Anda di halaman 1dari 6

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 92 97, 2011

Optimasi chitosan dan natrium karboksimetilselulosa sebagai sistem mucoadhesive


pada tablet teofilin
Optimization of chitosan and sodium carboxymethylcellulose as mucoadhesive system in theophylline tablet
Eka Deddy Irawan*) dan Farhana
Fakultas Farmasi Universitas Jember; Jalan Kalimantan I/2 Jember 68121

Abstrak
Tablet mucoadhesive untuk terapi asma dibuat dengan menggunakan
teofilin dan variasi dua polimer mucoadhesive. Tujuan penelitian ini adalah
untuk mengontrol laju pelepasan obat dari sediaan. Tablet mucoadhesive teofilin
dibuat secara cetak langsung menggunakan chitosan dan natrium
karboksimetilselulosa sebagai polimer mucoadhesive. Kekuatan melekat tablet
ditentukan menggunakan lambung kelinci dan uji pelepasan obat dilakukan
menggunakan media dapar HCl pH 1,2 selama 10 jam. Formula optimum
diperoleh
dengan
menganalisis
hasil
kedua
evaluasi
menggunakan
desain faktorial. Formula yang mengandung chitosan 5,4 % dan natrium
karboksimetilselulosa 14,5 % pelepasan obatnya mengikuti kinetika orde nol.
Formula optimum ditunjukkan oleh formula yang mengandung chitosan 8,3810,91% dan natrium karboksimetilselulosa 28,84-29,09% dengan kekuatan
mucoadhesive 25-40 g dan jumlah obat yang dilepaskan dalam 10 jam
sebanyak 43,5%-55%.
Kata kunci: Mucoadhesive, chitosan, CMC Na, E, desain faktorial

Abstract
Mucoadhesive tablet for asthma treatment were prepared by mixing
theophylline with two variations of polymers. The purpose of this research was
to controlled drug release from the dosage form. Theophylline mucoadhesive
tablets were prepared by direct compression using chitosan and sodium
carboxymethylcellulose as mucoadhesive polymers. Mucoadhesive strength
measured using rabbit gastric mucosa and in vitro drug dissolution was
subjected in a hydroclorid acid buffer pH 1.2 for 10 hours. The optimized
formula was obtained by analyzing both evaluation using factorial design.
Formula with 5.4 % of chitosan and 14.5 % of sodium carboxymethylcellulose
followed zero order kinetics. The optimized formulation showed by 8.38-10.91%
of chitosan and 28.84-29.09% of
sodium carboxymethylcellulose with
mucoadhesive strength between 25-40 gram and 43.5%-55% drug was released
in 10 hours.
Key words: Mucoadhesive, chitosan, CMC Na, E, factorial design.

Pendahuluan
Pengobatan dengan teofilin umumnya
diberikan setiap 4-6 jam sekali secara oral. Hal
ini tidak mudah dilakukan pasien karena
frekuensi pemberian yang terlalu sering setiap
hari dan berlangsung lama (Ogawa et al., 1980).
Sediaan lepas lambat dapat memperpanjang
interval pemberian dengan perbedaan kadar
92

maksimum dan minimum dalam plasma yang


lebih kecil.
Gastroretentive drug delivery system (GRDDS)
merupakan sediaan lepas lambat yang dapat
memperkecil frekeuensi pemberian obat. Salah
satu GRDDS adalah sistem mucoadhesive, sediaan
dapat terikat pada permukaan sel epitel
lambung atau mukosa dan menyebabkan waktu
Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

Optimasi chitosan dan natrium...

tinggal obat lebih lama di tempat absorbsi


(Jeon, 2007).
Polimer mucoadhesive dapat dibagi menjadi
dua kelas besar yaitu polimer hidrofilik dan
hidrogel. Polimer hidrofilik antara lain: polivinil
pirolidon (PVP), metilselulosa (MC), natrium
karboksi metilselulosa (CMC Na), hidroksi
propilselulosa (HPC) dan turunan selulosa
yang lain. Polimer hidrogel terbagi dalam
kelompok anionik (carbopol, poliakrilat dan
modifikasinya), kelompok kationik (chitosan dan
turunannya), dan kelompok netral (EudragitNE30D) (Semalty and Semalty, 2008).
Indrawati et al, telah meneliti penggunaan
CMC Na sebagai polimer mucoadhesive pada
rentang 20-60%. Penggunaan bersama antara
CMC Na dan chitosan belum pernah diteliti
sebelumnya.
Polimer
mucoadhesive
yang
digunakan dalam penelitian ini adalah
kombinasi antara chitosan dengan konsentrasi 510% dan CMC Na dengan konsentrasi 15-30%.
Interaksi poliionik chitosan dengan anionik CMC
Na dapat menurunkan konsentrasi chitosan yang
dibutuhkan dalam sistem. Metode optimasi
yang digunakan adalah desain faktorial sehingga
dapat diketahui efek masing-masing faktor,
interaksinya dan dapat ditentukan formula
optimumnya (Bolton, 1997).
Metodologi
Bahan dan alat

Teofilin
(Jilin
Shulan
Synthetic
Pharmaceutical Co., LTD); CMC Na (Brataco
Chemika); Chitosan deacetylation degree 90%, viskositas
45 cps (Biotech Surindo); kalsium fosfat di base
(Brataco Chemika); Magnesium stearat (Brataco
Chemika); asam klorida 0,1 N (Brataco Chemika);
KCl (Brataco Chemika), lambung kelinci, dan
aquadestilata.
Timbangan (Adventure Ohaus), pencampur
manual, alat penguji sifat alir (Pharmeq), pencetak
tablet (Single Punch), alat uji kekerasan tablet (StokesMonsato Hardness Tester), alat uji kerapuhan
tablet (Pharmeq Friability Tester tipe TAB), alat uji
disolusi (jenis dayung Pharmeq), spektrofotometer
(Hitachi 1800), papan dan push pin.
Pembuatan tablet mucoadhesive teofilin

Teofilin,
chitosan,
natrium
karboksimetilselulosa, kalsium fosfat di base dicampur
selama 25 menit, magnesium stearat dicampurkan 25 menit. Campuran serbuk dikompresi menjadi
tablet.

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

Evaluasi mutu tablet

Evaluasi mutu tablet meliputi keseragaman


bobot, kekerasan, kerapuhan, dan penetapan kadar
tablet. Evaluasi keseragaman bobot dilakukan
menurut Farmakope Indonesia III dengan
menimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap
tablet kemudian ditentukan penyimpangan bobot
tiap tablet terhadap bobot rata-ratanya dinyatakan
dalam persen. Pengujian kekerasan tablet dilakukan
dengan menggunakan alat Stokes-Monsato Hardness
Tester dengan 10 kali replikasi pada masing-masing
formula. Kekerasan tablet ditentukan antara 4-8 kg
(Lachman and Lieberman, 1994).
Pengujian
kerapuhan tablet dilakukan
dengan alat Pharmeq Friability Tester tipe TAB dengan
cara sebagai berikut: diambil sebanyak 20 tablet
matrik dan dibersihkan dari serbuk yang menempel.
Tablet kemudian ditimbang (W1) dan dimasukkan
dalam alat uji. Alat dijalankan dengan kecepatan 25
rpm selama 4 menit, kemudian dihitung %
kerapuhannya. Penentuan kerapuhan tablet matrik
dilakukan dengan pengulangan sebanyak tiga kali.
Penetapan
kadar
dilakukan
dengan
menggunakan spektrofotometer pada panjang
gelombang 272 nm. Replikasi dilakukan sebanyak 3
kali. Kadar teofilin dalam tablet tidak kurang dari
94% dan tidak lebih dari 106% dari jumlah yang
ditentukan (270 mg) (USP, 2002).
Pengujian kekuatan mucoadhesive tablet

Uji menggunakan lambung kelinci segar


sebanyak enam ekor yang telah dibersihkan,
dilekatkan pada penyokong. Tablet diletakkan di atas
jaringan lambung, diberi beban 5 gram selama 5
menit. Setelah itu tablet ditarik dengan beban
bertahap (1 gram setiap penambahan), replikasi
dilakukan sebanyak 6 kali untuk masing-masing
formula (El-Kamel, 2002b).
Pengujian
matrik

pelepasan

teofilin

dari

tablet

Uji pelepasan teofilin dari tablet matrik


menggunakan peralatan tipe II menurut USP XXII
selama 10 jam. Sebanyak 900 mL dapar HCl pH 1,2
0,05 dimasukkan dalam labu disolusi, suhu
370,5C, diaduk dengan kecepatan 50 rpm.
Sampling dilakukan pada 15 menit, 30 menit, 45
menit, 1 jam, 3 jam, 5 jam, 8 jam dan 10 jam dengan
mengambil 5 mL larutan media disolusi dan
menggantinya dengan 5 mL larutan disolusi yang
baru. Sampel disaring dan diukur serapannya pada
271 nm dengan spektrofotometer. Jumlah teofilin
dihitung menggunakan kurva kalibrasi standar dalam
dapar HCl pH 1,2.

93

Eka Deddy Irawan

Tabel I. Formula tablet mucoadhesive teofilin


Bahan
Teofilin
Chitosan
CMC Na
Ca-Fosfate
Mg Stearat
Berat tablet

1
270
30
80
159
11
550

2
270
60
80
129
11
550

Jumlah (mg)
3
270
30
160
79
11
550

4
270
60
160
49
11
550

Tabel II . Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet matrik


Formula
1
2
3
4

Kekuatan mucoadhesive SD (gram)


13,83 0,753
19,33 1,210
24,83 1,722
28,67 1,966

Hasil dan Pembahasan


Keseragaman
bobot tablet
yang
dihasilkan antara 552 1,99 mg hingga 562
6,69 mg, kekerasan tablet antara 5,80 0,587
kg hingga 6,95 1,117 kg dan kerapuhan
kurang dari 1%. Uji kadar tablet antara 99,31%102,51% dan memenuhi persyaratan USP yaitu
antara 94-106%.
Hasil pengujian menunjukkan semua
formula (Tabel I) memiliki kekuatan
mucoadhesive (Tabel II). Kekuatan mucoadhesive
formula 4 > formula 3 > formula 2 > formula
1. Jumlah CMC Na dan chitosan maksimum
pada formula 4, sehingga formula 4 memiliki
kekuatan mucoadhesive yang terbesar.
CMC Na memiliki gugus COO-, pada
suasana asam akan berada dalam bentuk
molekul sehingga ikatan yang terjadi antara
CMC Na dengan komponen mukosa adalah
ikatan hidrogen (El-Kamel, et al., 2002a).
Chitosan memiliki gugus NH2, pada suasana
asam terionisasi membentuk NH3+ dan
berikatan dengan komponen mukosa yang
bermuatan negatif. Ikatan hidrofobik terjadi
antara gugus residu pada chitosan dengan gugus
asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen terjadi
antara gugus hidrogen pada chitosan dengan
senyawa penyusun mukosa lainnya (Deacon et
al., 2000).

94

Gambar 1 menunjukkan bahwa pada


Formula 1 terjadi pelepasan dosis awal yang
besar. Penambahan CMC Na pada aras tinggi
(Formula 3) dapat menahan laju pelepasan lebih
tinggi dibanding Formula 1. Laju pelepasan awal
Formula 3 mendekati Formula 4, akan tetapi
pada menit ke-300 terjadi pelepasan yang besar
pada Formula 3.
Ionisasi CMC Na menyebabkan
peningkatan kemampuan mengembang tablet
sehingga mengakibatkan pembentukan lapisan
gel (Singh, 2006). Chitosan dalam medium dapar
asam menyebabkan penyumbatan pori sehingga
menghambat masuknya air dan pada akhirnya
terjadi difusi perlahan melalui lapisan gel (ElKamel, et al., 2002b).
DE600 dari yang tertinggi hingga terendah
secara berurutan adalah Formula 1, Formula 2,
Formula 3 dan Formula 4 (Tabel III). Pola
pelepasan yang besar disebabkan karena
ketidakmampuan polimer dalam menahan
pelepasan partikel obat.
Tabel IV memperlihatkan bahwa semua
kinetika pelepasan dari 4 formula memiliki nilai
r lebih tinggi dibanding r tabel. Ini menunjukkan bahwa semua kinetika pelepasan
terjadi pada semua formula. Formula 1, 2
dan 3 memiliki nilai r tertinggi pada
model Higuchi, Formula 4 memiliki nilai r
tertinggi pada kinetika pelepasan order nol.

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

Optimasi chitosan dan natrium...

120

% Pelepasan obat

100

80

60

Formula 1
Formula 2
Formula 3
Formula 4

40

20

0
0

100

200

300

400

500

600

700

waktu (menit)

Gambar1. Profil pelepasan teofilin dari tablet matrik F1, F2, F3 dan F4 dalam media dapar klorida
pH 1,2.
Tabel III. Hasil pelepasan teofilin dengan konsep DE
Formula
1
2
3
4

DE600 (%)
78,62 0,47
68,59 0,79
61,48 1,35
49,4 0,89

Tabel IV. Hasil analisis kinetika pelepasan teofilin dari tablet matrik F1, F2, F3, dan F4
Formula
1
2
3
4

r tabel (n=6)
r= 0,811
r= 0,811
r= 0,811
r= 0,811

Nilai r dan r2
Order nol
Order satu
r = 0,949
r = 0,922
r = 0,963
r = 0,934
r = 0,964
r = 0,947
r = 0,995
r = 0,968

Higuchi
r = 0,986
r = 0,982
r = 0,964
r = 0,969

Tabel V. Nilai efek faktor chitosan, CMC Na dan interaksi keduanya


Respon
Kekuatan mucoadhesive
DE

Efek faktor chitosan


4,67
-11,05

Hal ini berarti Formula 1, 2 dan 3 pelepasannya


didominasi model Higuchi dan Formula 4
didominasi order nol.
Hasil penelitian menunjukkan pelepasan
teofilin dari matrik dikontrol oleh mekanisme
erosi dan difusi. Formula 1, 2 dan 3 mekanisme
pelepasannya terjadi secara difusi. Pelepasan
formula 4 didominasi oleh mekanisme erosi.
Pada respon kekuatan mucoadhesive,
chitosan dan CMC Na memberikan efek positif

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

Efek faktor CMC Na


10,17
-18,16

Efek interaksi
-0,83
-1,03

tetapi efek CMC Na lebih besar dibanding efek


chitosan. Semakin banyak jumlah chitosan atau
CMC Na maka dapat meningkatkan kekuatan
mucoadhesive tablet. CMC Na memiliki efek
positif 10,17 sedangkan chitosan memiliki efek
positif 4,67.
Interaksi antara chitosan dan CMC Na
memberikan efek negatif 0,83, artinya interaksi
antara chitosan dan CMC Na menurunkan
kekuatan mucoadhesive. Hal ini
disebabkan

95

Eka Deddy Irawan

Gambar 2 a) 3D surface b) 2D surface dari respon kekuatan mucoadhesive.

Gambar 3 a) 3D surface b) 2D surface dari respon DE.

Gambar 4 Overlay plot daerah optimum.


terbentuknya ikatan elektrostatik chitosan
dan CMC Na yang akan mengurangi ikatan
polimer dengan mukosa lambung. (El-Kamel et
al., 2002b).
Pada respon efisiensi disolusi, chitosan,
CMC Na, dan interaksi keduanya memberikan
efek negatif, masing-masing adalah negatif
11,05; negatif 18,16; dan negatif 1,03. Nilai-nilai
ini menunjukkan bahwa chitosan, CMC Na, dan

96

interaksi keduanya dapat menurunkan nilai


DE yang berarti dapat menghambat laju
pelepasan obat. Semakin banyak jumlah chitosan
dan CMC Na maka laju pelepasannya semakin
lambat dan nilai DE semakin kecil.
Kemampuan menghambat laju pelepasan
atau memperkecil nilai DE lebih didominasi
oleh CMC Na dibandingkan chitosan atau
interaksinya.

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

Optimasi chitosan dan natrium...

Pada respon efisiensi disolusi, chitosan,


CMC Na, dan interaksi keduanya memberikan
efek negatif. Hal ini berarti kedua polimer dan
interaksinya menurunkan nilai DE yang dapat
menghambat laju pelepasan obat.
Gambar 2, pada kriteria respon kekuatan
mucoadhesive, komposisi yang memenuhi kriteria
yang diinginkan yaitu antara 25-40 gram adalah
chitosan mulai aras rendah sampai tinggi, CMC
Na mulai aras sedang sampai tinggi. Gambar 3,
pada kriteria respon DE komposisi yang
memenuhi kriteria DE yang diinginkan yaitu
43,5%-55% adalah chitosan mulai aras sedang
hingga tinggi, CMC Na mulai aras sedang
hingga tinggi.

Perpotongan dua daerah yang memenuhi


kriteria respon ditunjukkan warna kuning
sebagai daerah optimum. Jumlah chitosan yang
memberikan respon optimum 8,38-10,91%.
CMC Na memberikan respon optimum pada
28,84-29,09%.
Kesimpulan
Formula optimum ditunjukkan oleh
formula yang mengandung chitosan 8,3810,91% dan natrium karboksimetilselulosa
28,84-29,09% dengan kekuatan mucoadhesive 2540 g dan jumlah obat yang dilepaskan dalam 10
jam sebanyak 43,5%-55%.

Daftar Pustaka
Bolton, S. 1997. Pharmaceutical Statistic Practical and Clinical Application, 3rd Ed, 326 353, 591 601.
Marcel Dekker Inc, New York.
Deacon, M. P., Clive J. R., Phillip M. W., Saul J. B. T., Martyn C. D., S. S. (Bob) DAVIS and
Stephen E. H 2000. Atomic Force Microscopy Of Gastric Mucin and Chitosan
Mucoadhesive Systems. Biochem. J. (2000) 348, 557-563.
El-Kamel, A.H., Sokar, M.S., Naggar, V.F., and Gamal, S.A . 2002a. Bioadhesive Controlled Release
Metronidazol Vaginal Tablets. Acta Pharm. 52 171-179.
El-Kamel, A.H., Sokar, M.S., Naggar, V.F., and Gamal, S.A. 2002b. Chitosan and Sodium AlginatBased Bioadhesive Vaginal Tablets. AAPS PharmSci 2002; 4 (4) article 44.
Indrawati, T., Agoes, G., Yulinah ,E., and Cahyati, Y. 2005. Uji Daya Lekat Mukoadhesive Secara
In Vitro Beberapa Eksipien Polimer Tunggal dan Kombinasinya pada Lambung dan
Usus Tikus. Jurnal Matemetikan dan Sains, Vol 10 No. 2, hal 45-51.
Lachman and Liberman. 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri, terjemahan Edisi ketiga. Jakarta:
Universitas Indonesia Press.
Jeon, J., 2007. Development and Formulation Of Carbomer 934P Containing Mucoadhesive Pellet
By Fluid-Bed techniques. Elektronisches Dokument. urn:nbn:de:gbv:3-000012267.
Ogawa, K., Tadashi, U., and Satoru T. 1980. Theophylline Sustained Release Granule. United State
Patent 4261970. [27 September 2008].
Saifullah, T. N., Yandi, S., Utami, R. 2007. Profil pelepasan Propanolol HCl dari Tablet Lepas
Lambat dengan Sistem Floating Menggunakan Matriks Methocel K15M. Majalah
Farmasi Indonesia, 18(I), 48-55. September 2008].
Semalty, A., and Semalty, M. 2008. Mucoadhesive Polymers-A Review.
Singh, B., Chakkal, S. K., and Ahuja, N. 2006. Formulation and Optimization of Controlled Release
Mucoadhesive Tablets of Atenolol Using Response Surface Methodology. AAPS
PharmSciTech. 2006; 7(1): Article 3. DOI: 10.1208/pt070103.
The United States Pharmacopeia Convention, 2002. The Pharmacopeia Of The United States Of America
25th Revision. Washington D.C: The United States Pharmacopeia Convention Inc.
*) Korespondensi : Eka Deddy Irawan
Instansi : Fakultas Farmasi Universitas Jember
Alamat : Jalan Kalimantan I/2 Jember 68121
email : irawan_ed@yahoo.com

Majalah Farmasi Indonesia, 22(2), 2011

97