novel Nasal

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

Delivery System for Vaccines. Advanced Drug

Delivery Reviews. 2001; 51: 81-96
Manish PP, Ravi RP, Jayvadan KP. Chitosan
Mediated Targeted Drug Delivery System: A
Review. J Pharm Pharmaceut Sci. 2010; 13(3):
536 557
Rane YM, Mashru RC, Sankalia MG, Sutariya
VB, Shah PP. Investigation on Factors Affecting
Chitosan for Dissolution Enhancement of
Oxcarbazapine by Spray Dried Microcrystal
Formulation With An Experimental Design
Approach. Drug Dev Ind Pharm. 2007; 33:
10081023
Leonarduzzi G, Testa G, Sottero B, Gamba P,
Poli G. Design and Development of
Nanovehicle-Based Delivery Systems for
Preventive or Therapeutic Supplementation with
Flavonoids. Curr. Med. Chem. 2011;17: 74-95
Lee G, Kim J, Oh G, Lee B, Kwon I, Kim I.
Molecular Targeting of Atherosclerotic Plaques
by A Stabilin-2-Specific Peptide Ligand. J
Control Release. 2011; 155(2): 211-217
Dunn S, Vohra RS, Murphy JE, dkk. The LectinLike
Oxidized
Low-Density-Lipoprotein
Receptor: A Pro-Inflammatory Factor in Vascular
Disease. Biochem J. 2008; 409: 349355
Llodra J, dkk. Emigration of Monocyte-Derived
Cells from Atherosclerotic Lesions Characterizes
Regressive, But Not Progressive, Plaques. Proc
Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 1177911784
Liu J, Wang H, Zuo Y, dkk. Functional
Interaction Between Peroxisome ProliferatorActivated Receptor Gamma and Beta-Catenin.
Mol Cell Biol. 2006; 26: 58275837.
Moldes M, Zuo Y, Morrison RF, dkk.
Peroxisome-Proliferator-Activated
Receptor
Gamma
Suppresses
Wnt/Beta-Catenin
Signalling During Adipogenesis. Biochem J.
2003; 376: 607613
Meng TC, Fukada T, dan Tonks NK. Reversible
Oxidation and Inactivation of Protein Tyrosine
Phosphatases In Vivo. Mol Cell. 2002; 9: 387
399.
Young K, Hyung K, Lee H dkk. Curcumin Inhibits
Immunostimulatory Function of Dendritic Cells:
MAPKs and Translocation of NF-B as Potential
Targets. J Immunol. 2005; 174: 8116-8124
Kang Y, Song J, Kim K, Choe K. Curcumin
Inhibits Th1 Cytokine Profile in CD4+ T Cells by
Suppressing Interleukin-12 Production in
Macrophages. British Journal of Pharmacology.
2003; 128: 380-384
Handy J, Sxena N, Lin S, Mells J. Adiponectin
Activation of AMPK Disrupts Leptin-Mediated
Hepatic Fibrosis Via Suppressors of Cytokine
Signaling (SOCS-3). J Cell Biochem. 2010;
110(5): 11951207.
Qu XB, Zhao SP, Xu J, Dong LN. Effects of
Curcumin on Secretion of Adiponectin and
Interleukin-6 in Human Adipose Tissues: An In
Vitro Study. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008
Jul; 6(7): 711-715

39. Zhuang D, Zhao S, Wu Z,et al. Curcumin

Induced Adiponectin Expression in Adipocyte
Through PPAR. Advances in Cardiovascular
Diseases. 2009; 23(7): 578-582
40. Olszanecki R dkk. Effect of Curcumin on
Atherosclerosis in apoE/LDLR Double
Knockout Mice. Journal of Physiology and
Pharmacology. 2005; 56(4): 627-635

41. Yang X, Thomas P, Zhang X, Culver B.

Curcumin Inhibits Platelet-Derived Growth
FactorStimulated Vascular Smooth Muscle Cell
Function
and
Injury-Induced
Neointima
Formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;
26:85-9