Anda di halaman 1dari 80

Pengembangan Produk

PENGUJIAN STABILITAS
BY : T.Ismanelly Hanum,S.Si.,M.Si.,Apt

Pendahuluan

Stabilitas
didefinisikan
sebagai
kemampuan suatu zat obat atau produk
obat untuk tetap dalam spesifikasi yang
telah ditetapkan untuk mempertahankan
identitasnya, kekuatan, kualitas, dan
kemurnian sepanjang periode tes ulang
tanggal kadaluwarsa

Pengujian stabilitas menyediakan bukti


bahwa kualitas bahan obat atau produk
obat di bawah pengaruh berbagai faktor
lingkungan yang berubah dengan waktu.

Uji stabilitas dimaksudkan

untuk menjamin kualitas produk yang telah


diluluskan dan beredar di pasaran.

Dengan uji stabilitas dapat diketahui


pengaruh faktor lingkungan seperti suhu
dan kelembaban terhadap parameter
parameter stabilitas produk seperti kadar
zat
aktif,
pH,
berat
jenis
dannet
volumesehingga dapat ditetapkan tanggal
kedaluwarsa yang sebenarnya.

Meskipun kondisi penyimpanan yang relatif


konstan, lingkungan distribusi dapat sangat
bervariasi terutama ketika suatu produk
obat dikirim antara berbagai iklim zona .
Perubahan musiman, model transportasi,
juga bervariasi yang harus dipertimbangkan
dalam supply farmasi
Produk obat membutuhkan kondisi
penyimpanan yang diatur suhunya dan
harus didistribusikan dengan cara yang
menjamin kualitas produk tidak akan
terpengaruh.

TUJUAN PENGUJIAN
STABILITAS
Menentukan masa edar ,
yakni waktu penyimpanan
dalam kondisi tertentu
dimana produk obat
tersebut masih memenuhi
spesifikasi yang telah
ditetapkan.

STABILITAS dan MUTU


Stabilitas

merupakan faktor esensial


mutu, keamanan dan khasiat produk
obat.
Produk obat krn tidak cukup stabil
dapat terjadi perubahan secara :
- fisik (kekerasan, laju disolusi, fase
pemisahan)
- kimia (hasil urai)
- mikrobiologi (bagi produk steril)

Pengujian Stabilitas
Merupakan suatu rangkaian
pengujian untuk memperoleh
kepastian mengenai stabilitas
suatu obat, yakni
kemampuannya untuk
mempertahankan spesifikasi ,
apabila dikemas dalam kemasan
tertentu serta disimpan dalam
kondisi tertentu selama waktu
yang telah ditetapkan

Ruang lingkup
Informasi

yang harus diserahkan


untuk memperoleh izin pemasaran
produk obat di negara ASEAN (zone
iklim III dan IV menurut WHO)
30o C + 2o C / 65% + 5% RH
Disertai contoh protokol uji stabilitas,
format laporan dan ekstrapolasi data
Mencakup obat NCE dan generik

NCE

= New Chemical Entity

Zat aktif farmasi yang sebelumnya


tidak terdapat dalam setiap produk
farmasi
yang
terdaftar
dengan
otoritas nasional atau regional yang
bersangkutan. Sebuah garam baru,
ester,
atau
turunan
ikatan
noncovalent dari zat aktif yang
disetujui dianggap sebagai entitas
molekul baru untuk tujuan pengujian

Rancangan
Rancangan

untuk uji stabilitas


dari suatu produk Harus
berdasar atas sifat-sifat bahan
baku obat serta bentuk sediaan.

Uji Fotostabilitas
Dilakukan

terhadap sedikitnya
satu bets primer produk obat,
jika diperlukan
Kondisi baku uji stabilitas
mengikuti ICH Q1B
ICH

= International Conference on
harmonisation

Pemilihan bets (1)


Pada

waktu registrasi data uji


stabilitas harus tersedia untuk
bets dengan formulasi bentuk
sediaan dan kemasan (wadah
dan tutup) yang sama dengan
yang dipasarkan

Pemilihan Bets
Untuk zat aktif baru, berikut harus diterapkan:
Data
dari studi stabilitas formal harus
diberikan pada setidaknya tiga batch utama
bahan aktif
Batch harus diproduksi minimal skala pilot
dengan sama rute sintetik, dan menggunakan
metode pembuatan dan prosedur yang
mensimulasikan proses final yang akan
digunakan untuk, batch produksi.
Kualitas keseluruhan dari batch bahan aktif
ditempatkan pada studi stabilitas formal yang
harus menjadi mewakili kualitas material yang
akan dibuat pada skala produksi.

Pemilihan bets
Untuk

bentuk sediaan yang


konvensional (misalnya larutan)
serta bahan obat yang
diketahui bahan bakunya stabil,
data stabilitas untuk sedikitnya
2 bets skala pilot cukup
memadai

Bets

skala pilot = Bets skala


percobaan
Sebuah batch zat obat atau produk
obat yang diproduksi oleh prosedur
yang mewakili sepenuhnya dan
meniru yang diterapkan untuk batch
produksi skala penuh.

Untuk

bentuk sediaan oral padat,


skala pilot umumnya, minimal, satusepersepuluh
dari
yang
skala

Pemilihan bets (3)


Untuk

bentuk sediaan yang


kritis (sediaan lepas lambat)
atau diketahui bahwa bahan
baku obat tidak stabil,
diperlukan data stabilitas untuk
3 bets primer : 2 bets ukuran
pilot, bets ketiga dapat lebih
kecil

Pemilihan bets (4)


Proses

pembuatan yang digunakan


untuk bets primer harus menyerupai
proses pembuatan bets produksi
dan menghasilkan produk dengan
kualitas yang sama serta memenuhi
persyaratan spesifikasi yang sama
dengan yang dipasarkan.

Pemilihan bets (5)


Bets

produk obat hendaknya dibuat


menggunakan bets bahan baku yang
berbeda-beda
Uji stabilitas dilakukan terhadap
setiap kekuatan dosis dan ukuran
wadah produk obat, kecuali apabila
dilakukan bracketing dan
matrixing
Data penunjang lain dapat diajukan

Matrixing
Desain jadwal stabilitas sehingga subset dipilih
dari jumlah total sampel untuk semua kombinasi
faktor yang diuji pada titik waktu yang
ditentukan. (Pada waktu titik berikutnya, subset
sampel yang lain untuk semua kombinasi faktor
yang diuji).
Desain mengasumsikan bahwa stabilitas setiap
bagian dari sampel yang diuji mewakili stabilitas
semua sampel pada titik waktu yang diberikan.
Perbedaan dalam sampel untuk produk farmasi
yang
sama
harus
diidentifikasi
sebagai,
misalnya, menutupi batch yang berbeda,
kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda
dari wadah yang sama, dan mungkin dalam

Bracketing

Desain jadwal stabilitas sehingga hanya sampel pada


ekstrem faktor desain tertentu, misalnya, kekuatan,
ukuran kemasan, yang diuji pada semua titik waktu
seperti dalam desain penuh.
(Desain mengasumsikan bahwa stabilitas dari setiap
tingkat menengah diwakili oleh stabilitas ekstrem
diuji. Dimana berbagai kekuatan yang akan diuji,
bracketing berlaku jika kekuatan yang identik atau
sangat erat kaitannya dalam komposisi (misalnya,
untuk berbagai tablet yang dibuat dengan bobot
kompresi yang berbeda dari granulasi dasar yang
sama).
Bracketing dapat diterapkan untuk ukuran kontainer
yang berbeda atau berbeda pengisian dalam wadah
yang sama penutupan sistem.

Spesifikasi
(parameter uji) :
Studi stabilitas harus mencakup pengujian
atribut-atribut dari substansi obat yang rentan
terhadap perubahan selama penyimpanan
dan cenderung mempengaruhi kualitas,
keamanan, dan / atau khasiat.
Pengujian harus mencakup, sesuai, fisik,
atribut kimia, biologi, dan mikrobiologi.
Prosedur analitik harus divalidasi penuh sesuai
dengan validasi analitik dari ASEAN guideline

Spesifikasi
(parameter uji) :
Daftar

parameter untuk tiap bentuk


sediaan berikut ini dapat dijadikan
pedoman tipe pengujian yang harus
dimasukkan ke dalam studi stabilitas
Hendaknya penetapan kadar dan
hasil urai dievaluasi untuk setiap
bentuk sediaan .

DOSAGE FORM CONSIDERATION


Dosage form
Tablets

Evaluation
Appearance,colour,odour,assay,degr
adation
products,dissolution,moisture and
friability.
Hard gelatin capsules Appearance,colour,odour,assay,degr
adation
products,dissolution,moisture and
microbial limits
Soft gelatin capsules Appearance,colour,odour,assay,degr
adation
products,dissolution,moisture and
microbial limits,pH,leakage.
Emulsions

Appearance,colour,odour,assay,degr
adation products, microbial
limits,PH,viscosity,preservative
content and distribution of

Dosage form

Evaluation

Oral solutions

Appearance,colour,odour,assay,degradation
products, PH,microbial limits, preservative
content.

Oral suspensions

Appearance,colour,odour,assay,degradation
products, PH,microbial limits, preservative
content,redispersibility,rheological
properties, mean size and distribution of
particle.

Oral powders

Appearance,colour,moisture,and
reconstitution time.

Inhalations and nasal Appearance,colour,odour,assay,degradation


sprays
products, dose content uniformity,
microscopic evalution,water content, leak
rate, microbial limits.
Topical,opthalamic,oi Appearance,clarity,colour,homgeneity,odou
ntments,creams,lotio r,ph,resuspendibility,viscosity,particle size
ns,pastes,gels,soluti
distribution,assy,degraation
ons.
products,preservatives,microbial limits,
weight loss.

Dosage form

Evaluation

Small volume
parenterals

Appearance,colour,clarit
y, assay,presarvative
content, degradation
products, particulate
matter, sterility,

Large volume
parenterals

Appearance,colour,clarit
y, assay,presarvative
content,degradation
products,particulate
matter,sterility,pH,pyrog
enicity,volume.

Tablet :
Pemerian

* hasil penguraian
Bau
* disolusi
Warna
* kadar air
Kadar bahan aktif * friabilitas

Kapsul gelatin keras


Pemerian

* hasil penguraian
(termasuk kerapuhan)
Warna
* disolusi
Bau isi kapsul
* kadar air
Kadar bahan aktif * kandungan
mikroba

Kapsul gelatin lunak


Pemerian

* pH
Warna * kebocoran
Bau isi kapsul * pembentukan pellicle
(lapisan tipis)
Hasil penguraian * disolusi
Terbentuknya
* kandungan
mikroba
endapan dan
kekeruhan dalam
medium kapsul

Emulsi
Pemerian

* viskositas
(termasuk pemisahan
fase)
Warna dan bau
* batas mikroba
Kadar bahan aktif
* kandungan
pengawet
Hasil penguraian
* pH
ukuran rata-rata
dan distribusi
globul fase terdispersi

Larutan Oral dan Suspensi


Pemerian

(termasuk
pembentukan endapan untuk
suspensi dan kejernihan larutan)

Warna dan bau


Kadar zat aktif
Produk terurai
pH
Viskositas
Kandungan

pengawet

Tambahan

untuk suspensi
Redispersibilitas
Sifat reologi
Ukuran rata-rata dan Distribusi
partikel

Transdermal
Pemerian
Kadar zat aktif
Hasil urai
Kecepatan pelepasan
Kebocoran

in vitro

Batas mikroba
Kekuatan perlengketan
Kecepatan pelepasan obat

Serbuk Oral yang akan


direkonstitusi
Pemerian , warna &
Kadar air
Lama rekonstitusi

bau

Hasil rekonstitusi yang dibuat sesuai


label (larutan atau suspensi) harus
dievaluasi seperti diuraikan dalam
Larutan Oral dan Suspensi sepanjang
periode penggunaan maksimumnya.

Sediaan Kulit, Mata dan


Telinga
Salep
Krim
Losio
Pasta
Gel

* larutan
* aerosol yang tidak
termasuk dosis terukur
untuk digunakan pada
kulit

Sediaan Kulit
Pemerian,kejernihan

* kadar bahan

aktif
warna,homogenitas, * hasil
penguraian
bau, pH
* kadar pengawet
Resuspendabilitas (losio)
&
antioksidan
Konsistensi, viskositas bila ada
Distribusi ukuran
* batas
kehilangan (suspensi,)
bobot

Sediaan Mata atau


Telinga
Contoh

: krim, salep, larutan,


suspensi
Atribut tambahan :
- sterilitas
- benda partikulat
- bahan yang dapat diekstraksi

Aerosol Topikal
Pemerian

* kecepatan semprot
Kadar bahan aktif * batas mikroba
Hasil penguraian * pola penyemprotan
Tekanan
* kadar air
Kehilangan bobot * distribusi ukuran
partikel
Bobot netto yang
(suspensi)
yang dikeluarkan
(dispensed)

Suppositoria
Pemerian

* ukuran partikel
Warna
* rentang pelunakan
Kadar bahan aktif (softening range)
Hasil penguraian * disolusi ( 37o C)
Batas mikroba

Larutan Injeksi
Pemerian

* hasil penguraian
Warna
* benda partikulat
Kadar bahan aktif * pH
Kadar pengawet * sterilitas
(bila ada)
* pirogenisitas

Serbuk untuk Injeksi


Sediaan

yang belum *Sesudah rekonstitusi

sesuai
direkonstitusi:
label sepanjang periode
- pemerian, warna penggunaan maksimum
- lama rekonstitusi
- pemerian, kejernihan,
- residu
bau, warna
- kandungan air - pH, kadar bahan aktif,
kadar pengawet
- hasil penguraian/agregat
- sterilitas,pirogenisitas
- benda partikulat

Suspensi Injeksi/
Serbuk untuk Suspensi Injeksi
Parameter tambahan selain yang
dievaluasi pada Larutan Injeksi &
Serbuk untuk Injeksi :
Distribusi ukuran partikel
Redispersibilitas
Sifat rheologi

Emulsi Injeksi
Tambahan parameter uji selain yang
diuraikan pada Larutan Injeksi :
Pemisahan fase
Viskositas
Ukuran rata-rata dan distribusi
globul dalam fase terdispersi

Sediaan Parenteral
Volume Besar
Pemerian,warna
Kadar
Kadar

bahan aktif
pengawet
(bila ada)
Hasil penguraian
Benda partikulat

* pH
* sterilitas
* pirogenisitas
* kejernihan
* volume

Inhalasi Dosis Terukur dan


Aerosol Nasal
Pemerian

(termasuk isi,wadah,
katup,komponennya)
Warna
* hasil penguraian
Rasa
* kadar co-solvent
Kadar bahan aktif
* keseragaman

kandungan dosis

Inhalasi Dosis Terukur dan


Aerosol Nasal
Jumlah

pengeluaran obat per


wadah sesuai label, memenuhi
keseragaman kandungan per
dosis

Distribusi
Evaluasi

ukuran partikel

mikroskopik

Inhalasi Dosis Terukur dan


Aerosol Nasal
kadar

air
batas mikroba
bobot sekali pengeluaran/shot
weight
laju kebocoran
bahan terekstraksi dari komponen
plastik dari elastomer

Semprot Hidung
Larutan dan Suspensi,
dilengkapi pompa pengukur (1)
Pemerian

* batas mikroba
Kejernihan larutan * pH
Kadar bahan aktif * benda partikulat
Hasil penguraian * keragaman
kandungan
Kadar pengawet &
obat tiap unit
antioksidan
semprotan

Semprot Hidung
Larutan dan Suspensi,
dilengkapi pompa pengukur (2)

Jumlah

pengeluaran
(actuation) yang

* pengeluaran (delivery)

memenuhi keseragaman

kandungan unit
semprotan per wadah
Distribusi

tetesan
dan atau ukuran
partikel

* evaluasi mikroskopik

Kehilangan

* bahan terekstraksi /

bobot
pelepasan dari

&

komponen plastik
elastomer wadah,
tutup & pompa

Bahan Tambahan Obat


Kemungkinan
terjadinya
inkompatibilitas
pada
pengencer yang ditambahkan pada produk obat lain

Produk obat yang diberi label untuk diberikan


dengan penambahan obat lain (spt parenteral
dan lar. Inhalasi) harus dievaluasi stabilitas dan
kompatibilitas dalam campuran dg obat lain atau
dengan pengencer pada posisi berdiri dan terbalik.
Pengujian stabilitas dilakukan pada titik 0,6-8 dan 24 jam
sepanjang periode penggunaan pada suhu yang
disarankan.
Pengujian : pemerian, warna,kejernihan, kadar bahan
aktif, hasil penguraian, pH, bahan partikulat, interaksi
dengan wadah/ tutup / peralatan &sterilitas
Data penunjang pengganti evaluasi fotodegradasi juga
diberikan

Frekuensi Pengujian
Uji

jangka panjang:
- setiap 3 bulan selama tahun
pertama,
- setiap 6 bulan selama tahun
kedua,
- dan selanjutnya setahun sekali
sepanjang masa edar yang diusulkan
Uji dipercepat :
minimal 3 titik waktu, termasuk titik
awal dan akhir (misalnya 0,3 dan 6
bulan) untuk suatu penelitian yang
lamanya 6 bulan.

Frekuensi Pengujian
Kondisi

Uji Jangka
Panjang

Uji
Dipercepat
Uji
Dipercepat
Alternatif

Produk

Frekuensi
Pengujian
NCE,Generi 0,3,6,9,12,18,24
k,
bulan,setiap
tahun sampai
daluarsa
NCE,Generi 0,3 dan 6 bulan
k,
Generik,
0,1 dan 3 bulan

Kondisi Penyimpanan (1)


Umumnya

produk obat harus dievaluasi pada


kondisi penyimpanan.
Pengujiannya adl:
- stabilitas thermal
- kepekaan terhadap air (jika perlu)
- kemungkinan pelarut menguap (jika perlu)
Kondisi penyimpanan dan lama penelitian
mencakup :
- penyimpanan
- pengangkutan
-penggunaan, termasuk rekonstitusi atau
pengenceran sesuai label

Kondisi Penyimpanan (2)


Pengujian jangka panjang :
30o C + 2o C dan RH 65% + 5% selama 12
bulan
Pengujian dipercepat
40o C + 2o C dan RH 75% + 5% selama 6
bulan
Uji jangka panjang dilanjutkan sampai
waktu daluarsa
Data uji dipercepat dapat digunakan untuk
evaluasi efek suhu tinggi melampaui
kondisi pada label selama waktu yang
singkat (misalnya pada saat
pengangkutan)

Kondisi Penyimpanan
lain
Produk Obat yang peka terhadap panas disimpan

pada suhu yang lebih rendah:


* zat aktif kurang stabil
* formulasi tak dapat diuji pada suhu lebih tinggi
(misal supositoria)
perlu uji jangka panjang lebih ekstensif
Produk yang berubah secara fisik/ kimia pada suhu
rendah:
* suspensi / emulsi yang mengalami sedimentasi
atau creaming
* minyak
dan sediaan semi-solid yang
viskositasnya bertambah
Bila digunakan suhu lebih rendah, uji dipercepat 6
bulan minimal harus 15 C diatas suhu penyimpanan
sesungguhnya.

Produk Obat NCE


.

Uji
Stabilitas

Kondisi

Waktu
Jumlah
Minimu Bets
m
Uji Jangka 30o C + 2o C 12 bulan
Min.3
Panjang
RH 65% +
5%
Uji
40o C + 2o C 6 bulan
Min.3
Dipercepat RH 75% +
5%

Produk Generik
.

Uji
Kondisi
Stabilitas
A.Uji
30o C + 2o C
Jangka
RH 65% +
Panjang
5%

Waktu
Minimum
12 bulan
diperpanjang
sampai 24
bulan atau
masa edar
yang
diharapkan

B.Uji
40o C + 2o C
Dpercepa RH 75% +
t
5%

6 bulan

Jumlah Bets
Min.2: sediaan
konvensional
& bahan aktif
stabil
Min.3:sediaan
kritis atau
bahan aktif
tak stabil
Min.2

Uji Jangka Panjang pada


suhu yang lebih rendah
Masa

edar awal yang disetujui tidak


melebihi 2/3 masa edar yang
dikalkulasi pada suhu tersebut.
Jika ada data yang menunjang masa
daluarsa yang diusulkan, maka hal
tersebut dapat dipertimbangkan.

Produk Obat untuk disimpan dalam lemari es

Uji
Stabilitas

Kondisi

Uji Jangka
Panjang

5o C + 3o
C

25o C + 2o
Uji
Dipercepat C
RH 60% +
5%

Waktu
Minimu
m
12
bulan
6 bulan

Jumlah
Bets
Min.2

Min.2

Perubahan signifikan
Perubahan

kadar 5 % dari nilai awal atau


tidak memenuhi syarat potensi biologi
Setiap degradasi produk melebihi
persyaratan.
Tidak memenuhi persyaratan pemerian,
atribut fisik dan uji fungsi (misalnya warna,
pemisahan fase, resuspendabilitas, caking,
kekerasan, dosis tiap semprotan)
Beberapa perubahan atribut fisik dapat
terjadi pada kondisi dipercepat (misalnya
suppositoria menjadi lembek, krim mencair)

Perubahan signifikan
Jika

terjadi dalam 3-6 bulan pada Uji


Dipercepat, masa edar harus berdasarkan
data Uji Jangka Panjang.
Jika terjadi dalam 3 bulan pertama pada Uji
Dipercepat, perlu diperhatikan efek jangka
pendek kondisi yang tidak sesuai label.
Misalnya waktu mengangkut atau menangani
produk. Kalau perlu uji 1 bets lagi selama <
3 bulan, tapi dengan frekuensi uji bertambah
Tak perlu pengujian sampai 6 bulan, bila
perubahan signifikan terjadi dalam 3 bulan
pertama.

Produk Obat untuk disimpan


dalam freezer
.

Uji Stabilitas

Kondisi

Waktu Minimum

Uji Jangka
Panjang

- 20o C + 5o C

12 bulan

*Masa

edar harus berdasarkan data


yang diperoleh dari Uji Stabilitas
Jangka Panjang
* Untuk mengetahui efek jangka
pendek di luar kondisi penyimpanan
sesuai label hendaknya dilakukan
pengujian terhadap 1 bets pada suhu

Sistem Wadah dan Tutup


Uji

Stabilitas dilakukan terhadap


bentuk sediaan yang dikemas dalam
kemasan primer untuk pemasaran
(kalau perlu termasuk kemasan
sekunder serta label wadah)
Setiap pengujian produk di luar
wadah dapat merupakan bagian dari
Uji Stress bentuk sediaan atau dapat
dianggap informasi penunjang

Evaluasi (1)
Presentasi data dan evaluasi yang sistematis
Mencakup hasil uji fisik,kimia,biologi & mikrobiologi
Variabilitas bets individual mempengaruhi taraf
konfidensi bahwa suatu bets di kemudian hari
memenuhi spesifikasi
Konsep evaluasi sama saja untuk :
- pengujian faktor tunggal ataupun faktor ganda
- rancangan lengkap ataupun tereduksi
Tiap atribut harus dinilai secara terpisah
Penilaian menyeluruh untuk menentukan tanggal
daluarsa
Masa edar yang diusulkan tak boleh melampaui
masa edar untuk atribut tunggal manapun.

Evaluasi (2)
Atribut kimia kuantitatif tertentu (kadar, hasil
urai, kadar pengawet) memenuhi kinetika orde
nol (uji jangka panjang)
Dapat dilakukan analisis regresi dan uji
penggabungan (poolability testing)
Uji statistik tak dapat dilakukan:
- atribut kualitatif
- atribut mikrobiologi
- atribut kuantitatif tertentu, pH, disolusi
Jika perubahan nilai atribut, maupun variabilitas
sangat kecil, umumnya tak perlu uji statistik
Perlu justifikasi : tidak adanya penguraian atau
mekanismenya, relevansi data uji dipercepat,
mass balance, dan/atau data penunjang lain.

Analisis Statistik

Tujuannya menentukan suatu masa edar


dengan taraf konfidensi yang tinggi
dimana suatu atribut kuantitatif akan
tetap dalam batas kriteria yang dapat
diterima untuk bets yang akan:
- diproduksi
- dikemas
- disimpan
dalam kondisi yang sama di masa yang
akan datang

Analisis Regresi
Dianggap

pendekatan yang tepat

untuk:
- evaluasi data stabilitas
- menentukan periode daluarsa
Hubungan antara atribut dan waktu
menentukan apakah perlu
transformasi data untuk analisis
regresi linear
Kadang-kadang regresi non-linear
lebih tepat

Extrapolasi
Terutama

bila tak ada perubahan


signifikan pada Uji Dipercepat.
Ekstrapolasi menurunkan data yang
akan datang berdasarkan data yang
ada
Dianggap pola perubahan yang
sama tetap berlaku
Justifikasi : mekanisme degradasi,
kesesuaian model matematika serta
data penunjang yang ada.

Extrapolasi
Verifikasi

oleh data Uji Jangka

Panjang
Protokol komitmen: sertakan titik
waktu yang sesuai masa edar hasil
ekstrapolasi.
Ekstrapolasi hingga 2 kali lama Uji
Jangka Panjang.
Masa edar ekstrapolasi maksimum 3
tahun

Penentuan Masa Edar


Menentukan waktu pada saat batas konfidensi 95%
untuk rata-rata sekeliling kurva regresi
berpotongan dengan kriteria penerimaan yang
diusulkan
Atribut nilainya berkurang dengan waktu: batas
bawah konfidensi 95% satu sisi dibandingkan
dengan kriteria penerimaan.
Atribut nilainya bertambah dengan waktu: batas
atas konfidensi 95% satu sisi dibandingkan dengan
kriteria penerimaan
Atribut dapat bertambah atau berkurang ataupun
arah perubahannya tak diketahui : dikalkulasi batas
konfidensi 95% dua sisi serta dibandingkan dengan
batas atas dan bawah kriteria penerimaan

Penggabungan Data
(Pooling)
Bila

variabilitas antar bets kecil


Uji statistik terhadap:
- kecondongan garis regresi (slope)
- perpotongan sumbu pada waktu
nol
(zero time intercept)
dengan nilai p > 0,25
Bila tak dapat digabungkan, diambil
waktu minimum bets dapat
memenuhi kriteria

Pencantuman Kondisi
Penyimpanan pada Label
Suhu penyimpanan dinyatakan dengan angka
Istilah seperti suhu kamar tidak dibenarkan
Peringatan seperti Simpan di luar pengaruh

cahaya dan/atau Simpan di tempat kering


diperbolehkan, tapi tidak untuk
menyembunyikan masalah stabilitas.
Jika perlu, cantumkan juga periode penggunaan
serta kondisi penyimpanan setelah dibuka dan
diencerkan atau direkonstitusi.
Misalnya: antibiotika berbentuk Serbuk
untuk Injeksi
Jika perlu, persyaratan spesifik disebutkan,
terutama produk obat yang tidak tahan
pembekuan

Suhu Penyimpanan:
Simpan

di antara 25 C dan 30 C
(kondisi penyimpanan normal)
Simpan di antara 15o C dan 25o C
(dalam ruang AC)
Simpan di antara 2o C dan 8o C
(dalam lemari es, tidak beku)
Simpan di antara 5o C dan 0o C
(dalam freezer)
Simpan di bawah 18o C (dalam
deep freezer)

Desain lengkap vs Desain


Reduksi
Desain

lengkap: semua sampel diuji


pada semua titik waktu.
Desain reduksi : tidak semua sampel
diuji pada semua titik waktu.
Jika diperlukan desain reduksi dapat
dikembalikan kepada desain lengkap
atau desain reduksi dikurangi.
Dapat dilakukan Bracketing atau
Matrixing

Bracketing
Desain

jadwal stabilitas : hanya


sampel pada tempat ekstrim faktor
desain tertentu saja (misalnya dosis
dan /atau ukuran/isi wadah) yang
diuji pada semua titik waktu seperti
pada desain lengkap
Dianggap bahwa stabilitas level
antara telah terwakili oleh stabilitas
sampel ekstrim yang diuji.

Contoh suatu Bracketing


Design
Dosis
50 mg
75 mg
100 mg
Bets
15 ml

Ukura 100 ml
n
Wadah
500 ml

T = Sampel yang diuji

Matrixing
Desain

jadwal stabilitas:
- diuji sebagian sampel (subset) pada
suatu titik waktu
- pada titik waktu berikut, sebagian
(subset) lain yang diuji dianggap
pada titik waktu tersebut stabilitas
subset telah mewakili semua sampel
Matrixing tak boleh : atribut
pengujian

Contoh Matrixing Design untuk Produk dengan Dosis Reduksi Setengah

Do S1 Bets 1
sis
Bets 2

6 9 1 1
2 8
T
T T

Bets 3

S2 Bets 1

Bets 2

Bets 3

Waktu (bulan)

2 36
4
T T

T T

T T
T

T = Sampel yang diuji

T
T

T
T

Reduksi Sepertiga
Waktu (bulan)

6 9 12 18 24 36

.
Dos
S1 Bets 1
is
Bets 2

T T

Bets 3

S2 Bets 1

Bets 2

Bets 3

T T

T T

T T

T = Sampel yang diuji

Bracketing design and three-fourths Matrix


Bets
Dosi
s

1
100 mg

200
mg

300
mg

1 2 3 1 2 31 2 3

100 mg

200
mg

3
300 mg

2 3 12 3 1

100 mg

200
mg

3 1 2 3

300 mg

Jadw
al

X X X

X X

6
9

X X
X

12 X X X

XX X X

X X

X X X

X X

36 X X X

X X

X X

X X

XX X X

X X

X X X

X
X

X
X X

XX X X

X
X X

X X X

X X

XX

18 X
24

X X

X X X

X X

X X
X X

X X X

X X X

X X X

X
X X

X X X

X
X

X X X

X X
X X X