PRODRUG DAN APLIKASINYA

A. Konsep prodrug
Prodrug adalah suatu senyaw farmakologi (obat) yang diberikan dalam bentuk tidak
aktif. Pada saat diberikan, produk dimetabolisme secara invivo menjadi metabolit
aktif, melalui proses bioaktifasi.

Tujuan desain Prodrug, diantaranya adalah :

Meningkatkan Absorbsi.
Meningkatkan disolusi.
Meningkatkan Bioavaibilitas.
Meningkatkan kelarutan, dimana disolusinya terbatas pada saluran
pencernaaan.
Meningkatkan kecepatan disolusi.
Memperbaiki permeabilitas melewati membran biologis.
Memperbaiki pelepasan obat.
Memperbaiki fisrt pass metabolisme.
Lokasi penghantar yang spesifik.
Memperlama atau memperpendek durasi aksi.
Mengurangi toksisitas.
Meningkatkan kepatuhan pasien.

B. Klasisikasi Prodrug
1. Carrier-linked prodrugs :
Produk yang terdiri dari zat aktif yang digabungkan dengan suatu carrier
group yang dapat dihilangkan secara enzymatic. Carrier group harus secara bologi
tidak aktif dan tidak toksik ketika dilepaskan dari obat. Reaksi yang paling umum
untuk carrier group yang berhubungan dengan prodrug adalah hidrolisis.
Prodrug carier linked merupakan obat yang dibuat melalui suatu pertalian
bahan kimia yang labil dengan molekul lain yang didesain sebagai promoiety.
Promoiety mengubah sifat fisika obat dalam air atau lemak atau memberikan
penghantar langsung pada yang dituju.
Meningkatkan absorbsi.
Mengurangi rasa sakit pada injeksi.

Menghilangkan rasa tidak enak.

Mengurangi toksisitas.
Menurunkan inaktifitas metabolit.
Meningkatkan stabilitas kimia.
Memperlama atau memeperpendek aksi.

Mekanisme dari Carrier linked prodrug

Carrier linked prodrug to improve membran permebility

Levodopa Dopamin
Levodopa :
o Merupakan lipofilik prodrug dan dapat melewati membran sel.
o Dibawa melewati membran sel dengan protein pengangkut untuk asam amino.
o Decarboksilasi disel menjadi Dopamin
Dopamine :
o Biasanya digunakan utuk penyakit parkinson.
o Terlalu polar untuk melewati membran sel dan sawar darah otak.

Chloramphenicol

 Chloramphenicol kelarutan dalam airnya rendah.

Dapat menyebabkan sakit pada tempat injeksi.
Obat dapat mengendap dalam larutan dan dapat berbahaya bagi
jaringan tubuh.

Untuk mengatasi hal tersebut:

Penyiapan obat dengan meningkatkan kelarutannya dalam solven yang akan

digunakan.
Succinate ester dapat digunakan untuk meningkatkan
kelarutannya dalam air.
Aktivasi terjadi di plasma menjadi zat aktif dan
succinate ester.

Ester dikatalisis oleh keberadaan esterase di plasma

2. Bioprecursor Prodruct

Tidak terdiri dari suatu ikatan temporer antara zat aktif dan suatu carrier (pembawa)
tetapi didesain dari modifikasi molekul dari dasar zat aktif tersebut

Senyawa dikonversi menjadi zat aktif melalui biotransformasi metabolit.

Tipe aktivasi
Oxidasi (metode yang umum)
Reduksi
Phosphorilasi (Untuk agen antiviral)

Contohnya adalah Oksidasi-Nabumetone, merupakan suatu Non-steroid antiinflammatory prodrug digunakan untuk arthritis.

Aktivasi oksidasi seringkali terjadi karena keberadaan yang melimpah

enzim pengoksidasi di dalam tubuh.
Contoh: Isoenzyme cytochrome P- 450 memiliki kemampuan mengoksidasi yang
sangat luas
3. Mutual Prodruct
Tipe prodrug dengan penggabungan zat aktif dengan 2 aktifitas farmakologi menjadi molekul
tunggal.
Ex. Benorylate merupakan mutual prodrug dari Aspirin & Paracetamol

Aplikasi prodruct
Aplikasi Farmasetik:

-Memperbaiki rasa.

-Memperbaiki bau.

-Perubahan bentuk fisik untuk preparasi sediaan solid.

-Mengurangi rasa sakit pada injeksi.

-Meningkatkan solubilitas obat dan kecepatan

disolusi.
Aplikasi farmakokinetika:

- Meningkatkan bioavailability (lipofilisitas),

- Mencegah metabolisme presistemik,

- Memperlama durasi aksinya,

- Mengurangi

- Penghantaran obat tertarget.

toksisitas,

APLIKASI FARMASETIKA
Memperbaiki rasa
Salah satu alasan rendahnya kepatuhan pasien terutama
anak-anak disebabkan karena
rasa pahit obat. Dua
pendekatan yang digunakan untuk memperbaiki rasa obat
yang tidak enak:
- Mengurangi solubilitas obat di saliva.
- Menurunkan afinitas obat dengan reseptor rasa.Dengan
begitu rasa pahit obat dapat tidak terasa.

Parent Drug

Prodrug with improved taste

1.chloramphenicol

Palmitate ester

2.Clindomycin

Palmitate ester

3.Sulfoxazole

Acetyl ester

Meningkatkan solubilitas dan kecepatan disolusi obat

Disolusi merupakan rate limiting step dalam absorpsi dari
obat yang kelarutan dalam air rendah atau ketika formulasi sediaan
parenteral atau mata dari agen yang diinginkan.
Garam sodium succinate memiliki stabilitas kimia yang
rendah sehingga bentuk ester phosphat lebih disukai. Prodrug glycoside & ester lysin dari
benzodizepines dapat larut dalam air. Seperti promoieties hidrofilik ketika penggunaan
parenteral lebih menguntungkan dibanding larutan propylene glycol , dimana toksik dan
menyakitkan.
Parent drug

Prodrug with enhanced hydrophilicity

1.Chloramphenicol

Sodium succinate

2.tocopherols

ester Sodium

3.Testosteron

succinate ester

4.menthol

Phosphate ester -glucoside