BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Ulkus kaki diabetik sampai saat ini menjadi masalah kesehatan utama di
seluruh dunia, karena kasus yang semakin meningkat, ulkus bersifat kronis dan sulit
sembuh, mengalami infeksi dan iskemia tungkai dengan risiko amputasi bahkan
mengancam jiwa, membutuhkan sumber daya kesehatan yang besar, sehingga
memberi beban sosio-ekonomi bagi pasien, masyarakat, dan negara. Berbagai
metode pengobatan telah dikembangkan namun sampai saat ini belum memberikan
hasil yang memuaskan.
Peningkatan populasi penderita diabetes mellitus (DM), berdampak pada
peningkatan kejadian ulkus kaki diabetik sebagai komplikasi kronis DM, dimana
sebanyak 15-25% penderita DM akan mengalami ulkus kaki diabetik di dalam hidup
mereka

(Singh

dkk.,

2005).

Di

Amerika

Serikat,

Huang

dkk.

(2009)

memproyeksikan jumlah penyandang DM dalam 25 tahun ke depan (antara tahun

2009-2034) akan meningkat 2 kali lipat dari 23,7 juta menjadi 44,1 juta, biaya
perawatan per tahun meningkat sebanyak 223 miliar dolar dari 113 menjadi 336
miliar dolar Amerika Serikat. Biaya pengobatan DM dan komplikasinya pada tahun
2007 di Amerika Serikat mencapai 116 miliar dolar, dimana 33% dari biaya tersebut
berkaitan dengan pengobatan ulkus kaki diabetik ( Driver dkk, 2010).
Di Indonesia, berdasarkan laporan Riskesdas 2007 yang dikeluarkan oleh
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan, Republik
1

Indonesia, prevalensi nasional penyakit DM adalah 1,1% (Riskesdas, 2007).

Indonesia kini telah menduduki rangking keempat jumlah penyandang DM
terbanyak setelah Amerika Serikat, China dan India. Berdasarkan data dari Badan
Pusat Statistik (BPS) jumlah penyadang diabetes pada tahun 2003 sebanyak 13,7
juta orang dan berdasarkan pola pertambahan penduduk diperkirakan pada 2030
akan ada 20,1 juta penyandang DM dengan tingkat prevalensi 14,7 persen untuk
daerah urban dan 7,2 persen di rural. Organisasi Kesehatan Dunia (World Health
Organisation, WHO) memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM di Indonesia
dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030 (Pusat Data
dan Informasi PERSI, 2012).
Risiko infeksi dan amputasi masih cukup tinggi, yaitu 40-80% ulkus kaki
diabetik mengalami infeksi (Bernard, 2007), 14-20% memerlukan amputasi
(Frykberg dkk., 2000), 66% mengalami kekambuhan dan 12% memiliki risiko
amputasi dalam 5 tahun setelah sembuh. Kebanyakan pasien datang berobat dalam
fase lanjut, terlihat dari proporsi ulkus kaki diabetik Wagner III-V mencapai 74,6 %
dibandingkan dengan Wagner I-II yang hanya mencapai 25,4 % dari seluruh kasus
ulkus kaki diabetik yang dirawat di RS Sanglah, dengan kecendrungan semakin
tinggi derajat ulkus semakin besar risiko amputasi (Muliawan dkk., 2005). Keadaan
ini sangat berkaitan dengan keterlambatan diagnosis dan konsultasi, penanganan
yang tidak adekuat, serta luasnya kerusakan jaringan (Van Baal, 2004). Amputasi
kaki lebih sering dilakukan atas dasar infeksi jaringan lunak yang luas atau
kombinasi dengan osteomielitis, disamping faktor-faktor lain seperti iskemia oleh
karena Peripheral artery disease (PAD), dan neuropati (Van Baal, 2004 ; Widatalla

dkk., 2009). Dengan program pelayanan kesehatan yang terstruktur, dimana semua
disiplin ilmu yang terkait bekerja secara koordinatif tercapai penurunan bermakna
angka amputasi major ulkus kaki diabetik lebih dari 75% dibandingkan dengan
pelayanan standar (Weck, 2013). Tanpa adanya perubahan strategi penanganan,
maka peningkatan populasi penderita DM, dan peningkatan biaya pengobatan DM
dan komplikasinya, akan menjadi beban berat bagi sistem pelayanan kesehatan.
Gangguan penyembuhan ulkus kaki diabetik menurut Tellechea dkk. (2010)
terjadi karena empat faktor yaitu adanya hiperglikemia yang berlangsung secara
terus menerus, lingkungan pro-inflamasi, penyakit arteri perifir, dan neuropati
perifir, keempat keadaan di atas secara bersam-sama menyebabkan gangguan fungsi
sel imun, respon inflamasi menjadi tidak efektif, disfungsi sel endotel, dan gangguan
neovaskularisasi. Debridemen merupakan pengobatan standar ulkus kaki diabetik
sampai saat ini, disamping off-loading dan restorasi perfusi kulit. Meskipun saat ini
juga berkembang pengobatan berbasis terapi gen seperti autologous growth factor,
recombinant growth factor, bioengineered cell-base therapies (Kirsner, dkk., 2010).
Namun sampai saat ini belum memberikan hasil yang memuaskan. Memahami
dasar-dasar molekuler dari penyakit ini, merupakan hal penting untuk melangkah ke
depan menuju pengobatan yang rasional, karena karakteristik sistemik dari DM
menyebabkan gangguan di dalam beberapa fungsi dasar sel (Lobmann,dkk., 2005).
Strategi baru harus dikembangkan dan diimplementasikan pada pasien ulkus
kaki diabetik, sehingga diperlukan segera perubahan paradigma di dalam perawatan
ulkus kaki diabetik, dengan memperhatikan gangguan vaskuler (Lepantalo dkk.,
2011), karena semua ulkus kronis menunjukkan hipoksia jaringan, dan tekanan

oksigen lokal pada ulkus kronis berkisar setengah dari normal sehingga terjadi
gangguan replikasi fibroblast, deposisi kolagen, angiogenesis, vaskulogenesis, dan
leukosit. Velazques (2007)
Telah diketahui bahwa peripheral artery disease (PAD) merupakan salah
satu bentuk gangguan vaskuler pada ulkus kaki diabetik sebagai sumber penyebab
hipoksia jaringan, karena kebanyakan ulkus kaki diabetik berlokasi pada bagian kaki
yang mengalami iskemia akibat komplikasi vaskuler dari DM kronis (Lerman,
2003).

Kejadian PAD pada ulkus kaki diabetik bervariasi antara 10-60%, dan

merupakan prediktor kuat untuk ulkus kaki kronis yang sulit sembuh, amputasi
ektremitas bawah, morbiditas dan mortalitas (Tellechea dkk., 2010). Untuk restorasi
perfusi kulit karena hipoksia jaringan akibat adanya PAD, sesuai dengan pedoman
pengobatan PAD yang telah disepakati (ACC/AHA guideline for PAD, 2006)
meliputi program latihan, farmakologi, dan revaskularisasi baik endovaskuler atau
operasi bypass (Hirsch dkk., 2006).
Bentuk gangguan vaskuler lain

yang diduga sebagai penyebab hipoksia

jaringan adalah adanya peningkatan tekanan kompartemen kaki yang terjadi pada
ulkus kaki diabetik. Beberapa laporan kasus menyebutkan adanya sindroma
kompartemen pada pasien DM yang memicu iskemia jaringan dan berakhir dengan
nekrosis jaringan, sehingga diduga ada indikasi keterkaitan antara DM, peningkatan
tekanan

intrakompartemen,

iskemia

jaringan,

serta

nekrosis

jaringan

(Munichoodappa, 1999 ; Pamoukian, 2000 ; Jose, 2004 ; Flamini dkk.,2008). Bukti

kuat mendukung terjadinya peningkatan tekanan kompartemen kaki berkaitan
dengan DM adalah laporan Lower dan Kenzora (1994) yang melakukan pengukuran

empat kompartemen kaki dari pasien dengan neuropati diabetes berat, ditemukan
bahwa pada kompartemen medial dari kaki pasien neuropati diabetes lebih tinggi
daripada pasien kaki normal, walaupun perbedaannya tidak bermakna, sedangkan
pada kompartemen interoseus dan kompartemen sentral perbedaannya bermakna.
Mekanisme peningkatan tekanan kompartemen kaki adalah melalui
peningkatan permeabilitas mikrovaskuler, terbukti dari ditemukannya peningkatan
permeabilitas mikrovaskuler pada DM baik pada percobaan binatang maupun pada
pasien selama fase awal dan lanjut dari penyakitnya, hal ini karena perubahan
struktur dan fungsi kapiler menyebabkan gangguan pertukaran molekul melalui
membran endotel ke interstitiil

(Bouskela dkk., 2003). Pengamatan di klinik

mendukung temuan di atas, sebab pada pasien ulkus kaki diabetik sering ditemukan
edema berkepanjangan dan berulang.
Fasiotomi pada umumnya dilakukan jika tekanan intrakompartemen
mencapai 30 mmHg, atau 30 mmHg dibawah MAP (Mean Arterial Pressure) atau
10-30 mmHg dibawah tekanan darah diastolik (Fulkerson,dkk., 2003). Sedangkan
pada ulkus kaki diabetik, fasiotomi dikerjakan jika terdapat infeksi jaringan yang
dalam dan berat seperti fasiitis nekrotikan, gas gangren, selulitis asenden, terdapat
sindroma kompartemen, infeksi dengan toksisitas sistemik atau instabilitas
metabolik yang mengancam kaki dan jiwa pasien (Van Baal, 2004 ; Bernard, 2007 ;
Zgonis dkk., 2008). Tujuan fasiotomi adalah mengurangi perbedaan tekanan
transmural antara mikrosirkulasi dan interstitial sehingga barier perfusi yang
mengakibatkan hipoksia, asidosis dan iskemia jaringan dapat dicegah (Fulkerson,
dkk., 2003 ; Frink dkk, 2010). Belum ada laporan tentang pengukuran tekanan

intrakompartemen kaki sebagai penilaian rutin dalam penanganan ulkus kaki

diabetik, dan juga belum ada laporan tentang fasiotomi pada ulkus kaki diabetik
yang mengalami infeksi superfisial.
Tekanan oksigen memegang peranan utama dalam regulasi ekspresi gen
VEGF (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997). VEGF meningkat oleh hipoksia secara in
vitro, namun data secara in vivo pada penyakit-penyakit hipoksia kronis masih
menjadi pertentangan (Oltmanns dkk., 2006). Diabetic fibroblast
meningkatkan produksi VEGF pada

tidak mampu

level normal didalam merespon keadaan

hipoksia sehingga kadar VEGF menjadi rendah akibat akumulasi advanced

glycosylation end-products (AGEs) didalam sel-sel yang terpapar dengan
hiperglikemia kronis dan kerusakan oksidatif akibat dari produksi berlebihan dari
mitochondrial oxidative stressors, keduanya menimbulkan kerusakan sel permanen
meskipun lingkungan telah normoglikemia (Lerman, 2003). Gangguan molekuler
tersebut bisa terletak di dalam sistem transduksi signal baik yang mengalir turun
pada reseptor ( signal transduction defect ) atau pada level reseptor itu sendiri
(Waltenberger, 2007). Sebaliknya hiperoksia merangsang pelepasan sel endotel
progenitor atau sel stem dari sumsum tulang, namun

sel-sel ini bisa efektif

meningkatkan vaskulogenesis jika cytokine milieu didalam dasar ulkus adalah

optimal (Velazquez, 2007). Fasiotomi yang bertujuan mengurangi perbedaan
tekanan transmural antara mikrosirkulasi dan interstitial sehingga barier perfusi yang
mengakibatkan hipoksia, asidosis dan iskemia jaringan dapat dicegah (Fulkerson,
dkk., 2003 ; Frink dkk, 2010), memungkinkan untuk mencapai keadaan normoksia
atau bahkan hiperoksia, sehingga terjadi aktivasi terhadap keratinosit, fibroblast, sel

endotel, makrofag, dan platelet untuk melepaskan VEGF sebagai growth factor yang
sangat penting dan poten di dalam proses angiogenesis penyembuhan luka (Brem
dan Tomic-Canic , 2007)
Lobmann dkk. (2005) menerangkan hubungan gangguan fungsi sel,
ketidakseimbangan inflamasi, protease, sitokin, dan growth factor. Dijelaskan bahwa
pada ulkus kaki diabetik terjadi peningkatan apoptosis fibroblas, dan penurunan
proliferasi sel fibroblas, dan reaksi inflamasi memanjang, terbukti dengan adanya
neutrofil granulosit

dalam jumlah besar di dalam luka. Neutrofil granulosit

mensekresi sitokin proinflamasi terutama TNF- dan interleukin-1 (IL-1). Kedua

sitokin ini merangsang sintesa matrix metaloprotease (MMP), menyebabkan
degradasi matrik protein dan growth factor sehingga penyembuhan luka menjadi
terputus dan tidak terkoordinasi (Lobmann dkk., 2005). VEGF salah satu growth
factor yang memiliki

peran penting dalam neovaskularisasi penyembuhan luka

(Brem dkk., 2009). Beberapa literatur melaporkan adanya peningkatan kadar TNF-
di dalam jaringan ulkus diabetik pasien maupun hewan coba (Lobmann dkk., 2005 ;
Goldberg dkk., 2007 ; Leung dkk., 2008 ; Siquiera dkk., 2010), peningkatan TNF-
lokal maupun sistemik pada pasien

DM tipe-2 (Maltezos dkk., 2002), penurunan

kadar VEGF di dalam jaringan ulkus diabetik (Frank dkk.,1995, Brem dan TomicCanic, 2007), dan pada neuropati diabetik (Quatrtrini dkk., 2008).
Lingkungan proinflamasi yang meningkat dan memanjang pada ulkus kaki
diabetik yang ditandai oleh peningkatan TNF-, diikuti penurunan VEGF karena
proses degradasi oleh TNF-, disebabkan oleh kontaminasi bakteri dan trauma
berulang, dimana endotoksin bakteri, fragmen matriks ekstraseluler, sel-sel detritus

mempertahankan inflamasi ini (Lobmann dkk., 2005). Debridemen adalah tindakan

operasi untuk menghilangkan kontaminasi bakteri, endotoksin bakteri, fragmen
matriks ekstraseluler, sel-sel detritus, membuang kalus. sehingga dengan membuang
faktor yang mempertahankan inflamasi di dasar ulkus yang memicu sekresi TNF-,
terjadi perubahan lingkungan lokal (perubahan cytokine milieu di dasar ulkus),
berupa penurunan TNF- diikuti dengan peningkatan VEGF, sehingga sel progenitor
atau sel stem dari sumsum tulang

bisa efektif meningkatkan vaskulogenesis

sehingga terjadi perbaikan klinis dari ulkus kaki diabetik. Velazquez ( 2007)
Karena penyembuhan luka memerlukan pengendalian infeksi, perbaikan
inflamasi, regenerasi matrik jaringan ikat, angiogenesis / vaskulogenesis, konstriksi
luka, dan reepitelisasi (Velazquez, 2007), maka debridemen merupakan langkah
penting dan menentukan pada penanganan ulkus kaki diabetik sebagai usaha wound
bed preparation dengan mengubah suasana lingkungan atau milieau lokal dari
suasana luka kronis menjadi suasana luka akut, untuk merangsang dan mempercepat
proses penyembuhan luka (Mueller, 1994; Gibbons, 1995 ; Van Baal, 2004 ;
Vourisalo, 2009). Sel endotel progenitor atau sel stem dari sumsum tulang bisa
efektif meningkatkan vaskulogenesis dan penyembuhan, hanya jika cytokine milieu
di dasar ulkus adalah optimal (Velazquez, 2007). Jumlah dan fisiologi jangka
panjang mikrovaskuler yang didorong oleh VEGF, terutama sekali ditentukan oleh
lingkungan-mikro setempat (host microenviroment), lingkungan ini merupakan
elemen penting dari rantai proses seluler yang menjembatani invasi seluler serta
remodeling jaringan (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997). Tanpa adanya respon

angiogenesis yang tepat, fase berikutnya dari proliferasi sel dan deposisi matrik
menjadi lambat (Lerman, 2003).
Pada waktu debridemen, terjadi perdarahan baru sehingga tindakan
debridemen pada ulkus kaki diabetik akan mampu meningkatkan kadar VEGF,
karena pada hewan coba menunjukkan bahwa ekspresi VEGF meningkat dalam 24
jam setelah luka terjadi dan kadar VEGF mencapai puncaknya pada hari ketiga dan
ketujuh dan menurun secara bermakna setelah itu. Periode ini merupakan periode
pembentukan jaringan granulasi, sehingga penemuan ini menunjukkan bahwa VEGF
memiliki peranan penting dan kuat dalam angiogenesis (Frank dkk., 1995). Oleh
karena VEGF hanya meningkat pada fase awal penyembuhan luka dan berlangsung
sementara, meskipun selanjutnya kadar VEGF tetap dipertahankan oleh leukosit
polimorfonuklear dan makrofag, memunculkan hipotesis bahwa VEGF hanya
dilepaskan selama perdarahan luka berlangsung (Frank dkk., 1995).
Hal yang penting di dalam perawatan ulkus adalah perkembangan ulkus.
Beberapa peneliti mengajukan metode untuk menilai perbaikan, meramalkan
kesembuhan, dan mengevaluasi pengobatan ulkus dengan menggunakan pengukuran
area ulkus (Shaw dkk., 2007; Lavery dkk., 2008; Rogers dkk., 2010), namun
identifikasi tepi luka dan pengukuran area ulkus merupakan hal yang sulit.
Woodbury dkk. (2004) mengemukakan alat bantu yang diberi nama Leg Ulcer
Measurement Tool (LUMT) dengan beberapa keuntungan yaitu LUMT dapat
digunakan oleh satu atau lebih penilai (asesor), penilaian penampakan ulkus dapat
diperbanyak, dan mencatat perubahan ulkus sepanjang waktu. Semakin kecil nilai
LUMT berarti perbaikan ulkus semakin besar.

10

Dengan melihat bukti-bukti bahwa terjadi peningkatan tekanan kompartemen

sejak awal dan berlangsung secara bertahap dan kronis sesuai dengan durasi DM,
memicu hipoksia jaringan ditambah dengan lingkungan ulkus yang proinflamasi,
menyebabkan ulkus kaki diabetik menjadi sulit sembuh bahkan sampai amputasi,
maka tindakan fasiotomi dapat memiliki peran di dalam mengurangi tekanan
intrakompartemen kaki sehingga hipoksia jaringan dapat dihilangkan, disamping
untuk membuka kantong-kantong infeksi di dalam kompartemen sehingga
pengendalian infeksi menjadi lebih baik. Secara biomolekuler tindakan fasiotomi
mengembalikan keadaan hipoksia menjadi normoksia bahkan mungkin hiperoksia,
peningkatan aktivasi seluler yang melepaskan VEGF sehingga terjadi peningkatan
VEGF. Sedangkan debridemen memiliki peran di dalam memberikan perubahan
suasana luka kronis menjadi akut, menghilangkan faktor-faktor yang merangsang
sekresi TNF-, sehingga terjadi penurunan TNF- diikuti dengan penurunan
degradasi VEGF. Walaupun debridemen sendiri sangat rasional di dalam
menurunkan TNF- yang diikuti dengan penurunana degradasi VEGF, tetapi tidak
dapat memperbaiki oksigenasi jaringan. Atas dasar itu kami melakukan penelitian
mengenai debridemen dengan fasiotomi yang dikerjakan secara simultan baik pada
ulkus dengan derajat ringan maupun berat, untuk melihat pengaruhnya terhadap
penurunan TNF- dan peningkatan VEGF, serta perbaikan klinis ulkus kaki diabetik
yang diamati dengan instrumen LUMT.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang diuraikan diatas maka permasalahan yang
dapat dirumuskan adalah sebagai berikut :

11

1. Apakah penurunan kadar TNF- di dalam plasma penderita ulkus kaki diabetik
tujuh hari pasca debridemen dengan fasiotomi lebih besar daripada

pasca

debridemen tanpa fasiotomi;

2. Apakah peningkatan kadar VEGF di dalam plasma penderita ulkus kaki diabetik
tujuh hari pasca debridemen dengan fasiotomi lebih besar daripada

pasca

debridemen tanpa fasiotomi;

3. Apakah perbaikan klinis ulkus kaki diabetik (berdasarkan nilai LUMT) pasca
debridemen dengan fasiotomi lebih besar daripada pasca debridemen tanpa
fasiotomi.
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Secara umum penelitian ini bertujuan untuk membuktikan bahwa
debridemen dengan

fasiotomi secara simultan lebih baik dibandingkan dengan

debridemen tanpa fasiotomi dalam penanganan ulkus kaki diabetik.

1.3.2 Tujuan khusus
Tujuan khusus penelitian ini adalah :
1. Untuk membuktikan terjadi penurunan kadar TNF- di dalam plasma
penderita ulkus kaki diabetik tujuh hari pasca debridemen dengan
fasiotomi lebih besar daripada pasca debridemen tanpa fasiotomi;
2. Untuk membuktikan terjadi peningkatan kadar VEGF

di dalam plasma

penderita ulkus kaki diabetik tujuh hari pasca debridemen dengan

fasiotomi lebih besar daripada pasca debridemen tanpa fasiotomi.

12

3. Untuk membuktikan terjadi

perbaikan klinis ulkus kaki diabetik

(berdasarkan nilai LUMT) pasca debridemen dengan fasiotomi lebih besar

daripada pasca debridemen tanpa fasiotomi
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat akademik
Manfaat akademik yang dapat dipetik dari penelitian ini adalah :
1. Memberi sumbangan pemikiran dalam dunia kedokteran mengenai
penerapan tehnik debridemen dan fasiotomi secara simultan

pada

penanganan ulkus kaki diabetik, untuk mencapai perbaikan klinis ulkus.

Perbaikan klinis yang dihasilkan dari penerapan tehnik ini dicapai melalui
patogenesis baru berupa perubahan lingkungan sitokin ulkus yaitu
penurunan TNF- dan peningkatan VEGF serta perubahan mikrosirkulasi
jaringan yang dilakukan secara simultan. Dengan demikian tercapai
keseimbangan antara sitokin proinflamasi dan growth factor dalam proses
penyembuhan ulkus.
1.4.2 Manfaat praktis
Manfaat praktis yang dapat dipetik dari penelitian ini adalah :
1. Sebagai sumber informasi mengenai manfaat debridemen dan fasiotomi
yang dilakukan secara simultan pada penanganan ulkus kaki diabetik.
2. Debridemen dan fasiotomi yang dilakukan secara simultan pada ulkus kaki
diabetik, memberikan perbaikan klinis yang lebih baik dibandingkan
dengan debridemen saja. Dengan demikian aplikasi debridemen dan
fasiotomi yang dilakukan secara simultan, dapat memperpendek masa

13

rawat, serta menurunkan angka amputasi. Perbaikan klinis dari tindakan

debridemen dan fasiotomi yang dilakukan secara simultan ini ditunjang
oleh adanya perbaikan biomarker angiogenic growth factor seperti VEGF
dan TNF- plasma, yang sangat penting didalam proses angiogenesis dan
penyembuhan ulkus kaki diabetik.
3. Debridemen dan fasiotomi yang dilakukan secara simultan pada ulkus kaki
diabetik, dapat dipakai sebagai protokol rutin di dalam penanganan ulkus
kaki diabetik.

BAB II
KAJIAN PUSTAKA

2.1 Ulkus Kaki Diabetik

2.1.1 Pengertian dan epidemiologi
Ulkus adalah rusaknya barier kulit sampai ke seluruh lapisan (full
thickness) dari dermis. Pengertian ulkus kaki diabetik termasuk nekrosis atau
gangren. Gangren diabetikum adalah kematian jaringan yang disebabkan oleh
penyumbatan

pembuluh

darah

(ischemic

necrosis)

karena

mikroemboli aterotrombosis akibat penyakit vaskular perifir oklusi

adanya
yang

menyertai penderita diabetes sebagai komplikasi menahun dari diabetes itu

sendiri. Ulkus kaki diabetik dapat diikuti oleh invasi bakteri sehingga terjadi
infeksi dan pembusukan, dapat terjadi di setiap bagian tubuh terutama di
bagian distal tungkai bawah (Gibbons dkk.,1995 ; Rutherford dkk., 1995 ;
Cavanagh dkk., 1999).
Pasien diabetes memiliki kecendrungan tinggi untuk mengalami ulkus
kaki diabetik yang sulit sembuh dan risiko amputasi pada tungkai bawah,
keadaan ini memberi beban sosioekonomi baik bagi pasien dan masyarakat.
Jumlah penderita DM di Amerika Serikat akan meningkat 2 kali lipat dari
23,7 juta menjadi 44,1 juta antara tahun 2009-2034 (Huang dkk., 2009), 1525% akan mengalami ulkus di kaki didalam hidup mereka. Proporsi ulkus
kaki diabetik derajat III-V mencapai 74,6 % dibandingkan dengan derajat I-II
yang hanya mencapai 25,4 % dari seluruh kasus ulkus kaki diabetik yang
14

15

dirawat di RS Sanglah, semakin tinggi derajat ulkus semakin besar resiko

amputasi (Muliawan dkk., 2005).
2.1.2 Patofisiologi ulkus kaki diabetik
Ada beberapa komponen penyebab sebagai pencetus timbulnya
ulkus kaki diabetik pada pasien diabetes, dapat dibagai dalam 2 faktor
besar (Gibbons dkk., 1995 ; Singh dkk., 2005) yaitu :
2.1.2.1 Faktor kausatif
-

Neuropati perifir (sensorik, motorik, autonom)

Merupakan Faktor kausatif utama dan terpenting. Neuropati sensorik

biasanya derajatnya cukup dalam (>50%) sebelum mengalami kehilangan
sensasi proteksi yang berakibat pada kerentanan terhadap trauma fisik dan
termal sehingga meningkatkan resiko ulkus kaki. Tidak hanya sensasi nyeri
dan tekanan yang hilang, tetapi juga propriosepsi yaitu sensasi posisi kaki
juga menghilang. Neuropati motorik mempengaruhi semua otot-otot di
kaki, mengakibatkan penonjolan tulang-tulang abnormal, arsitektur normal
kaki berubah, deformitas yang khas seperti hammer toe dan hallux rigidus.
Sedangkan neuropati autonom atau autosimpatektomi, ditandai dengan
kulit kering, tidak berkeringat, dan peningkatan pengisian kapiler
sekunder akibat pintasan arteriovenous di kulit , hal ini mencetuskan
timbulnya fisura, kerak kulit , semuanya menjadikan kaki rentan terhadap
trauma yang minimal

16

Tekanan plantar kaki yang tinggi

Merupakan faktor kausatif kedua terpenting. Keadaan ini berkaitan dengan

dua hal yaitu keterbatasan mobilitas sendi ( ankle, subtalar, and first
metatarsophalangeal joints ) dan deformitas kaki. Pada pasien dengan
neuropati perifir, 28% dengan tekanan plantar yang tinggi, dalam 2,5 tahun
kemudian timbul ulkus di kaki dibanding dengan pasien tanpa tekanan
plantar tinggi.
-

Trauma

Terutama trauma yang berulang, 21% trauma akibat gesekan dari alas kaki,
11% karena cedera kaki (kebanyakan karena jatuh), 4% selulitis akibat
komplikasi tinea pedis, dan 4% karena kesalahan memotong kuku jari kaki
2.1.2.2 Faktor kontributif
-

Aterosklerosis
Aterosklerosis karena penyakit vaskuler perifir terutama mengenai
pembuluh darah femoropoplitea dan pembuluh darah kecil dibawah
lutut, merupakan faktor kontributif terpenting. Risiko ulkus, dua kali
lebih tinggi pada pasien diabetes dibanding dengan pasien nondiabetes.

Diabetes
Diabetes menyebabkan gangguan penyembuhan luka secara intrinsik,
termasuk diantaranya gangguan collagen cross-linking, gangguan
fungsi matrik metalloproteinase, dan gangguan imunologi terutama
gangguan fungsi PMN. Disamping itu penderita diabetes memiliki

17

angka onikomikosis dan infeksi tinea yang lebih tinggi, sehingga kulit
mudah mengelupas dan mengalami infeksi. Pada DM, ditandai dengan
hiperglikemia berkelanjutan serta peningkatan mediator-mediator
inflamasi, memicu respon inflamasi, menyebabkan inflamasi kronis,
namun keadaan ini dianggap sebagai inflamasi derajat rendah, karena
hiperglikemia sendiri menimbulkan ganggguan mekanisme pertahanan
seluler. Inflamasi dan neovaskularisasi penting dalam penyembuhan
luka, tetapi harus sekuensial, self-limited, dan dikendalikan secara ketat
oleh interaksi sel-molekul. Pada DM respon inflamasi akut dianggap
lemah dan angiogenesis terganggu sehingga terjadi gangguan
penyembuhan luka seperti terlihat pada gambar 2.1 (Tellechea dkk,
2010)
Diabetes

Sustained
hyperglycemia

Pro-inflamatory
environment

Peripheral
vascular disease

Peripheral
neuropathy

Altered immune cell function

Ineffective inflammatory response
Endothelial cell dysfunction
Impaired neovascularization

ABNORMAL WOUND HEALING

Gambar 2.1 Gangguan penyembuhan luka pada diabetes (Dikutip dari
Tellechea dkk., 2010)

18

2.1.3 Penilaian, klasifikasi, dan derajat ulkus kaki diabetik

2.1.3.1 Jenis-jenis ulkus kaki diabetik
Ulkus kaki diabetik dibedakan atas 2 kelompok yaitu : (Edmon, 2006)
1. Ulkus neuropatik
Kaki teraba hangat dan perfusi masih baik dengan pulsasi masih teraba,
keringat berkurang, kulit kering dan retak.
2. Ulkus neuroiskemik
Kaki teraba lebih dingin, tidak teraba pulsasi, kulit tipis, halus dan tanpa
rambut, ada atrofi jaringan subkutan, klaudikasio intermiten dan rest pain
mungkin tidak ada karena neuropati
2.1.3.2 Penilaian ulkus kaki diabetik
Untuk

mencegah

berkepanjangan,

maka

amputasi
perlu

kaki

dan

penyembuhan

ulkus

mengetahui

akar

penyebabnya.

Untuk

mendapatkan data ulkus secara menyeluruh yang akan bermanfaat didalam

perencanan pengobatan, perlu dilakukan penilaian-penilaian ulkus meliputi :
(Van Baal, 2004 ; Khanolkar dkk., 2008)
1. Penilaian neuropati
Riwayat tentang gejala-gejala neuropati, pemeriksaan sensasi tekanan
dengan

Semmes-Weinstein monofilament 10 g, pemeriksaan sensasi

vibrasi dengan garpu tala 128 Hz

19

2. Penilaian struktur
Identifikasi kelainan-kelainan struktur atau deformitas seperti penonjolan
tulang di plantar pedis : claw toes, flat toe, hammer toe, callus, hallux
rigidus, charcot foot.
3. Penilaian vaskuler
Riwayat klaudikasio intermiten, perubahan tropi kulit dan otot,
pemeriksaan pulsasi arteri, ABI, Doppler arteri, dilakukan secara
sistematis. Iskemia berat atau kritis, apabila ditemukan tanda infeksi, kaki
teraba dingin, pucat, tidak ada pulsasi, adanya nekrosis, tekanan darah
ankle < 50 mmHg (Ankle Brachial Index < 0,5), TcPO2 < 30mmHg,
tekanan darah jari < 30mmHg
4. Penilaian ulkus
Pemeriksaan ulkus harus dilakukan secara cermat,teliti dan sistematis.
Inspeksi harus bisa menjawab pertanyaan, apakah ulkusnya superfisial atau
dalam, apakah mengenai tulang, sehingga bisa ditetapkan derajat ulkus
secara akurat.
2.1.3.3 Klasifikasi dan derajat ulkus kaki diabetik
Ada beberapa klasifikasi derajat ulkus kaki diabetik dikenal saat ini
seperti, klasifikasi Wagner, University of Texas wound classification system
(UT), dan PEDIS ( Perfusion, Extent / size, Depth / tissue loss, Infection,
Sensation ). Klasifikasi Wagner banyak dipakai secara luas, menggambarkan
derajat luas dan berat ulkus namun tidak menggambarkan keadaan iskemia dan
ikhtiar pengobatan (Oyibo dkk., 2001 ; Widatalla dkk., 2009 ). Kriteria diagnosa

20

infeksi pada ulkus kaki diabetik bila terdapat 2 atau lebih tanda-tanda berikut :
bengkak, indurasi, eritema sekitar lesi, nyeri lokal, teraba hangat lokal, adanya
pus (Bernard, 2007 ; Lipsky dkk.,2012). Infeksi dibagi dalam infeksi ringan
(superficial, ukuran dan dalam terbatas), sedang (lebih dalam dan luas), berat
(disertai tanda-tanda sistemik atau gangguan metabolik) (Lipsky dkk., 2012).
Termasuk dalam infeksi berat seperti fasiitis nekrotikan, gas gangren, selulitis
asenden, terdapat sindroma kompartemen, infeksi dengan toksisitas sistemik atau
instabilitas metabolik yang mengancam kaki dan jiwa pasien (Zgonis dkk.,
2008).
Klasifikasi Wagner ( dikutip dari Oyibo dkk., 2001).
Grade 0

Tidak ada ulkus pada penderita kaki risiko tinggi

Grade I

Ulkus superfisial terlokalisir.

Grade II

Ulkus lebih dalam, mengenai tendon, ligamen, otot,sendi,

belum mengenai tulang, tanpa selulitis atau abses

Grade III Ulkus lebih dalam sudah mengenai tulang sering komplikasi
osteomielitis, abses atau selulitis.
Grade IV Gangren jari kaki atau kaki bagian distal.
Grade V Gangren seluruh kaki.
2.1.4 Pengukuran area ulkus
Salah satu ketentuan paling dasar dari perbaikan ulkus adalah
berkurangnya ukuran ulkus

dari waktu ke waktu. Dengan berkurangnya

ukuran ulkus, bisa dipakai untuk meramalkan penyembuhan ulkus, sehingga

pengukuran luka merupakan komponen penting dari keberhasilan penanganan

21

ulkus (Shaw dkk., 2007 ; Rogers dkk., 2010). Beberapa metode untuk bisa
menilai, meramalkan kesembuhan, dan mengevaluasi pengobatan ulkus
diabetik telah diajukan oleh beberapa peneliti.

Lavery dkk. (2008)

melaporkan tentang kemungkinan penyembuhan ulkus diabetik berdasarkan

persentase pengurangan area ulkus. Ulkus yang mencapai pengurangan area
sebesar 15%

pada minggu pertama memiliki kemungkinan sembuh

sebanyak 68%, atau jika pengurangan area ulkus sebesar 60% pada minggu
kempat, memiliki kemungkinan sembuh sebesar 77%. Besarnya perubahan
area ulkus pada awal minggu pertama pengobatan dapat memperkirakan
kemungkinan sembuh pada minggu ke 16, serta dapat mengetahui secara
rasional untuk mengevaluasi kembali ulkus dan mengubah jenis terapi.
Sedangkan Coerper dkk. (2009) meneliti apakah pengurangan area ulkus
>50% dalam 4 minggu pengobatan diikuti dengan kemungkinan peningkatan
kesembuhan ulkus yang lebih besar. Persentase pengurangan area ulkus dalam
4 minggu menurut Coerper adalah : [ ( area (4

minggu ) / area ( baseline ) )

x 100 ) / area ( baseline ) ]. Kemungkinan sembuh secara keseluruhan adalah

35% setelah 12 minggu, 41% setelah 16 minggu, dan 73% setelah 1 tahun.
Pengurangan area ulkus >50% dalam 4 minggu pengobatan diikuti dengan
kemungkinan peningkatan kesembuhan ulkus yang lebih besar. Penghitungan
persentase pengurangan area ulkus setelah 4 minggu, dapat dipakai untuk
memperkirakan kemungkinan sembuh, dan mengevaluasi kembali pengobatan
yang sudah dan akan diberikan.

22

Identifikasi secara tepat dari tepi luka serta pengukuran luas luka
merupakan hal yang sulit. Ada beberapa tehnik pengukuran area atau volume
ulkus seperti planimetri, tehnik digital fotografi, ,pengukuran luka
menggunakan penggaris yang sederhana (Shaw dkk., 2007 ; Rogers dkk.,
2010).
Tehnik yang paling sederhana dan standar untuk menghitung area
ulkus adalah ukuran ulkus yang terpanjang dikalikan dengan ukuran ulkus
terlebar. Keterbatasan dari tehnik ini adalah interpretasi subyektif dan variasi
diantara pengukur berbagai variasi bentuk disamakan secara linear kedalam
dimensi panjang kali lebar, padahal penghitungan panjang kali lebar secara
matematis hanya bisa diterapkan dan akurat

pada ulkus berbentuk

bujursangkar atau segiempat. Sehingga terdapat kelebihan perhitungan

sebesar 40% dari perhitungan yang sebenarnya dibandingkan dengan tehnik
planimetri (Rogers dkk., 2010).
Metode planimetri, memakai film transparan yang ditempelkan diatas
ulkus, tepi ulkus dijiplak pada film, film discan secara digital, jumlah kotak
yang terisi dihitung secara manual, selanjutnya dikalkulasi melalui komputer.
Tehnik ini hasilnya lebih akurat dibanding dengan tehnik standar memakai
penggaris sederhana (Rogers dkk., 2010)
Metode fotografi merupakan sebuah alternatif yang akurat untuk
mengukur area luka, tehnik ini menjadikan

luka bersih dan tidak

terkontaminasi, karena kontak dengan dasar luka bisa dihindarkan. Metode

fotografi yaitu luka difoto dimana gambar dalam foto tersebut sudah ada

23

bingkai pengukur untuk memungkinkan kalibrasi gambar, gambar di-upload

ke komputer lalu dibuka dengan image J, tepi luar luka ditetapkan secara
digital dan dengan perangkat lunak image J area luka dikalkulasi. Metode
Visitrak memakai film Visitrak transparan

berlapis dua yang diletakkan

diatas luka, batas luka digambar diatas filem tersebut, gambar tiruan diatas
lapisan filem paling atas tersebut dijiplak lagi dengan Visitrak digital dan
perangkat lunak mengkalkulasi area luka (Chang, 2011).
Saat ini telah dikembangkan beberapa alat bantu untuk menilai
perbaikan ataupun perburukan luka seperti Pressure Sore Status Tool (PSST),
Pressure Ulcer Scale for Healing (PUSH Tool), Sussman Wound Healing
Tool (SWHT), Sessing Scale, The Wound Healing Scale (WHS), Photographic
Wound Assessment Tool (PWAT), dan Leg Ulcer Measurement Tool (LUMT)
(Woodbury dkk.,2004).
2.1.5 Debridemen
Debridemen adalah suatu tindakan membuang material yang tidak
hidup, benda asing, dan jaringan tidak sehat yang sulit sembuh dari luka
(Steed, 2004). Target utama penanganan ulkus kaki diabetik adalah untuk
mencapai penutupan luka secepat mungkin, dan menurunkan angka amputasi.
Prinsip penanganannya meliputi : pengelolaan komorbid, evaluasi status
vaskuler dan penanganannya secara tepat, penilaian faktor-faktor psikososial /
gaya hidup, penilaian dan evaluasi ulkus, penanganan luka / debridemen /
wound bed preparation dan menghilangkan faktor tekanan / offloading
(Frykberg dkk., 2006).

24

Kegagalan penyembuhan dari suatu ulkus, baik itu ulkus diabetik,

ulkus vena, maupun ulkus dekubitus, sehingga berkembang menjadi ulkus
kronis, karena eradikasi terhadap infeksi yang tidak adekuat dan kuman
patogen opurtunistik. Analisa ulkus kronis dengan fluorosensi in situ
menemukan mikrokoloni, suatu struktur dasar dari biofilm bakteri. Adanya
biofilm tersebut

menumbuhkan peningkatan toleransi bakteri terhadap

pengobatan antibiotika, serta mekanisme proteksi terhadap fagositosis

polimorfonuklear (PMN), sehingga eradikasi dengan antibiotika dan aktivitas
antimikroba dari sistem imunitas tubuh

menjadi tidak efektif (Bjarnsholt

dkk., 2008). Debridemen merupakan komponen yang tak terpisahkan

(integral) dan langkah sangat penting dalam protokol penanganan ulkus
kronis, semenjak bahwa kesembuhan tidak akan terjadi pada jaringan yang
mati, nekrotik, debris, atau kolonisasi bakteri di daerah luka. Oleh karena itu
fungsi dari debridemen adalah membuang jaringan nekrotik, mengurangi
tekanan, evaluasi adanya kantong-kantong infeksi yang tersembunyi (tracking
and tunneling), drainase, dekolonisasi bakteri, dan

hanya meninggalkan

jaringan sehat untuk mendorong penyembuhan luka (Frykberg dkk., 2006 ;

Bernard, 2007 ; Lebrun, 2010). Pada ulkus neuropatik, debridemen harus
dilakukan terus menerus sampai terdapat jaringan sehat, tetapi pada ulkus
iskemik, debridemen harus dilakukan secara hati-hati dan terbatas hanya
drainase saja, bahkan idealnya debridement dilakukan setelah atau bersama
sama

dengan

revaskularisasi.

Debridemen

sebaiknya

mampu

memvisualisasikan semua luka, membuka semua daerah yang terkena infeksi

25

untuk drainase yang adekuat serta mendapatkan spesimen bakteri dari

jaringan dalam (Bernard, 2007), oleh karena itu pengetahuan anatomi kaki
mutlak diperlukan (Rauwerda, 2000).
Dasar pemikiran untuk debridement kelihatan sangat masuk akal,
tetapi bukti-bukti untuk mendukung hal itu sangat sedikit (Gordon dkk.,
2012), meskipun data-data menunjukkan semakin sering debridement,
semakin baik hasil penyembuhan luka (Wilcox et al., 2013). Steed dkk.
(1996) meneliti pengaruh debridemen dan pemberian faktor pertumbuhan
secara topikal secara acak, prospektif, double blind dan multisenter. Ternyata
debridemen bedah secara agresif dan berulang pada

ulkus kaki diabetik

memberi respon angka perbaikan yang lebih besar dibandingkan dengan ulkus
yang

jarang dilakukan debridemen. Disamping itu ulkus yang diberikan

recombinant human platelet-derived growth factor (rhPDGF) secara topikal,

angka penyembuhannya lebih besar dibanding plasebo. Sehingga disimpulkan
bahwa debridemen merupakan pengobatan vital di dalam penanganan ulkus
kaki diabetik.
Karena penyembuhan luka memerlukan pengendalian infeksi,
perbaikan inflamasi, regenerasi matrik jaringan ikat, angiogenesis /
vaskulogenesis, konstriksi luka, dan reepitelialisasi (Velazquez, 2007), maka
debridemen merupakan langkah penting dan menentukan pada penanganan
ulkus kaki diabetik sebagai usaha wound bed preparation dengan mengubah
suasana lingkungan atau milieau lokal dari suasana luka kronis menjadi
suasana luka akut, untuk merangsang dan mempercepat proses penyembuhan

26

luka (Mueller, 1994; Gibbons, 1995 ; Van Baal, 2004 ; Vourisalo, 2009). Sel
endotel progenitor atau sel stem dari sumsum tulang bisa efektif
meningkatkan vaskulogenesis dan penyembuhan, hanya jika cytokine milieu
di dasar ulkus adalah optimal (Velazquez, 2007). Jumlah dan fisiologi jangka
panjang mikrovaskuler yang didorong oleh VEGF, terutama sekali ditentukan
oleh lingkungan-mikro setempat (host microenviroment), lingkungan ini
merupakan elemen penting dari rantai proses seluler yang menjembatani
invasi seluler serta remodeling jaringan (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997).
VEGF

meningkat dalam 24 jam setelah luka terjadi dan kadar VEGF

mencapai puncaknya pada hari ketiga dan ketujuh dan menurun secara
bermakna setelah itu, sehingga memunculkan hipotesis bahwa VEGF hanya
dilepaskan selama perdarahan luka berlangsung (Frank dkk, 1995). Pada
waktu debridemen, terjadi perdarahan luka baru, sehingga tindakan
debridemen pada ulkus kaki diabetik akan mampu meningkatkan kadar VEGF
sesuai dengan hipotesis dari Frank dkk. (1995). Debridemen yang sering
dilakukan pada ulkus kaki diabetik, dapat meningkatkan angka penyembuhan
luka, walaupun tidak ada cukup bukti untuk menetapkan

pendapat ini

(Cardinal dkk., 2009).

Ada 5 jenis debridemen yaitu : bedah, ensimatik, autolitik, mekanik,
dan biologik, hanya debridemen bedah terbukti efektif pada uji-uji klinik.
Debridemen bedah yaitu debridemen secara tajam untuk membuang semua
jaringan dan tulang yang mati. Tujuannya adalah mengubah lingkungan
penyembuhan luka kronis menjadi penyembuhan luka akut. Debridemen

27

ensimatik, menggunakan ensim proteolitik eksogen yang dibuat secara

spesifik seperti

kolagenase, papain/urea dari pepaya, fibrinolisin/DNAse,

tripsin, kombinasi streptokinase-streptodornase. Debridemen autolitik, terjadi

secara alami pada ulkus yang sehat, lembab, dan perfusi yang adekuat.
Debridemen mekanik,dilakukan secara fisik dengan cara pembalutan basahkering, irigasi dengan tekanan, lavase, dan hidroterapi. Debridemen biologik,
menggunakan larva steril dari

lalat Lucilia sericata, larva tersebut

mengeluarkan ensim proteolitik yang dapat mencairkan jaringan nekrotik

(Steed, 2004 ; Frykberg dkk., 2006 ; Edward dan Stapley, 2010).
Sampai saat ini belum ada cara untuk menilai ketepatan dari luas dan
dalamnya debridemen ulkus, apakah debridemen telah dilakukan dengan
adekuat atau belum. Saap dan Falanga (2002), mengajukan suatu cara yang
disebut debridemen performance index (score 0-6), kaitannya dengan
penyembuhan ulkus kaki diabetikum. Debridemen meliputi debridemen
terhadap kalus, tepi ulkus, dan dasar ulkus. Sistem skoring yang dipakai
adalah 0 adalah debridemen diperlukan tetapi tidak dikerjakan, skor 1 adalah
debridemen diperlukan dan dikerjakan, skor 2 adalah debridemen tidak
diperlukan. Semakin rendah debridemen performance index , semakin rendah
insiden kesembuhan ulkus, sehingga sistem skoring ini dipakai dapat untuk
meramalkan hasil pengobatan. Preparasi dasar luka (wound bed preparation)
sangat penting untuk penyembuhan ulkus di kaki, meliputi pengendalian
eksudat dan edema, mengurangi kolonisasi bakteri, merangsang terbentuknya
jaringan granulasi yang sehat, serta membuang jaringan nekrotik. Sampai saat

28

ini tidak ada sistem klasifikasi untuk preparasi dasar luka (wound bed
preparation). Falanga dkk. (2006) mengembangkan sistem klasifikasi baru
berdasarkan parameter seperti : tepi luka, dalam luka / jaringan granulasi,
jumlah eksudat, adanya eschar, edema, dermatitis disekitar luka, warna dasar
luka, adanya kalus atau fibrotik disekitar luka.
Ulkus kaki diabetik dengan Infeksi berat, memerlukan intervensi
bedah untuk mengendalikan infeksi yang bisa mengancam jiwa maupun kaki
pasien. Ahli bedah yang melakukan operasi pada ulkus kaki diabetik dengan
infeksi berat hendaknya memiliki pengetahuan tentang anatomi kaki,
patofisiologi terjadinya ulkus kaki diabetic dan infeksi, untuk mencegah
kegagalan operasi maupun amputasi (Van Baal, 2004 ; Zgonis, 2008). Jalur
jalur perluasan infeksi yang mengikuti jalur anatomi harus dimengerti. Di
daerah tumit, aponeurosis plantaris merupakan fasia yang paling superficial.
Di bagian sentral kaki, fasianya paling tebal dan melekat pada tuberositas
kalkanues, dari sini lalu meluas ke distal menyerupai kipas. Fasia plantaris
membentuk batas inferior dari 3 kompartemen plantaris yaitu : kompartemen
lateral, sentral dan medial.
Kompartemen lateral dibatasi oleh tulang metatarsal kelima dan
septum intermuskular lateral,

mengandung semua otot-otot intrinsik jari

kelima. Kompartemen sentral dibatasi oleh septum intermuskular pada sisi

medial dan septum intermuskular kedua lateral yang berjalan dari kalkaneus
ke kaput metatarsal kelima, atapnya dibentuk oleh struktur tarsometatarsal,
mengandung semua otot-otot intrinsik jari kedua, ketiga, keempat.

29

Kompartemen medial dibatasi oleh septum intermuskular lateral yang berjalan

longitudinal dari kalkaneus ke kaput metatarsal pertama, atapnya dibentuk
oleh permukaan inferior metatarsal pertama, mengandung semua otot-otot
intrinsik jari pertama. Kompartemen interoseus dibatasi oleh fasia interoseus
dari metatarsal dan mengandung otot-otot interoseus, kompartemen ini
memegang peranan penting dalam perluasan infeksi dan perkembangan
iskemia (Van Baal, 2004).
Untuk melakukan debridement bedah yang adekuat, prosedur
pembedahan yang dianjurkan adalah (Zgonis dkk., 2008) :
- Tidak menggunakan tourniquet, supaya bisa menentukan viabilitas
jaringan. Pakai sarung tangan dua lapis.
- Eksplorasi luka, termasuk membuang semua jaringan nekrotik, pus,
membuka sinus tract untuk menentukan batas jaringan sehat dan tidak
sehat serta kompartemen yang terkena. finger test bisa dikerjakan
durante operasi untuk menentukan luasnya jaringan yang mengalami
infeksi. Tekan dengan ibu jari sepanjang bidang jaringan anatomi, jika
positif berarti terdapat necrotizing fasciitis, dengan demikian dapat
ditentukan mana jaringan yang akan di amputasi atau di eksisi luas saja
untuk mengendalikan infeksi secara adekuat.
- Insisi dan drainase terbatas hendaknya dihindarkan , karena akan
meninggalkan sumber infeksi

30

- Semua jaringan dan tulang yang tidak hidup dan terinfeksi harus dibuang
tanpa memandang ukuran dan kuantitasnya. Tendon yang tampak dieksisi
untuk mencegah perluasan infeksi ( tracking infection).
- Ambil jaringan dalam yang terinfeksi untuk pemeriksaan kultur dan tes
sensitivitas
- Irigasi dengan larutan normal saline sebanyak 3 liter atau lebih untuk
mengurangi kolonisasi bakteri. Penambahan antibiotika pada larutan irigasi
belum diketahui manfaatnya.
- Sarung tangan terluar dilepaskan untuk mengurangi kontaminasi setelah
luka diirigasi.
- Luka ditutup dengan penutup luka yang lembab, lalu ditutup lagi dengan
penutup kering.
- Pembalut luka diganti setiap hari, dimulai sejak 24-48 setelah debridement
pertama.
- Redebridemen hendaknya dilakukan jika diperlukan.
2.2 TNF-
2.2.1 TNF- pada ulkus kaki diabetik
TNF- merupakan sitokin proinflamasi yang diproduksi terutama oleh
monosit dan makrofag. Memiliki peran dalam berbagai proses didalam tubuh, dan
dalam patogenesis dari berbagai penyakit seperti shock sepsis, kanker, artritis
reumatoid, sklerosis multipel, dan

gangguan autoimun atu inflamasi lainnya.

Penelitian terakhir, TNF- terlibat didalam resistensi insulin pada kegemukan dan

31

DM tipe 2. Mekanisme molekuler TNF- menginduksi resistensi insulin masih

belum diketahui, tetapi secara in vitro, penelitian menunjukkan bahwa TNF-
menghambat insulin-mediated autophosphorylation dari insulin reseptor, dan
menurunkan fosforilasi dalam jaringan otot dan jaringan lemak, yang kebanyakan
terikat pada reseptor TNF p55. Kadar TNF- meningkat secara lokal maupun
sitemik pada resisten insulin baik pada binatang maupun manusia yang gemuk.
Disamping itu ekspresi TNF- didalam otot dari orang DM tipe 2 lebih tinggi secara
bermakna dibandingkan dengan orang yang non-DM. Kadar TNF- yang beredar
didalam sirkulasi dari orang dengan kegemukan dan intoleran glukosa meningkat,
dan berhubungan dengan massa lemak perut (Maltezoz dkk., 2002).
Pada ulkus kaki diabetik ditemukan peningkatan kadar TNF- (Lobmann
dkk., 2005 ; Goldberg dkk., 2007 ; Leung dkk., 2008 ; Siqueira dkk, 2010 ; ),
peningkatan apoptosis fibroblas, dan penurunan proliferasi sel fibroblast (Siqueira
dkk, 2010), diikuti dengan gangguan penyembuhan ulkus. TNF- merupakan
petanda inflamasi didalam proses penyembuhan jaringan. Penelitian sebelumnya
telah menunjukkan hubungan TNF- terhadap penyembuhan luka. Penurunan kadar
TNF-, mengindikasikan pengendalian inflamasi serta kemajuan penyembuhan
yang adekuat (Leung dkk., 2008). TNF- merangsang sintesa MMP. Dengan
tingginya protease didalam luka, menyebabkan degradasi matrik protein dan growth
factor yang merupakan faktor penting dalam proses penyembuhan luka, sehingga
penyembuhan luka menjadi terputus dan tidak terkoordinasi (Lobmann dkk, 2005).
Disamping itu TNF- menekan tissue growth factor- (TGF-) menginduksi
miofibroblas mengalami proliferasi untuk menbentuk protein-protein penting dalam

32

reorganisasi matrik ekstraseluler seperti -smooth muscle actin (-SMA), kolagen

tipe 1A, and fibronectin, sehingga berimplikasi pada gangguan penyembuhan luka
(Goldberg, 2007).
2.2.2 Pengukuran TNF-
Pengukuran kadar TNF-. dapat dilakukan pada spesimen jaringan maupun
plasma.,

Kadar

TNF-

diukur

menggunakan

metoda

Enzyme-Linked

ImmunoSorbant Assay ( ELISA ) (R&D System, Minneapollis, USA).. Siqueira dkk.

(2010) melakukan pengukuran

TNF- dari spesimen jaringan ulkus, jaringan

diambil dengan punch biopsi dan dibekukan dalam larutan nitrogen, selanjutnya
diletakkan kedalam cytoplasmic lysis buffer yang mengandung protease inhibitor
(Pierce, Rockford, IL, USA) dan dihancurkan dengan menggunakan Fast Prep (QBiogene, Solon, OH, USA). Nukleus dipisahkan dari protein sitoplasma dengan
sentrifuge. Sedangkan Wallace dan Stacey (1998) melakukan pengukuran kadar
TNF- dengan metoda ELISA pada pasien dengan mengambil sampel cairan luka
kronis yang tidak sembuh dimana hasil pengukuran adalah median 2428,5 pg/ml,
sedangkan pada pasien yang sembuh kadar TNF- adalah 895,2 pg/ml.
2.3 VEGF
Growth factor adalah substansi (biasanya merupakan suatu protein atau
hormon steroid) yang memiliki kemampuan untuk merangsang proliferasi dan
diferensiasi sel, serta sangat penting untuk pengaturan berbagai proses selular,
bekerja sebagai molekul-molekul signaling diantara sel. Dalam dua dekade terakhir
growth factor telah digunakan semakin meningkat didalam pengobatan penyakit

33

hematologi, onkologi dan kardiovaskular. Terdapat 8 famili utama dari growth

factors diekspresikan dalam berbagai level oleh sel-sel yang terlibat dalam proses
penyembuhan luka (Mitchell dkk., 2007).
VEGF merupakan salah satu dari growth factor yang merangsang
angiogenesis paling vital dan poten, keberadaannya dalam benyak bentuk isoform,
paling sering adalah VEGF165, bekerja sebagai parakrin pada sel-sel endotel,
berfungsi sebagai suatu mitogen sel endotel, agen kemotaksis, dan memicu
permeabilitas vaskuler dan kulit. Salah satu aktivitas mediator dari VEGF, nitric
oxide,

meningkatkan

deposisi

kolagen

pada

ulkus

kaki

diabetik

serta

mengembalikan fungsi endotel untuk memperbaiki konduksi saraf maupun

oksigenasi jaringan. VEGF rekombinan telah digunakan dalam eksperimental luka
diabetes baik in vivo maupun in vitro (Brem dkk., 2009).
2.3.1 Aktivitas biologi dan struktur VEGF
VEGF telah diketahui memiliki berbagai aktivitas biologi yang penting.
VEGF

merupakan mitogen yang kuat (ED50 2-10 pm) untuk sel-sel endotel

mikrovaskuler dan makrovaskuler yang diperoleh dari arteri, vena, dan limfatik,
tetapi tidak memiliki aktivitas mitogen untuk jenis sel yang lain. VEGF
merangsang angiogenesis dalam tiga dimensi yaitu menyebabkan pertemuan sel-sel
endotel mikrovaskuler, penetrasi kedalam gel kolagen, dan membentuk struktur
seperti kapiler (capillary-like structures). VEGF menyebabkan pertumbuhan
(sprouting) pembuluh darah, respon angiogenik yang kuat, mendorong ekspresi
dari serine proteases uro-kinase-type dan tissue-type plasminogen activators (PA)
dan juga PA inhibitor 1 (PAI-1) dalam sel-sel endotel mikrovaskuler , untuk

34

mempertahankan keseimbangan proses proteolitik. VEGF meningkatkan ekspresi

metaloproteinase interstitial collagenase. Dengan

pengaruh yang bersamaan

terhadap kolagenase dan aktivator plasminogen oleh VEGF, ini akan menetapkan
suatu lingkungan proderagdasi untuk migrasi dan pertumbuhan dari sel-sel endotel.
Lingkungan ini merupakan elemen penting dari rantai proses seluler yang
menjembatani invasi seluler serta remodeling jaringan, sebagai aktivitas
proangiogenik yang tetap dari VEGF.

VEGF juga diketahui sebagai faktor

permeabilitas vaskuler yang mendorong kebocoran vaskuler. Dengan peningkatan

permeabilitas mikrovaskuler, ini merupakan tahapan yang sangat penting dari
angiogenesis terkait dengan tumor dan luka. Fungsi utama dari VEGF dalam proses
angiogenesis adalah mendorong kebocoran protein plasma, akibatnya terjadi
pembentukan fibrin gel ekstravaskuler, suatu substrat untuk penetrasi dan
pertumbuhan sel endotel dan sel-sel tumor. Jumlah dan fisiologi jangka panjang
mikrovaskuler yang didorong oleh VEGF, terutama sekali ditentukan oleh
lingkungan-mikro setempat (host microenviroment) daripada rangsangan yang
memulai angiogenesis itu sendiri (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997).
Famili VEGF saat ini terdiri dari 7 anggota : VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,
VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, dan PIGF. Daerah inti dibentuk oleh motif ikatan
sistin, dengan 8 invariant cystine residu dalam inter dan intramolekuler disulfide
yang

terikat pada ujung dari 4-stranded pusat pada setiap monomer dengan

orientasi antiparalel bersebelahan (side-by-side). Gen VEGF-A terdiri atas 8 exon

yang muncul pada 7 isoform asam amino 121, 145,148,165,183, 189, 206, dan
satu isoform asam amino 110 sebagai hasil dari pelepasan proteolitik. VEGF-B

35

terdiri atas 2 isoform asam amino 167 dan 186. VEGF-C dan VEGF-D, dilepaskan
secara proteolitik dari masing-masing proprotein. Semua anggota VEGF ini sangat
menjaga domain homologinya yang disandikan oleh exon 1-5.
2.3.2 Reseptor VEGF
Telah diidentifikasi 3 reseptor VEGF yaitu VEGFR-1 (Flt-1 / fms-liketyrosine kinase-1), VEGFR-2 (KDR/ Flk-1 / fetal liver kinase-1/), dan VEGFR-3
(Flt-4), setiap reseptor memiliki 7 imunoglobuline-like domain dalam ekstraseluler
domain (Hoeben dkk., 2004). Flt-1 memiliki afinitas tertinggi terhadap rhVEGF165,
sedangkan Flk-1 / KDR afinitasnya sedikit lebih rendah, VEGF-C/VRP mengikat
dengan afinitas tinggi dengan Flt-4 (Gerber dkk., 1997).

Gambar 2.2 Reseptor VEGF (Dikutip dari Hoeben dkk., 2004)

2.3.3 Regulasi dari ekspresi gen VEGF

2.3.3.1 Hipoksia
Tekanan oksigen memegang peranan utama baik secara in vitro
maupun in vivo dalam regulasi ekspresi gen VEGF (Ferrara dan Davis-Smyth,

36

1997). Namun Oltmanns dkk. (2006) mengatakan VEGF meningkat oleh

hipoksia secara in vitro, namun data secara in vivo tentang regulasi VEGF
pada penyakit-penyakit hipoksia kronis masih menjadi pertentangan. Ekspresi
VEGF mRNA dipicu secara cepat dan reversible oleh paparan tegangan
oksigen (pO2) yang rendah, juga iskemia yang disebabkan oleh oklusi arteri.
Dengan meningkatnya kadar VEGF mRNA diduga bahwa VEGF dapat
mendorong terjadinya revaskularisasi spontan setelah iskemia (Ferrara dan
Davis-Smyth, 1997). Reseptor Flt-1 meningkat oleh hipoksia dan mengikat
VEGF dengan afinitas yang tinggi, sedangkan Flk-1/KDR tidak meningkat
oleh hipoksia dan afinitas ikatan dengan VEGF lebih rendah (Gerber, dkk.
1997). Oltmanns dkk. (2006), melaporkan bahwa hipoksia akut sistemik pada
laki-laki muda sehat menurunkan kadar plasma VEGF dibanding

pada

normoksia, sedangkan konsentrasi Flt-1 tetap tidak berubah selama hipoksia.

Gangguan kadar VEGF sistemik telah dilaporkan dalam berbagai
keadaan patologis seperti pertumbuhan tumor (Harmey dan Bouchier-Hayes,
2002), penyakit arteri koroner (Freedman dan Isner, 2002), dan penyakitpenyakit hipoksia kronis. Pengamatan ini diduga kemungkinan berkaitan
dengan regulasi oksigen. Tetapi pada penyakit-penyakit respirasi dengan
manifestasi hipoksia kronik, regulasi VEGF masih menjadi pertentangan.
Pada penyakit-penyakit respirasi seperti fibrosis paru idiopatik, sarkoidosis
(Meyer dkk., 2000 ; Koyama dkk., 2002), emfisema (Santos dkk., 2003),
kadar VEGF adalah menurun dibanding dengan kontrol orang sehat,
sedangkan pada perokok dan chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

37

sedang adalah meningkat (Santos dkk., 2003). Namun semua data tersebut
dapat dikelirukan oleh adanya komorbid yang diketahui mempengaruhi VEGF
seperti hipertensi (Belgore, 2001), resistensi insulin (Chou 2002), obat-obatan
seperti statin (Maeda dkk., 2003). Penelitian di daerah ketinggian pada orang
sehat, hasilnya tidak dapat disimpulkan,

karena

ada yang melaporkan

pengaruh keadaan hipoksia, kadar VEGF didalam darah meningkat (Walter

dkk., 2001), tidak berubah (Maloney dkk., 2000) atau bahkan menurun
(Gunga dkk., 1999).
2.3.3.2 Sitokin
Beberapa sitokin atau growth factors meningkatkan ekspresi VEGF
mRNA dan / atau memicu prengeluaran dari protein VEGF. Paparan terhadap
keratinosit atau keratinosit growth factor, epidermal growth factor (EGF),
TGF-, TGF-, IL-1, IL-1 , IL-6, PGE2, IGF-I memicu pelepasan secara
nyata dari VEGF mRNA (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997).
proinflamasi merangsang

Sitokin

ekspresi VEGF mRNA dengan aktivitas yang

berbeda. TNF- merupakan aktivator paling kuat dalam merangsang ekspresi

VEGF mRNA, sedangkan IL-1, TGF-1, Interleukin-6 memiliki aktivitas
yang lebih rendah (Frank dkk, 1995).
2.3.3.3 Diferensiasi dan transformasi
Diferensiasi sel memainkan peranan penting dalam regulasi ekspresi
gen VEGF. VEGF mRNA meningkat selama perubahan dari 3T3 preadiposit
menjadi adiposit atau selama diferensiasi miogenik dari sel-sel C2C12.
Sebaliknya ekspresi gen VEGF akan menurun atau tertekan selama

38

diferensiasi dari sel-sel pheochromocytoma menjadi nonmalignant neuronlike cells (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997)
2.3.4 Ekspresi VEGF pada ulkus kaki diabetik
Pada ulkus kaki diabetik, kadar growth factors seperti VEGF, Fibroblast
Growth Factor (FGF)-2, adalah rendah,

karena diabetic fibroblast

tidak

mampu meningkatkan produksi VEGF dan FGF-2 pada level normal di dalam
merespon keadaan hipoksia. Kadar dan aktivitas VEGF yang abnormal, serta
keadaan hipoksia menimbulkan gangguan proses penyembuhan ulkus, karena
kebanyakan ulkus berlokasi pada bagian kaki yang mengalami iskemia. Tanpa
adanya respon angiogenesis yang tepat, fase berikutnya dari proliferasi sel dan
deposisi matrik menjadi lambat

(Lerman, 2003). Pada semua ulkus kronis

menunjukkan hipoksia jaringan, bila hipoksia ini terus meningkat, akan terjadi
kegagalan penyembuhan luka. Tekanan oksigen lokal pada ulkus kornis berkisar
setengah dari normal sehingga terjadi gangguan replikasi fibroblast, deposisi
kolagen, angiogenesis, vaskulogenesis, dan leukosit. Penyembuhan luka normal
melalui beberapa tahapan, memerlukan pengendalian infeksi dan kontaminasi,
perbaikan

inflamasi,

regenerasi

matrik

jaringan

ikat,

angiogenesis

vaskulogenesis, konstriksi luka, dan reepitelialisasi. Ulkus kronis gagal

mengikuti tahapan itu (Velazques, 2007).
Berkaitan dengan perubahan vaskuler sebagai komplikasi DM kronis,
terjadi keadaan paradox yaitu peningkatan angiogenesis pada retinopati
proliferative atau plak atherosclerosis dan penurunan angiogenesis pada penyakit
arteri koroner atau ulkus kaki diabetik dengan manifestasi klinis berupa

39

kurangnya pertumbuhan kolateral pada jantung dan kegagalan dalam

penyembuhan ulkus kaki diabetik. Karena itu memunculkan hipotesis untuk
menerangkan paradox angiogenesis ini bahwa respon terhadap faktor
pertumbuhan (VEGF) terganggu pada DM. Gangguan molekuler ini terletak
didalam sistem transduksi signal baik yang mengalir turun pada reseptor ( signal
transduction defect ) atau pada level reseptor (Waltenberger, 2007).

Gambar 2.3 Skema gangguan signaling pada DM ( Dikutip dari Simons, 2005)

Adanya perbedaan regulasi VEGF pada jaringan diabetes seperti yang dilaporkan
oleh Chou dkk. (2002), maka Simons (2005) mengusulkan untuk menilai kembali
paradigma angiogenesis, arteriogenesis pada DM seperti terlihat pada Gambar 2.4
berikut :

40

Gambar 2.4 Urutan kejadian gangguan angiogenesis pada DM

(Dikutip dari Simons, 2005)

2.3.5

Peranan VEGF dalam angiogenesis dan vaskulogenesis

Rendahnya level oksigen dan nutrien, membatasi fungsi dan viabilitas

jaringan. Respon alami terhadap keadaan iskemia jaringan adalah meningkatkan
angiogenic growth factor bersama dengan pengadaan dan mobilisasi alemenelemen seluler dalam sirkulasi untuk memfasilitasi pertumbuhan pembuluh darah
baru ( neovaskularisasi). Neovaskularisasi merupakan hasil dari beberapa proses
yaitu vaskulogenesis, angiogenesis, dan arteriogenesis. Angiogenesis adalah
sprouting kapiler baru dari kapiler yang sudah ada. Angiogenesis dirangsang
terutama oleh hipoksia jaringan melalui Hypoxia-Inducable Factor (HIF)-1
expression. HIF-1 mengaktivasi transkripsi beberapa gen seperti VEGF, reseptor
VEGF flt-1, neuropilin-1, dan angiopoietin-2 (Ryu, 2008).

41

Gambar 2.5 : Skema mekanisme neovaskularisasi. A.Vaskulogenesis, pertumbuhan

kapiler dari
sel-sel endotel progenitor (EPC), B. Angiogenesis,
pertumbuhan kapiler baru dari pembuluh darah yang sudah ada,
C.Arteriogenesis, pertumbuhan kolateral dengan remodeling dari
kolateral yang sudah ada (Dikutip dari Ryu, 2008).

Istilah angiogenesis diciptakan oleh John er pada tahun 1787 untuk

menjelaskan pertumbuhan pembuluh darah baru. Pada tahun 1971, Judah Folkman
mengajukan

suatu

hipotesis

bahwa

pertumbuhan

tumor

sebagai

suatu

ketergantungan angiogenesis (angiogenesis dependent), maka sejak itu penelitian

dan publikasi tentang angiogenesis mulai berkembang. Pertumbuhan suatu
pembuluh darah dari sel-sel endotel yang sedang berdiferensiasi in situ disebut
vaskulogenesis, sedangkan pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh
darah yang sudah ada disebut angiogenesis atau neovaskularisasi. Sel endotel yang
ada dalam lapisan setiap pembuluh darah harus mengalami proliferasi, migrasi,
serta bertahan hidup untuk bisa membentuk pembuluh darah baru, atau dengan
kata lain lingkungan mikro setempat haruslah menyampaikan signal kepada sel

42

endotel untuk bertambah banyak dan menghindari apoptosis. Angiogenesis

merupakan proses yang rumit, bertahap, dan sangat tergantung pada keseimbangan
antara faktor yang merangsang dan faktor yang menghambat. Meskipun banyak
faktor-faktor pertumbuhan yang merangsang angiogenesis seperti tampak pada
Tabel 2.1, VEGF merupakan faktor pertumbuhan yang paling spesifik untuk
endotel pembuluh darah (Gupta dan Zhang, 2005).
Tabel 2.1
Aktivator dan Inhibitor Angiogenesis (Dikutip dari Gupta dan Zhang, 2005).
Aktivator
Angiogenin
Angiopoetin-1
AC133
Kemokin
Del-1
estradiol
Ephrin
FGF
FGF
Folistatin
HGF
Id1/Id3
Integrin V3, V5, 51
IL-8
Leptin
MCP-1
MMPs
NOS
PLGF
PDGF-BB
Pleiotrofin (PTN)
PD-ECGF
P1GF
Proliferin
TGF-
TNF-
VE cadherin
VEGF

Inhibitor
Angiostatin (plasminogen fragment)
Anti-angiogenik antithrombin III
Constatin
Cartilage deliver inhibitor (CDI)
CD59 complement fragment
Endostatin (collagen XIII fragment)
Fibronectin fragment
Fragment of SPARC
Heparinase
HCG
IFN-
Interferon inducable protein (IPO)
IL4, IL12, IL18
2-metoksiekstradiol
Maspin
Kringle-5 (plasminogen fragmen)
Osteopontin fragmen
Placental ribonuclease ionhibitor
PEDF
PF4
Prolaktin 16kDa fragmen
Retinoid
Tissue inhibitor metaloprotenase (TIMP)
TSP1
Vaskulostatin

Neovaskularisasi pada manusia telah diketahui terjadi pada plak

atherosclerosis, retinopati proliferative, dan neoplasia malignan. Pemeriksaan
histokimia pada plak atherosclerosis menunjukkan bahwa VEGF diekspresikan

43

oleh sel-sel otot halus dan makrofag didalam intima atherosclerosis. Jumlah sel
dengan VEGF positif, berkorelasi dengan jumlah intima pembuluh darah. Tampak
ekspresi berlebihan dari VEGF seiring dengan adanya proliferasi angiomatoid
pada binatang percobaan setelah diberikan transfer gen VEGF maupun yang
dibuat diabetes. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa VEGF berperan sebagai
regulator lokal dan endogen dari fungsi sel endotel, serta bahwa VEGF
merangsang neovaskularisasi pada kondisi patofisiologis (Nakagawa dkk., 2000)
2.3.6 Mekanisme molekuler dan peran VEGF dalam penyembuhan luka
Galiano dkk. (2004) menduga bahwa berkurangnya produksi VEGF dan
angiogenesis memberi sumbangan terhadap kegagalan penyembuhan ulkus pada
pasien diabetes, sehingga mendorong dilakukannya penelitian apakah pemberian
recombinant human VEGF165 protein secara topikal mampu memperbaiki
gangguan penyembuhan luka pada tikus diabetes. Hasil penelitianya menunjukkan
peningkatan angka penyembuhan yang bermakna dari luka yang mendapat terapi
VEGF, ditandai dengan early leaky, pembentukan vaskuler diikuti oleh deposisi
jaringan granulasi, peningkatan epitelialisasi, peningkatan deposisi matriks, serta
peningkatan proliferasi seluler. Analisis ekspresi gen dengan real-time reverse
transcriptase-polymerase chain reaction menunjukkan peningkatan bermakna dari
platelet-derived growth factor-B and fibroblast growth factor-2 yang dikaitkan
dengan peningkatan jaringan granulasi di dalam luka. Pemberian topikal VEGF
juga memiliki efek sistemik, dengan ditemukannya peningkatan sejumlah sel-sel
VEGFR2+/CD11b di dalam sirkulasi, sebagai cerminan suatu prekursor endotel.
Sehingga disimpulkan bahwa pemberian VEGF secara topikal dapat memperbaiki

44

penyembuhan luka secara lokal maupun sistemik, dimana

secara lokal akan

terjadi peningkatan faktor-faktor pertumbuhan penting dan secara sistemik

meningkatkan angiogenesis dengan mobilisasi sel-sel yang berasal dari sumsum
tulang (mobilizing and recruiting bone marrow-derived cells) termasuk sel-sel
untuk pembentukan vaskuler dan sel-sel untuk perbaikan lingkungan luka dimana
akan terjadi percepatan penyembuhan luka.
Berbagai

gangguan

fisilogi

menyebabkan

terjadinya

gangguan

penyembuhan pada ulkus kaki diabetik seperti gangguan migrasi sel (Brem dkk.,
1997), gangguan inervasi (Gibran dkk., 2002), dan angiogenesis yang tidak
adekuat

(Cho

dkk.,

2006).

Telah

diidentifikasi

metalloproteinases (MMPs) dan hinbitornya dalam

perbedaan

matrix

mengontrol proses antara

pembentukan tabung kapiler (morfogenesis) dengan penghentian / regresi tabung

kapiler didalam matrik kolagen, terkait dengan pembentukan dan penghentian /
regresi jaringan granulasi selama penyembuhan luka. Membran metalloproteinase,
MT1-MMP (MMP-14) dibutuhkan untuk pembentukan tabung sel endotel untuk
sprouting dalam matrik kolagen, namun kejadian ini dihambat oleh small
interfering RNA (siRNA) suppression dari MT1-MMP atau oleh tissue inhibitor of
metalloproteinases (TIMPs)-2,-3,-4 tetapi tidak TIMP-1 (Davis dan Saunders.
2006).
VEGF merangsang penyembuhan luka melalui beberapa mekanisme
diantaranya deposisi kolagen, angiogenesis dan epitelialisasi. Dengan merangsang
sel endotel , fase-fase dari kaskade angiogenesis meningkat seperti tampak pada
Gambar 2.6. Dalam praktek klinik, pengaruh mitogenik, kemotaktik, dan

45

permeabilitas dari VEGF dapat memiliki potensi untuk membantu merangsang

penyembuhan pada luka kronis pada pasien penyakit arteri oklusif dan diabetes,
sehingga kadar VEGF hendaknya diperiksa sesegera mungkin pada pasien ulkus
kaki diabetik dan ulkus dekubitus (Bao dkk., 2009).

Gambar 2.6 Diagram peranan VEGF dalam penyembuhan luka.

Dengan merangsang sel endotel , fase-fase dari kaskade
angiogenesis meningkat (dikutip dari Bao dkk., 2009)
Penyembuhan luka terjadi sebagai suatu respon seluler akan cedera, termasuk
aktivasi keratinosit, fibroblast, sel endotel, makrofag, dan platelet. Beberapa growth
factor dan sitokin dilepaskan oleh sel-sel tersebut untuk koordinasi dan menjaga
penyembuhan luka. VEGF merupakan faktor fisiologis penting di dalam penyembuhan
luka baik pada orang sehat maupun orang DM namun dengan kwalitas respon yang
berbeda (Gambar 2.7).

46

Gambar 2.7 Mekanisme penyembuhan luka pada orang sehat dan orang diabetes
dari Brem H. dan Tomic-Canic M., 2007)
2.3.7. Aplikasi(dikutip
Terapi VEGF
Beberapa uji klinik efektivitas terapi angiogenesis dengan protein VEGF
pada pasien penyakit jantung koroner dan penyakit arteri perifir yang diberikan,
secara intramiokard, intrakoroner, intraarterial, dan perkutan, memberi hasil yang
bervariasi, ada positif dan negatif (Yla-Hertula dkk., 2007). Dalam

menilai

efektivitas terapi, dipakai beberapa parameter seperti peningkatan kolateral,

perbaikan fungsi global dan regional jantung, percepatan penyembuhan ulkus,
angka amputasi, dan toleransi terhadap latihan (Banai, 1994 ;Takeshita dkk.,
1994a, 1994b ; Pearlman, 1995 ; Takeshita dkk., 1996 ; Harada, 1996 ; Isner dkk.,
1996 ; Yla-Herttuala dkk ; Brem dkk., 2009 ).
2.3.7 Pengukuran kadar VEGF
Pengukuran kadar VEGF dapat dilakukan pada spesimen jaringan, plasma,
ataupun serum dengan metoda Enzyme-Linked ImmunoSorbant Assay ( ELISA )

47

(R&D System, Minneapollis, USA). Rivard dkk. (1999), melakukan pengukuran

kadar VEGF didalam jaringan iskemik pada tikus diabetes yang mengalami
pengurangan

neovaskularisasi akibat rendahnya kadar VEGF dengan analisa

Northern blot, Western blot, dan immunohistokimia.

2.4 Penyembuhan Luka
2.4.1 Penyembuhan luka normal
Fisiologi respon seluler terhadap cedera jaringan kulit pada keadaan normal,
berlangsung melalui rangkaian fase-fase waktu dan ruang, sehingga

integritas

anatomi dan fungsional dari jaringan kembali secara normal. Adapun fase-fase
penyembuhan luka pada kondisi normal meliputi fase akut (hemostasis, inflamasi),
fase proliferatif (garanulasi, epitelialisasi), dan fase remodeling (Lobmann dkk.,
2005 ; Gabriel dkk., 2009).
Pada orang dewasa, penyembuhan luka yang optimal meliputi beberapa
peristiwa sebagai berikut yaitu ( Guo dan DiPietro, 2010).
1. Hemostasis yang cepat
2. Inflamasi yang tepat
3. Diferensiasi, proliferasi, dan migrasi sel-sel mesensimal ke tempat luka
4. Angiogenesis
5. Re-epitelialisasi ( pertumbuhan kembali jaringan epitel diatas permukaan luka )
6. Sintesis, cross-linking, dan alignment dari pada kolagen untuk memberi
kekuatan terhadap jaringan yang sembuh

48

Fase hemostasis
Fase pertama dari hemostasis dimulai segera setelah terjadi luka, dengan kontriksi
vaskuler dan pembentukan bekuan fibrin (fibrin clot). Bekuan dan jaringan di sekitar
luka melepaskan sitokin pro-inflamasi dan growth factors seperti

transforming

growth factor (TGF)-, platelet-derived growth factor (PDGF), fibroblast growth

factor (FGF),

dan epidermal growth factor (EGF). Begitu perdarahan bisa

dikontrol, sel-sel inflamasi bermigrasi ke dalam luka (kemotaksis) dan memicu fase
inflamasi.
Fase inflamasi
Ditandai oleh infiltrasi secara berurutan dari neutrofil, makrofag, dan limfosit.
Fungsi neutrofil adalah membersihkan mikroba serta debris seluler di dalam luka,
meskipun sel ini memproduksi substansi seperti protease dan

reactive oxygen

species (ROS), yang dapat menyebabkan beberapa kerusakan. Makrofag mempunyai

peranan penting di dalam penyembuhan luka. Pada luka awal, makrofag melepaskan
sitokin yang memicu respon inflamasi dengan cara menarik dan mengaktifkan
leukosit. Makrofag juga bertanggung jawab untuk mendorong dan menghilangkan
sel-sel apoptosis (termasuk neutrofil), dengan demikian merupakan cara resolusi
terhadap inflamasi. Sel sel apoptosis melakukan transisi fenotif untuk memperbaiki
keadaan yang merangsang keratinosit, fibroblas, dan angiogenesis untuk mendorong
regenerasi jaringan. Dengan cara ini, makrofag mendorong transisi kearah fase
proliferasi dari fase penyembuhan. Limfosit T migrasi ke dalam luka mengikuti selsel inflamasi dan makrofag, dan mengalami puncaknya selama fase proliferatif
lanjut / remodeling awal. Peranan limfosit T tidak diketahui secara jelas. Beberapa

49

penelitian menduga bahwa terlambatnya

infiltrasi sel T yang diikuti dengan

penurunan konsentrasi sel T di dalam luka diikuti dengan gangguan penyembuhan

luka, sementara yang lain melaporkan bahwa sel sel CD4+ (sel sel T helper)
memiliki peranan positif di dalam penyembuhan luka, sedangkan sel sel CD 8+ ( sel
sel T supresor-sitotoksik) memiliki peranan menghambat penyembuhan luka. Yang
menarik pada penelitian terakhir ini, pada tikus percobaan dimana kedua sel sel T
dan sel B adalah rendah, menunjukkan bahwa pembentukan scar berkurang.
Ditambahkan pula, sel sel T gamma-delta mengatur banyak aspek penyembuhan
luka, termasuk mempertahankan integritas jaringan, melawan kuman patogen, dan
mengatur inflamasi. Sel sel ini disebut juga dendritic epidermal T-cells (DETC),
karena meiliki morfologi dentritik yang unik. DETC diaktifkan oleh stres,
kerusakan, atau keratinosit, dan memproduksi fibroblast growth factor 7 (FGF-7),
keratinocyte growth factors, dan

insulin-like growth factor-1, untuk membantu

proliferasi keratinosit dan kelangsungan hidup sel. DETC juga mendorong kemokin
dan sitokin yang berperan dalam memulai dan mengatur respon inflamasi selama
penyembuhan luka. Keseimbangan antara DETC dan keratinosit membantu mejaga
kulit

normal

dan

penyembuhan

luka.

Kekurangan

DETC

menunjukkan

keterlambatan penyembuhan luka dan penurunan proliferasi keratinosit pada luka.

Fase proliferasi
Umumnya mengikuti dan tumpang tindih dengan fase inflamasi, ditandai oleh
proliferasi epitel dan migrasi diatas matrik di dalam luka (re-epitelialisasi). Di dalam
dermis, fibroblas dan sel sel endotel tampak lebih menonjol dan menopang
pertumbuhan kapiler, pembentukan kolagen, dan pembentukan jaringan granulasi.

50

Di dalam dasar luka, fibroblas memproduksi kolagen dan juga glikoaminoglikan

serta proteoglikan, yang merupakan komponen utama dari matrik ekstraseluler.
Fase remodeling
Setelah proliferasi dan sintesis matriks ekstraseluler, penyembuhan luka memasuki
fase remodeling. Dalam fase ini terjadi regresi kapiler sehingga densitas vaskuler
dari luka kembali normal. Yang paling kritis dalam fase remodeling adalah
remodeling matriks ekstraseluler untuk mencapai arsitektur jaringan normal. Luka
juga

melakukan

kontraksi

yang di

mediasi

oleh

contractile

fibroblasts

(myofibroblasts) yang ada di dalam luka. Peranan stem sel di dalam penyembuhan
luka dan regenerasi jaringan, dengan fokus pada stem sel dewasa seperti epidermal
stem cells dan bone-marrow (BM)-derived cells (BMDCs). Epidermal stem cells
yang berada di folikel rambaut dan bagian basal lapisan epidermis, mengangkat
keratinosit untuk migrasi ke dalam luka. Dua stem sel utama yang berada di dalam
sumsum tulang adalah hematopoietic SC (HSC) and mesenchymal SC (MSC). BMMSCs mampu untuk berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel seperti adiposit,
osteoblas, kondrosit, fibroblat, dan keratinosit. Endothelial progenitor cells (EPCs)
berasal dari HSC merupakan sel kunci dalam neovaskularisasi. EPC dan BM-MSC,
keduanya terlibat di dalam proses penyembuhan luka. Wound-induced hypoxia,
merupakan trigger untuk mobilisasi EPC ke dalam sirkulasi, yang berperan jelas di
dalam proses neovaskularisasi.

51

Tabel. 2.2 Proses penyembuhan luka normal (Dikutip dari Guo dan DiPietro, 2010).

Fase

Hemostasis

Inflamasi

Proliferasi

Remodeling

Kejadian seluler dan Bio-fisiologi

1. Konstriksi vaskuler
2. Agregasi platelet, degranulasi, dan
pembentukan fibrin (trombus)
3. Infiltrasi neutrofil
4. Infiltrasi monosit dan diferensiasi
ke makrofag lymphocyte
infiltration
5. Infiltrasi limfosit
6. re-epitelialisasi
7. Angiogenesis
8. Sintesis kolagen
9. Pembentukan ekstraseluler matrik
10. Remodeling kolagen
11. Maturasi dan regresi vaskuler

Banyak faktor yang mempengaruhi penyembuhan luka. Secara umum faktorfaktor tersebut dikelompokkan ke dalam 2 kategori yaitu lokal dan sistemik. Faktor
lokal adalah faktor yang secara langsung mempengaruhi karakteristik luka itu sendiri,
sedangkan faktor sistemik adalah keadaan penyakit atau kesehatan dari individu yang
mempengaruhi kemampuan untuk sembuh seperti terlihat pada Tabel 2.3. Beberapa dari
faktor-faktor ini adalah berkaitan, dan faktor-faktor sistemik bekerja melalui efek lokal.
Beberapa kondisi dan penyakit seperti sepsis, trauma, penyakit hati menahun,
sindroma nefrotik, luka bakar, luka terbuka menahun, dapat mengganggu penyembuhan
luka, karena terjadi penurunan kadar protein tubuh. Protein memiliki peran penting

52

dalam penyembuhan luka melalui pembentukan kolagen. Penurunan kadar protein dapat
dihitung dengan mengukur berbagai marker penyimpanan protein seperti albumin,
prealbumin, transferin, dan insulin growth factor I. Namun pemeriksaan marker ini
terbatas untuk mencerminkan status nutrisi pasien terkini, sebagai contoh albumin
memiliki waktu paruh 3 minggu, dan malnutrisi protein dapat terjadi sebelum terjadi
penurunan serum albumin. Konsekuensi dari penurunan protein terhadap penyembuhan
luka adalah terjadi penurunan angiogenesis dan proliferasi fibroblas (Burns dkk., 2003).
Obesitas berpengaruh terhadap penyembuhan luka, terbukti pada percobaan
binatang dimana obesitas disertai dengan gangguan

struktur dan fungsi kolagen,

gangguan deposisi kolagen, serta gangguan penyembuhan luka, hal ini diduga akibat
dari bagian dari perubahan struktur jaringan lemak (Yosipovitch dkk., 2007) . Menurut
World Health Organization

(WHO) , definisi obesitas dan kelebihan berat badan

(overweight) adalah penumpukan lemak di badan secara abnormal atau berlebihan yang
dapat mengganggu kesehatan seseorang. Dikatakan obesitas apabila body mass index
(BMI) 30 kg/m2 , sedangkan kelebihan berat badan, bila BMI 25 kg/m2. Pada tikus
percobaan yang

obesitas,

resistensi

terhadap skar aponeurosis lebih rendah

dibandingkan kontrol, sedangkan intensitas reaksi inflamasi dan densitas kolagen tidak
berbeda (Biondo-Simoes dkk., 2010).
Obat - obat kemoterapi menyebabkan terlambatnya proses penyembuhan luka,
karena fase inflamasi penyembuhan luka melemah, sehingga infiltrasi seluler dan
deposisi fibrin menurun ditambah lagi dengan gangguan sintesa protein, produksi
DNA/RNA, osmosis sel terutama sel fibroblas. Sedangkan
(glukokortikoid) sistemik

pemberian steroid

menganggu penyembuhan luka, dengan secara langsung

53

melemahkan respon seluler, sehingga terjadi gangguan proliferasi fibroblas, sintesa

kolagen, pembentukan jaringan granulasi, matriks ekstraseluler, dan epitelialisasi (Burns
dkk., 2003).
Tabel 2.3
Faktor-faktor yang mempengaruhi penyembuhan luka
(dikutip dari Guo dan DiPietro, 2010)

Faktor lokal

Faktor sitemik

Oksigenasi
Infeksi
Benda asing
Insufisiensi vena

Usia dan jenis kelamin

Hormon seks
Stress
Iskemia
Penyakit : DM, keloid, fibrosis, kelainan
penyembuhan herediter, penyakit hati
jaundice , uremia
Obesitas
Obat-obatan : steroid glukokortikoid, anti
inflamasi non steroid, kemoterapi
Alkohol dan merokok
Keadaan-keadaan gangguan imunologi :
kanker, radioterapi, AIDS
Nutrisi

2.4.2 Patobiologi penyembuhan luka diabetes

Proses penyembuhan luka dikoordinasi oleh struktur yang kompleks dan
dinamis pada luka meliputi berbagai sel (trombosit atau platelet, neutrofil granulosit,
makrofag, fibroblas, keratinosit), sitokin dan growth factor, serta protease ( matrix
metaloprotease / MMP, plasmin, dan elastase). Berbeda dengan luka normal, pada
luka diabetes, terdapat gangguan dari fungsi sel, dan ketidakseimbangan dari
protease, sitokin, dan growth factor. Reaksi inflamasi pada luka diabetes tampak
memanjang, merangsang peningkatan intensitas respon protease. Reaksi inflamasi ini

54

disebabkan oleh kontaminasi bakteri dan trauma berulang akibat pasien sudah
kehilangan rasa sakit. Endotoksin bakteri, fragmen matriks ekstraseluler, sel-sel
detritus mempertahankan inflamasi ini, terbukti dengan adanya granulosit neutrofil
dalam jumlah besar didalam luka. Granulosit neutrofil juga mensekresi sitokin
proinflamasi terutama TNF- dan IL-1. Kedua sitokin ini mampu secara langsung
merangsang sintesa MMP. Dengan tingginya protease didalam luka, menyebabkan
degradasi matrik protein dan growth factor yang merupakan faktor penting dalam
proses penyembuhan luka, sehingga penyembuhan luka menjadi terputus dan tidak
terkoordinasi (Lobmann dkk, 2005). Disamping itu TNF- menekan tissue growth
factor- (TGF-) menginduksi miofibroblas mengalami proliferasi untuk menbentuk
protein-protein penting dalam reorganisasi matrik ekstraseluler seperti -smooth
muscle actin (-SMA), kolagen tipe 1A, and fibronektin, sehingga berimplikasi pada
gangguan penyembuhan luka (Goldberg, 2007).
Usaha telah dilakukan untuk menetralisir TNF- dengan pemberian anti
TNF- secara sistemik pada luka diabetes dari binatang percobaan yang terbukti
mempercepat penutupan luka. Penutupan luka tersebut, paralel dengan melemahnya
inflamasi didalam luka secara nyata, pengurangan secara kuat dari sel-sel monosit
dalam sirkulasi, dan pengurangan jumlah

makrofag didalam luka. Data ini

merupakan bukti kuat, bahwa anti TNF- akan mengurangi baik jumlah atau aktivitas
makrofag dalam luka kronis yang mengalami gangguan penyembuhan. Dengan kata
lain bahwa kegagalan penyembuhan luka pada diabetes dipicu oleh makrofag yang
mengekspresikan TNF- (Goren dkk, 2007).

55

Gambar.2.8 Patofisiologi molekuler ulkus kaki diabetik (Dikutip dari Lobmann dkk,
2005).

56

2.5 Sindrom Kompartemen

Sindrom kompartemen adalah keadaan dimana terjadi peningkatan
tekanan didalam kompartemen yang mengganggu aliran darah dari kompartemen
tersebut, menyebabkan ganngguan fungsi dari kaki, dan bahkan kematian sel (Lee
dkk., 1995 ; Pamoukian, 2000). Mengetahui dengan tepat suatu sindrom
kompartemen adalah sangat dibutuhkan untuk memperoleh hasil terapi yang
optimal (Moed dan Thorderson, 1993).
Dalam literatur tidak banyak laporan mengenai kasus sindroma
kompartemen yang terjadi pada pasien diabetes. Pamoukian (2000), dalam review
literatur menemukan 3 kasus sindroma kompartemen idiopatik, dan 1 kasus dari
pengalamnnya sendiri. Mikhnevych dkk. (2001), melaporkan 35 pasien ulkus kaki
diabetik mengalami sindroma kompartemen sebagai komplikasi dari infeksi dengan
pus purulen dan jaringan nekrosis. Infeksi pada kaki diabetes biasanya terdapat pada
seluruh kompartemen dan dapat meluas ke kompartemen disekitarnya. Dengan
disertainya infeksi dan peningkatan tekanan kompartemen pada kaki diabetes
membuat penanganannya menjadi sangat menantang (Lee dkk., 1995).
Lower dan Kenzora (1994), melakukan pengukuran empat kompartemen
kaki dari pasien dengan neuropati diabetes berat dan kaki pasien normal, ditemukan
bahwa pada kompartemen medial dari kaki pasien neuropati diabetes lebih tinggi
daripada pasien kaki normal, namun perbedaannya tidak bermakna ( 7,8 mmHg ,
SD 2,55 pada kaki normal, dibanding 9,4 mmHg, SD 4,08 pada kaki diabetes).
Terdapat perbedaan bermakna pada kompartemen interoseus ( 6,4 mmHg, SD 2,72
pada kaki normal vs 9,3 mmHg, SD 4,75 pada kaki diabetes) dan kompartemen

57

sentral ( 5,7 mmHg, SD 2,89 pada kaki normal vs 8,9 mmHg, SD 5,0 pada kaki
diabetes).
2.5.1 Permeabelitas vaskuler pada diabetes
DM meningkatkan resiko komplikasi vaskuler, dimana pada fase awal
ditandai oleh peningkatan permeabilitas vaskuler, dan pada fase lanjut bisa disertai
mikroalbuminuria. Meskipun patofiologi dari peningkatan permeabilitas vaskuler ini
sepenuhnya belum dimengerti, namun diduga hiperglikemia dipandang sebagai faktor
penyebabnya (Brownlee, 2001).

Penelitian terkini menunjukkan bahwa pada

hiperglikemia akut ditemukan gangguan berat dari glikokalik endotel yaitu suatu
lapisan yang mengandung proteoglikan dengan glikosaminoglikan (GAG), yang
melindungi lapisan endotel dari kontak langsung dengan elemen-elemen darah,
akibatnya terjadi disfungsi vaskuler dan aktivasi system koagulasi berupa
peningkatan adesi leukosit dan trombosit. Sedangkan pada hiperglikemia kronik,
terdapat penurunan jumlah glikokalik sebanyak 50% (Nieuwdorp, 2000). Dengan
suplemen glikokalik (sulodexide), terbukti bisa memperbaiki kerusakan glikokalik
melalui peningkatan N-asetil glukosamin yang meningkatkan sintesa GAG dan
pengurangan katabolisme GAG (Broekhuizen, 2010). Hal lain yang berpengaruh
terhadap permeabelitas vaskuler adalah hilangnya tonus simpatik sebagai bagian dari
disfungsi saraf sensorik-motorik pada pasien diabetik neuropati, dan tampaknya ini
dipandang sebagai penentu utama dari peningkatan permeabilitas kapiler (Lefrandt,
2003). Peranan VEGF, suatu angiogenik growth factor yang memiliki pengaruh
terhadap permeabilitas endotel , molekul ini telah diidentifikasi sebagai regulator
potensial dari kebocoran maupun perbaikan vaskuler (Kosmidou, 2008).

58

2.5.2 Anatomi kompartemen kaki

Tidak ada konsensus mengenai jumlah kompartemen pada kaki (Frink dkk.,
2010). Pada akhir tahun 1920 ada 3 kompartemen (medial, lateral, superficial) yang
dijelaskan, ini diperkuat oleh Kamel dan Sakla pada tahun 1961, namun kemudian
Myerson mengidentifikasi 4 kompartemen, yang lain 5 kompartemen (interossei dan
aduktor), serta 9 kompartemen ditemukan pada cadaver (Fulkerson dkk., 2003 ; Frink
dkk., 2010). Penelitian terakhir pada cadaver menyebutkan bahwa tidak dapat
diidentifikasi perbedaan kompartemen pada kaki depan, dan disimpulkan bahwa
fasiotomi pada kompartemen kaki belakang melalui modifikasi insisi medial dapat
memberikan dekompresi kaki secara memadai (Frink dkk., 2010).
Tabel 2.4 Kompartemen Kaki ( Dikutip dari Frink dkk., 2010)

59

Anatomi kaki pada beberapa potongan melintang melalui kaki depan dan kaki belakang
seperti terlihat pada Gambar 2.9, Gambar 2.10, dan Gambar 2.11 (Frink dkk., 2010).

Gambar 2.9 Anatomi penampang melintang dari kaki depan. Pendekatan dorsal
menggunakan 1 atau 2 insisi longitudinal, memungkinkan akses kepada
kompartemen interoseus dan aduktor MT = metatarsal; M = medial
compartment; A = adductor compartment; S = superficial
compartment; L = lateral compartment.

Gambar 2.10 Anatomi penampang melintang kaki depan. Kompartemen

dicapai melalui pendekatan medialplantar. MT = metatarsal;
M = medial compartment; A = adductor compartment;
S = superficial compartment; L = lateral compartment.

60

Gambar 2.11 Anatomi penampang melintang pada kaki belakang.

Pendekatan medial plantar memberi akses kepada kompartemen kalkaneal
menggunakan 1 atau 2 insisi . M = medial compartment;
C = calcaneal compartment; S = superficial compartment;
L = lateral compartment.

2.5.3 Patofisiologi sindroma kompartemen

Sindroma kompartemen akut disebabkan baik oleh karena perdarahan dan
edema atau

berkurangnya ruang kompartemen. Penyebab tersering adalah

perdarahan setelah cedera vaskuler atau fraktur. Penyebab yang lain yaitu edema, ini
berkembang setelah adanya suatu peningkatan permeabelitas kapiler yang juga dapat
disebabkan oleh suatu pengurangan oksigen akibat perdarahan. Edema meningkatkan
barier perfusi mengakibatkan hipoksia dan asidosis, kemudian hipoksia dan asidosis
itu sendiri kembali mengakibatkan peningkatan permeabelitas kapiler dan
ekstravasasi cairan. Karena ruang miofasial tidak elastis dan terbatas untuk
menampung perluasan edema, akibatnya tekanan intrakompartemen menjadi

61

meningkat, menyebabkan berkurangnya perbedaan tekanan transmural (transmural

pressure gradient) antara mikrosirkulasi dan interstitial, hal ini mengakibatkan
iskemia jaringan bahkan kematian sel (Fulkerson dkk., 2003 ; Frink dkk., 2010).
2.5.4 Pengukuran tekanan kompartemen
Dikenal 3 tehnik pengukuran tekanan kompartemen yaitu tehnik jarum
sederhana, tehnik menggunakan kateter slit, dan tehnik menggunakan jarum sideported. Tidak ada perbedaan bermakna antara tehnik kateter slit dengan jarum sideported (Moed dan Thorderson, 1993 ; Wilson,1997) sedangkan tehnik jarum
sederhana, nilai pengukuran lebih tinggi secara konsisten dibanding dengan 2 tehnik
lainnya. Untuk mendapat nilai pengukuran yang akurat dapat digunakan kateter slit
atau jarum side-ported (Moed dan Thorderson, 1993). Untuk membaca besarnya
tekanan kompartemen, arteri line manometer adalah paling akurat, dibandingkan
dengan Stryker Intracompartmental Pressure Monitor System maupun Whitesides
apparatus (Boody dan Wongworawat (2005).
Tehnik dengan jarum sederhana.
Menggunakan jarum 18 G yang dihubungkan pada manometer merkuri
Tehnik dengan kateter slit

Tehnik ini menggunakan kateter slit (Stryker, Kalamazoo, Michigan) yaitu suatu
kateter polietilen dengan diameter luar 1,6 milimeter. Kateter yang berisi jarum
didalamnya dimasukkan kedalam intrakompartemen dengan kemiringan 45 derajat
dari permukaan kompartemen. Setelah itu jarum dilepas sedangkan ujung kateter
tetap berada didalam kompartemen. Kateter dihubungkan dengan manometer digital
untuk membaca nilai tekanan intrakompartemen.

62

Tehnik dengan jarum side-ported

Tehnik ini menggunakan jarum side-ported (Stryker) 18 G dengan 1,5 milimeter
port, jarum dimasukkan kedalam kompartemen dengan arah tegak lurus dari
permukaan kompartemen. Ujung kateter dihubungkan dengan manometer digital
yang sudah dikalibrasi untuk membaca nilai tekanan intrakompartemen.
2.5.5 Diagnosis sindroma kompartemen
Ada 4 gejala utama yang manifes dari sindroma kompartemen yaitu
nyeri, parestesi, parese, dan nyeri saat peregangan pasif atau dorsofleksi kaki (4 P),
ditambah lemahnya pulsasi arteri dan pucat. Nyeri merupakan tanda klinis paling
awal, paling sensitive, tetapi tidak spesifik. Nyeri saat dorsofleksi pasif kaki,
memiliki sensitivitas, spesifisitas dan nilai prediktif yang sebanding. Penurunan
sensoris dengan ketidakmampuan membedakan 2 titik rasa, lebih dapat dipercaya
daripada tes jarum (pinprick). Pengukuran

invasif tekanan intrakompartemen

merupakan cara diagnostik yang cepat dan aman dalam diagnosa sindroma
kompartemen. Pada keadaan normal, tekanan kompartemen adalah < 8 mmHg
(Fulkerson dkk., 2003 ; Lower dan Kenzora, 1994).
Batas ambang tekanan kompartemen yang harus dilakukan fasiotomi
masih menjadi perdebatan. Beberapa penulis memakai nilai absolut 30 mmHg, yang
lain 30 mmHg dibawah MAP (mean Arterial Pressure) atau 10-30 mmHg dibawah
tekanan darah diastolik. Pencatatan perkembangan klinis adalah sangat penting,
karena dengan pemeriksaan serial akan dapat dibandingkan perkembangannya
untuk dijadikan pedoman melakukan fasiotomi (Fulkerson dkk., 2003 ; Frink dkk.,
2010).

63

2.5.6 Fasiotomi
Kompartemen sindrom pada ulkus kaki diabetik jarang dikenal, tetapi
kewaspadaan akan hal ini dianjurkan bagi para dokter yang menangani pasien kaki
diabetes. Fasiotomi dapat memperbaiki pengendalian infeksi serta penyembuhan
luka pada ulkus kaki diabetik (Lee, 1995). Fasiotomi harus segera dilakukan begitu
diagnosa sindroma kompartemen ditegakkan, semakin awal, semakin sedikit
sequelae akan berkembang. Tujuan dari fasiotomi adalah mengurangi perbedaan
tekanan transmural (transmural pressure gradient) antara mikrosirkulasi dan
interstitial, sehingga barier perfusi yang mengakibatkan hipoksia, asidosis, dan
iskemia jaringan bahkan kematian sel dapat dicegah (Fulkerson dkk., 2003 ; Frink
dkk., 2010). Pada semua ulkus kronis menunjukkan hipoksia jaringan, sehingga
terjadi gangguan replikasi fibroblas, deposisi kolagen, angiogenesis, dan leukosit
(Velazques, 2007), disamping itu diabetic fibroblast tidak mampu meningkatkan
produksi VEGF dalam merespon hipoksia (Lerman, 2003). Fasiotomi pada ulkus
kaki diabetik dipandang mampu memperbaiki mikrosirkulasi, merangsang
pelepasan sel endotel progenitor atau stem sel dari sumsum tulang, merangsang
replikasi fibroblas untuk meningkatkan VEGF, selanjutnya proses angiogenesis dan
perbaikan area ulkus dapat ditingkatkan.
Ada beberapa pendekatan insisi fasiotomi, sesuai dengan kompartemen yang
terkena (Fulkerson dkk., 2003 ; Frink dkk., 2010).
Pendekatan Plantar.
Pada kasus sindroma kompartemen kalkaneal. Pendekatan ini dimulai
dengan insisi mengikuti permukaan plantar dari metatarsal pertama, sehingga

64

kompartemen medial terlihat, lalu dibelah secara longitudinal. Abductor hallucis

diretraksi untuk mencapai kompartemen lain.
Pendekatan Dorsal.
Untuk sindroma kompartemen interoseus. Pendekatan ini dapat
dimodifikasi dalam dua insisi dorsal diatas metatarsal kedua dan metatarsal
keempat, dengan cara ini memungkinkan untuk mencapai semua kompartemen. Jika
2 insisi dorsal ini dikerjakan, dianjurkan melakukan insisi medial disebelah medial
dari metatarsal kedua dan insisi lateral disebelah lateral dari metatarsal keempat.
Untuk mengurangi resiko skin bridge necrosis , kedua insisi dibuat subkutan agar
perfusi tidak terganggu. Fasia dorsal dari setiap kompartemen interoseus dibuka
secara longitudinal. Pada kompartemen interoseus pertama, otot dibebaskan dari
fasia medial dan diretraksi ke medial. Fasia putih dari kompartemen adductor
menjadi kelihatan,
Pendekatan Medial Plantar.
Insisi medial dimulai dari origo abductor hallucis ( sekitar 3 cm diatas
permukaan plantar dan 4 cm dari posterior tumit), diperluas paralel ke permukaan
plantar sepanjang 6 cm, fasia abductor hallucis akan terlihat lalu dibelah sejajar
dengan insisi kulit. Setelah membelah kompartemen medial, otot abductor hallucis
dilepaskan dari fasianya dan diretraksi ke superior, terlihat fasia putih dari
kompartemen kalkaneal lalu fasia dibelah longitudinal. Setelah itu kompartemen
superficial diidentifikasi disebelah lateral dari kompartemen medial, insisi
longitudinal dikerjakan pada fasia kompartemen ini. Flexor digitorum brevis
diretraksi ke inferior, fasia medial dari kompartemen lateral dapat diidentifikasi.

65

Dekompresi dari kompartemen ini , jika abductor digiti quinti and flexor digiti
minimi terlihat. Semua luka dibiarkan terbuka.
Pendekatan Lateral.
Insisi dimulai pada maleolus lateral dan diperluas ke forefoot antara
metatarsal keempat dan kelima.

BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN

3.1 Kerangka Berfikir

Berdasarkan pada latar belakang permasalahan dan kajian pustaka yang telah
disajikan, selanjutnya dikemukakan kerangka berpikir sebagai berikut :
Gangguan penyembuhan ulkus kaki diabetik bersumber pada empat hal yaitu
gangguan fungsi sel-sel imun, respon inflamasi yang tidak efektif, gangguan fungsi
sel endotel, dan gangguan neovaskularisasi. Meskipun berbagai konsep penanganan
telah dikembangkan dan diimplementasikan pada pasien ulkus kaki diabetik, sampai
saat ini pendekatan baru dengan memperhatikan gangguan vaskuler belum banyak
dilakukan.
Pada diabetes yang disertai ulkus kaki diabetik, ulkus bersifat kronis dengan
suasana lingkungan ulkus adalah proinflamasi sehingga kadar TNF- meningkat.
Bila terjadi infeksi maka perluasan infeksi melalui kompartemen kaki, kompartemen
interoseus memegang peranan penting dalam perluasan infeksi dan perkembangan
iskemia. Diabetes sendiri meningkatkan risiko komplikasi vaskuler berupa PAD,
neuropati perifir, serta peningkatan permeabelitas vaskuler yang berlangsung sejak
awal sampai fase lanjut penyakit, menimbulkan peningkatan kompartemen yang
memicu hipoksia jaringan. Peningkatan permeabelitas vaskuler juga berkaitan
dengan hilangnya tonus simpatik sebagai bagian dari disfungsi saraf sensorikmotorik pada pasien diabetik neuropati. Diabetic fibroblast gagal memproduksi
VEGF di dalam merespon hipoksia. Peningkatan TNF- merangsang sintesis MMP,

66

67

menyebabkan degradasi matrik protein dan VEGF, sedangkan diabetic fibroblast

sendiri gagal memproduksi VEGF di dalam merespon hipoksia, akibatnya kadar
VEGF di dalam plasma dan jaringan semakin menurun, dan proses neovaskularisasi
menjadi terganggu sehingga ulkus menjadi sulit sembuh.
Debridemen merupakan langkah vital dan esensial sebagai usaha mengubah
lingkungan cytokine milieu

ulkus,

akibatnya terjadi penurunan kadar TNF-.

Debridement juga menciptakan luka dan perdarahan baru yang dapat merangsang
pelepasan VEGF . Sementara fasiotomi bertujuan disamping dapat memperbaiki
pengendalian infeksi, fasiotomi juga bertujuan untuk mengurangi perbedaan tekanan
transmural (transmural pressure gradient) antara mikrosirkulasi dan interstitial,
sehingga barier perfusi yang mengakibatkan hipoksia, asidosis, dan

iskemia

jaringan bahkan kematian sel dapat dicegah. Setelah fasiotomi, hipoksia jaringan
berangsur angsur pulih kembali menjadi normoksia bahkan mungkin hiperoksia.
Hiperoksia merangsang pelepasan sel progenitor atau sel stem dari sumsum tulang,
merangsang pelepasan VEGF, dan bersamaan dengan lingkungan sitokin yang sudah
membaik akibat debridemen, maka

proses

angiogenesis dan vaskulogenesis

menjadi lebih optimal, sehingga tercapai perbaikan klinis ulkus. Skema kerangka
bepikir dijabarkan seperti Gambar 3.1.

68

Diabetes dengan Ulkus kaki diabetik

Lingkungan
proinflamasi

Perluasan
infeksi ke
kompartemen

Peningkatan
permeabelitas
vaskuler

Neuropati
perifir

PAD

Peningkatan tekanan kompartemen

Hipoksia jaringan

TNF- plasma

VEGF plasma

DEBRIDEMEN DAN FASIOTOMI

Perbaikan lingkungan ulkus
(cytokine milleau),
Perdarahan baru,
Tekanan kompartemen
Perbaikan mikrosirkulasi
Umur,
Jenis kelamin,
Derajat ulkus
Jenis ulkus
HbA1c
Lama DM
Glukosa plasma

TNF- Plasma
VEGF plasma

FGF-2
Perbaikan klinis

DEBRIDEMEN
Perbaikan lingkungan ulkus
(cytokine milleau),
Perdarahan baru,
Tekanan kompartemen tetap
Tetap hipoksia

TNF- Plasma
VEGF plasma

FGF-2
Perbaikan klinis

Gambar 3.1
Kerangka Berpikir

Umur
Jenis kelamin
Derajat ulkus
Jenis ulkus
HbA1c
Lama DM
Glukosa plasma

69

3.2 Kerangka Konsep

Dari kerangka berfikir tersebut di atas, selanjutnya dibuat kerangka konsep
penelitian untuk merumuskan hipotesis. Kerangka konsep tersebut adalah
sebagaimana tercantum pada Gambar 3.2

Lingkungan proinflamasi dan

hipoksia jaringan ulkus kaki diabetik

Debridemen dengan Fasiotomi

Debridemen tanpa Fasiotomi

Umur,
Jenis kelamin,
HbA1c,
Jenis ulkus
Derajat ulkus,
Lama DM,
PAD,
Tek. Kompartemen
Glukosa plasma

Umur,
Jenis kelamin,
HbA1c,
Jenis ulkus
Derajat ulkus,
Lama DM,
PAD,
Tek. Kompartemen
Glukosa plasma

TNF- plasma
VEGF plasma
Perbaikan klinis
ulkus
V. Bebas

V. Kendali

TNF- plasma
VEGF plasma
Perbaikan klinis ulkus

V. Tergantung

Gambar 3.2
Kerangka Konsep

FGF-2

70

3.3 Hipotesis
Berdasarkan kajian pustaka dan kerangka konsep yang telah diuraikan diatas,
maka dapatlah dikemukakan rumusan hipotesis sebagai berikut :
1. Penurunan kadar TNF-

plasma pada ulkus kaki diabetik tujuh hari pasca

debridemen dengan fasiotomi lebih besar daripada debridemen tanpa fasiotomi;

2. Peningkatan kadar VEGF plasma pada ulkus kaki diabetik tujuh hari pasca
debridemen dengan fasiotomi lebih besar daripada debridemen tanpa fasiotomi;
3. Perbaikan klinis ulkus kaki diabetik (berdasarkan nilai LUMT) pasca debridemen
dengan fasiotomi lebih besar daripada debridemen tanpa fasiotomi.

BAB IV
METODE PENELITIAN

4.1 Rancangan Penelitian

Penelitian

ini

merupakan

penelitian

eksperimental

(clinical

trial)

menggunakan rancangan randomized pretest-posttest control group design ( Pocock,

2008 ; Saepudin, 2011) yang bagannya disajikan pada Gambar 4.1. Pada penelitian
ini dicari perbedaan kadar TNF- di dalam plasma, maupun perbedaan kadar VEGF
di dalam plasma antara sebelum dan 1 minggu sesudah debridemen dengan atau
tanpa fasiotomi. Selanjutnya dilakukan monitoring terhadap perbaikan klinis ulkus
menggunakan instrumen Leg Ulcer Measurement Tool (LUMT) yang diadopsi dari
Woodbury, dkk. (2004) pada setiap minggu sampai dengan 4 minggu posttest.

O1

O2

O3

PL

O4

RA

Gambar 4.1
Bagan Rancangan Penelitian Pretest dan Posttest Control Group Design
(Pocock, 2008 ; Saepudin, 2011)
Keterangan : P = Populasi, S = Sampel, RA = Random Alokasi, O1 =
pengamatan sebelum perlakuan debridemen tanpa fasiotomi, K = Kontrol
(debridemen tanpa fasiotomi), O2 = pengamatan setelah perlakuan debridemen
tanpa fasiotomi, O3 = pengamatan sebelum perlakuan debridemen dengan
fasiotomi, PL = Perlakuan (debridemen dengan fasiotomi), O4 = pengamatan
setelah perlakuan debridemen dengan fasiotomi.

71

72

4.2 Lokasi Dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di unit Bedah Toraks Kardiovaskuler Rumah Sakit
Umum Pusat Sanglah Denpasar. Pemeriksaan kadar TNF- dan VEGF plasma
dilakukan di UPT. Laboratorium Analitik Universitas Udayana. Sejak protokol
penelitian sampai selesai penelitian memerlukan waktu selama 4 minggu.
4.3 Penentuan Sumber Data
4.3.1 Populasi sampel
Populasi target adalah semua pasien DM tipe-2 yang menjalani operasi oleh
karena ulkus kaki diabetik. Populasi terjangkau adalah semua pasien DM tipe-2 yang
menjalani operasi oleh karena ulkus kaki diabetik derajat Wagner II, III, dan IV di
Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar.
4.3.2

Sampel penelitian
Sampel (intended sample) adalah subyek yang dipilih dengan tehnik

berurutan (consecutive sampling) dari populasi terjangkau, setelah memenuhi

kriteria inklusi dan ekslusi. Subyek yang benar-benar diteliti (actual study subjects)
adalah sampel yang benar-benar mau ikut serta dalam penelitian dengan mengisi
informed consent (Pocock, 2008 ; Saepudin, 2011)
4.3.3

Kriteria inklusi
Pasien DM tipe 2 dengan ulkus kaki diabetik, , derajat ulkus Wagner II, III,

dan IV, bersedia menjalani operasi debridemen dengan fasiotomi atau debridemen
tanpa fasiotomi ditandai dengan kesediaan untuk mengisi informed consent, kadar
glukosa plasma sebelum operasi terkontrol. Batasan yang dipakai dalam kriteria
inklusi sampel adalah sebagai berikut :

73

1. Ulkus kaki diabetik : adalah rusaknya barier kulit sampai ke seluruh lapisan (full
thickness) dari dermis yang menyertai penderita diabetes, dapat diikuti oleh
invasi bakteri sehingga terjadi infeksi dan pembusukan, pada bagian distal
tungkai bawah (Gibbons dkk.,1995 ; Rutherford dkk., 1995 ; Cavanagh dkk.,
1999).
2. Kriteria diagnosis DM dan DM tipe 2 sesuai dengan American Diabetes
Association 2012 yaitu : DM tipe 2 adalah individu yang memiliki resistensi
terhadap insulin disertai dengan defisiensi insulin relatif atau gangguan sekresi
insulin disertai dengan resistensi insulin.
Kriteria diagnosis DM :
1. Gejala-gejala diabetes seperti poliuri, polidipsi, dan kehilangan berat badan
yang tidak dapat dijelaskan, ditambah dengan konsentrasi gula darah sewaktu
200 mg/dl (11.1 mmol/l), atau
2. Konsentrasi gula darah puasa 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Pengertian puasa
disini adalah tidak ada pasokan kalori paling sedikit 8 jam, atau
3. HbA1C 6,5%. Pemeriksaan ini hendaknya dikerjakan pada laboratorium
yang menggunakan metoda yang sudah disertifikasi melalui

program

standarisasi glikohemoglobin Nasional (Glycohemoglobin Standardization

Program (NGSP)

atau standar nilai (assay) dari Diabetes Control and

Complications Trial (DCCT), Atau

4. Konsentrasi gula darah 2 jam postprandial 200 mg/dl (11.1 mmol/l)

74

3. Kadar glukosa plasma terkontrol adalah kadar glukosa plasma preprandial 70130 mg / dl, kadar glukosa 2 jam postprandial < 180 mg / dl ( Standard Medical
Care of Diabetes ADA, 2011 )
4. Derajat ulkus kaki diabetik Wagner sesuai dengan klasifikasi Wagner (Oyibo
dkk., 2001) yaitu :
Grade 0

Tidak ada ulkus pada penderita kaki risiko tinggi

Grade I

Ulkus superfisial terlokalisir.

Grade II

Ulkus lebih dalam, mengenai tendon, ligamen, otot,sendi,

belum mengenai tulang, tanpa selulitis atau abses

Grade III Ulkus lebih dalam sudah mengenai tulang sering komplikasi
osteomielitis, abses atau selulitis.
Grade IV Gangren jari kaki atau kaki bagian distal.
Grade V

Gangren seluruh kaki.

4.3.4 Kriteria ekslusi

Pasien yang sejak awal direncanakan amputasi major (Below Knee / Above
Knee). Pasien dengan penyakit penyerta seperti penyakit jantung kongestif,
penyakit paru obstruksi kronis (PPOK), sindroma nefrotik, penyakit hati menahun,
anemia, kanker, sedang dalam terapi steroid, kemotrerapi. Drop out

apabila

sebelum 4 minggu pasca operasi tidak bisa di follow up ( meninggal, tidak bisa
dihubungi ). Dikeluarkan dari penelitian apabila ditemukan kondisi seperti abses
yang dalam yang harus dilakukan fasiotomi pada kelompok non fasiotomi.

75

4.3.5 Tehnik pengambilan sampel

Sampel yang telah memenuhi syarat penelitian (eligable sample),
selanjutnya dilakukan randomisasi untuk menetapkan jenis perlakuan yang akan
diberikan dengan cara Permutted Block Randomization menggunakan komputer
dengan program statistik pepi. Nomor urut sampel dan jenis perlakuan sesuai
Permutted Block, ditulis pada secarik kertas dan diletakkan didalam amplop
tertutup, dan baru dibuka sesaat sebelum operasi. Adapun kode perlakuan
ditetapkan sebagai berikut : A, untuk perlakuan fasiotomi, B untuk perlakuan tanpa
fasiotomi. Pasien yang memenuhi syarat dipilih secara berurutan (consecutive
random sampling) sampai jumlah sampel yang diperlukan terpenuhi.
4.3.6 Besar sampel
Menetapkan besar sampel tergantung pada besar densitas exposure faktor
risiko pada populasi, besar Odd ratio terkecil yang dianggap bermakna , besar alfa
dan power of test yang diinginkan. Penghitungan besar sampel dihitung
menggunakan formula Pocock (Pocock, 2008) seperti ditunjukkan dengan
persamaan berikut :
n=

22 X f ,
(2 - 1 )2

Besarnya (2 - 1) merupakan efek faktor risiko antara kelompok perlakuan

dan kontrol dapat ditentukan dengan asumsi (clinical judgment), pilot study atau
dari data penelitian serupa. Berdasarkan penelitian Leung (2008) ditemukan bahwa
kadar TNF- serum pada pasien ulkus kaki diabetik pada minggu kedua pasca
perlakuan terapi herbal

adalah 36 76 pg/ml, sedangkan pada pasien yang

76

diberikan plasebo kadar TNF- adalah 41 68 pg/ml. Sehingga dengan mengacu

pada penelitian serupa dapat ditetapkan bahwa (2 - 1) antara kedua kelompok
adalah sebesar 5. Kesalahan tipe 1 () ditetapkan sebesar 5%, kesalahan tipe 2 ()
sebesar 20%, maka f (, ) = 7,9 Dengan memasukkan nilai-nilai tersebut pada
persamaan diatas didapatkan nilai n = 26,5 dibulatkan menjadi 27 orang. Dengan
asumsi drop out sebanyak 20% maka sampel yang digunakan adalah sebanyak 32
orang. Jadi untuk 2 kelompok jumlah sampel yang digunakan adalah sebanyak 64
orang.
4.4 Variabel Penelitian
4.4.1 Klasifikasi dan identifikasi variabel
Variabel dalam penelitian ini dikelompokkan menjadi 3 kelompok variabel, yaitu :
1. Variabel bebas adalah tindakan operasi debridemen dengan fasiotomi dan
tindakan operasi debridemen tanpa fasiotomi.
2. Variabel tergantung adalah kadar TNF- plasma dan kadar VEGF plasma,
serta perbaikan klinis ulkus kaki diabetik (nilai LUMT)
3. Variabel kendali : umur, jenis kelamin, lama DM, kadar HbA1c, PAD,
derajat ulkus, jenis ulkus, dan tekanan kompartemen daerah kaki.
4.4.2 Hubungan antar variabel
Dari 3 kelompok variabel yang diteliti, maka dibuat skema hubungan antar
variabel seperti terlihat pada Gambar 4.2 berikut :

77

V. BEBAS
Debridemen tanpa fasiotomi
Debridemen dengan fasiotomi

V. KENDALI
Umur
Jenis kelamin
Derajat ulkus
Jenis ulkus

V. KENDALI
HbA1c
PAD
Lama DM
Tekanan kompartemen

V. TERGANTUNG
Kadar TNF- plasma
Kadar VEGF plasma
Perbaikan klinis ulkus (nilai LUMT)
Gambar 4.2
Hubungan antar variabel
V= Variabel, LUMT= Leg Ulcer Measurement Tool
4.4.3 Definisi operasional variabel penelitian
Untuk keseragaman dan agar tidak terjadi kerancuan maka variable-variabel
yang digunakan dalam penelitian ini perlu didefinisikan. Definisi operasional dari
variable-variabel tersebut adalah sebagai berikut ;
1. Debridemen dengan fasiotomi adalah tindakan bedah debridemen dan
fasiotomi yang dikerjakan secara simultan.
2. Debridemen adalah tindakan bedah membuang semua jaringan nekrotik,
eksudat, pus, darah,

di dalam dan tepi ulkus sampai ke jaringan sehat

(Frykberg dkk., 2006 ; Bernard, 2007 ; Lebrun, 2010).

78

3. Fasiotomi adalah tindakan bedah dengan melakukan insisi longitudinal pada

fasia yang membungkus sekelompok otot dari satu kompartemen. Pemilihan
kompartemen pada fasiotomi disesuaikan lokasi ulkus. Ada beberapa
pendekatan insisi fasiotomi yang telah dipakai untuk dekompresi, sesuai
dengan kompartemen mana yang terkena (Fulkerson dkk.,2003 ; Frink dkk.,
2010).
4. Ulkus kaki diabetikum adalah rusaknya barier kulit sampai ke seluruh lapisan
(full thickness) dari dermis yang menyertai penderita diabetes, dapat diikuti
oleh invasi bakteri sehingga terjadi infeksi dan pembusukan pada kaki
(Gibbons dkk.,1995 ; Rutherford dkk., 1995 ; Cavanagh dkk., 1999).
5.

Derajat ulkus kaki diabetik adalah Wagner II, III, dan IV menurut klasifikasi
Wagner (Oyibo, dkk., 2001).

6. TNF- adalah sitokin proinflamasi yang diambil dari bahan jaringan

dan plasma. Kadar TNF- diukur menggunakan metoda

ulkus

Enzyme-Linked

ImmunoSorbant Assay (ELISA) (R&D System, Minneapollis, USA)

7. VEGF adalah vascular endothelial growth factor yang diambil dari bahan
plasma. Kadar VEGF diukur dengan metoda Enzyme-Linked ImmunoSorbant
Assay (ELISA) (R&D System, Minneapollis, USA)
8. Perbaikan klinis ulkus adalah besarnya nilai LUMT yang diukur secara
periodik setiap minggu berturut-turut selama 4 minggu posttest. Pengamatan
perbaikan klinis dilakukan dengan alat ukur berupa formulir LUMT

79

(Woodbury dkk.,2004). Semakin kecil nilai LUMT posttest, semakin besar

perbaikan klinis ulkus.
9. Umur adalah usia dalam tahun berdasarkan keterangan tanggal lahir
10. Jenis kelamin adalah laki-laki atau wanita
11. Lama DM adalah rentang waktu pasien menderita DM yang dihitung sejak
pasien mengetahui pertama kali sampai dengan waktu dilakukan wawancara
penelitian.
12. HbA1c adalah hemoglobin yang terglikosilasi diukur dengan Bio-Rad D-10
Hemoglobin testing system, spesimen diambil dari darah lengkap (American
Diabetes Association, 2012).
13. PAD adalah penyakit arteri perifir oklusi. Kriteria diagnosis PAD adalah
intermitent claudication, kaki pucat dan dingin, atrofi otot, berkurangnya
pertumbuhan rambut dan kuku, pulsasi arteri kaki melemah atau tidak ada,
Ankle Brachial Index (ABI) 0,90 (Norgren dkk, 2007).
14. Tekanan kompartemen kaki adalah besarnya tekanan kompartemen daerah
kaki. Pengukuran dilakukan pada kompartemen lateral, sentral, medial, dan
interoseus

kaki, yang diukur dengan tehnik jarum sederhana 18G yang

dihubungkan dengan transduser arteri line monitor (Moed dan Thorderson,

1993 ; Wilson, 1997).
Tehnik pengukuran.
Daerah kompartemen kaki yang akan diukur didesinfeksi dengan alkohol
90%, ditusukkan jarum 18 G dengan posisi miring 45o dari permukaan kulit
menembus fasia kompartemen, jarum difiksasi dengan jahitan silk 3/0 agar

80

tidak terlepas selama pengukuran, ujung jarum dihubungkan dengan

transduser arterial line yang sudah terhubung dengan monitor. Dilakukan
kalibrasi, lalu dilakukan pembacaan nilai tekanan kompartemen.
15. Jenis ulkus.
Ulkus diabetikum dibedakan atas 2 kelompok yaitu : (Edmon, 2006)
1. Ulkus neuropatik.
Kaki teraba hangat dan perfusi masih baik dengan pulsasi masih teraba,
keringat berkurang, kulit kering dan retak.
Penilaian neuropati :
Riwayat tentang gejala-gejala neuropati, pemeriksaan sensasi tekanan
dengan

Semmes-Weinstein monofilament 10 g, pemeriksaan sensasi

vibrasi dengan garpu tala 128 Hz (Khanolkar dkk., 2008 ; Van Baal,
2004)
2. Ulkus neuroiskemik.
Kaki teraba lebih dingin, tidak teraba pulsasi, kulit tipis, halus dan tanpa
rambut, ada atrofi jaringan subkutan, klaudikasio intermiten dan rest pain
mungkin tidak ada karena neuropati .
4.5 Bahan Penelitian
4.5.1 Bahan sampel
Sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah penderita ulkus kaki
diabetik derajat Wagner II, III, dan IV.

81

4.5.2 Bahan sediaan untuk uji TNF- dan VEGF

Bahan sediaan untuk pemeriksaan TNF- dan VEGF adalah plasma
penderita ulkus kaki diabetik. Adapun pemeriksaan

TNF- di dalam jaringan

sebelum perlakuan diperlukan untuk melihat korelasinya dengan kadar TNF-

plasma, namun tidak dikerjakan posttest karena pertimbangan etik.
4.6 Instrumen Penelitian
Instrumen yang digunakan dalam penelitian ini adalah
1. Alat pengukur tekanan kompartemen yang terdiri dari : jarum ukuran 18G,
transduser, artery line invasive monitor
2. Alat pengukur panjang / lebar berupa penggaris sederhana
3. Semmes-Weinstein monofilament 10 g dan Garpu tala 128 Hz
4. Stetoskop dan Spignomanometer
5. Formulir pengumpulan data penelitian dan rekaman medik
4.7 Prosedur Penelitian
4.7.1 Tahap persiapan
Penelitian ini dapat dilaksanakan setelah mendapat persetujuan penelitian
(ethical clearance) dari Komisi Etika Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana dan Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah. Persetujuan penelitian dengan
menandatangani surat informed consent. Sampel penderita ulkus kaki diabetikum
dipilih secara consecutive kemudian dipersiapkan untuk tindakan bedah. Preparasi
bedah dipersiapkan sesuai dengan prosedur baku penanganan ulkus diabetikum.
Glukosa plasma sebelum operasi dalam keadaan terkontrol.

82

4.7.2 Pelaksanaan penelitian

4.7.2.1 Pengukuran tekanan kompartemen
Dilakukan pengukuran tekanan kompartemen pada masing-masing
kompartemen di daerah kaki yaitu : kompartemen lateral, sentral, medial, dan
interoseus diukur dengan memakai jarum 18G yang dihubungkan dengan
transduser dari system monitor invasive. Pengukuran dilakukan pada semua
subyek penelitian sebelum dilakukan operasi debridemen dengan atau tanpa
fasiotomi (pretest), kadar glukosa plasma sebelum pengukuran adalah dalam
keadaan terkontrol. Pengukuran tekanan kompartemen posttest tidak
dilakukan karena kompartemen sudah terbuka akibat fasiotomi, sehingga
pengukuran tekanan kompartemen posttest diasumsikan menjadi tidak
relevan serta hasil pengukuran tidak bisa dipercaya.. n.
4.7.2.2 Debridemen tanpa fasiotomi
Operasi dilakukan dengan memakai instrument bedah untuk
membuang semua jaringan nekrotik, eksudat, pus, darah, didalam dan tepi
ulkus sampai ke jaringan sehat, tanpa disertai dengan fasiotomi.
4.7.2.3 Debridemen dengan fasiotomi
Operasi dilakukan dengan memakai instrument bedah untuk
membuang semua jaringan nekrotik, eksudat, pus, darah didalam dan tepi
ulkus sampai ke jaringan sehat, disertai dengan fasiotomi secara simultan.
Lokasi fasiotomi disesuaikan dengan lokasi ulkus. Tehnik fasiotomi adalah
sebagai berikut :

83

Pendekatan Plantar.
Pendekatan ini dimulai dengan insisi mengikuti permukaan plantar dari
metatarsal pertama, sehingga kompartemen medial terlihat, lalu dibelah
secara

longitudinal.

Abductor

hallucis

diretraksi

untuk

mencapai

kompartemen lain.
Pendekatan Dorsal.
Pendekatan ini dapat dimodifikasi dalam dua insisi dorsal diatas metatarsal
kedua dan metatarsal keempat, dengan cara ini memungkinkan untuk
mencapai semua kompartemen. Jika 2 insisi dorsal ini dikerjakan, dianjurkan
melakukan insisi medial disebelah medial dari metatarsal kedua dan insisi
lateral disebelah lateral dari metatarsal keempat. Untuk mengurangi resiko
skin bridge necrosis , kedua insisi dibuat subkutan agar perfusi tidak
terganggu. Fasia dorsal dari setiap kompartemen interoseus dibuka secara
longitudinal. Pada kompartemen interoseus pertama, otot dibebaskan dari
fasia medial dan diretraksi ke medial. Fasia putih dari kompartemen adductor
menjadi kelihatan,
Pendekatan Medial Plantar.
Insisi medial dimulai dari origo abductor hallucis ( sekitar 3 cm diatas
permukaan plantar dan 4 cm dari pascaterior tumit), diperluas paralel ke
permukaan plantar sepanjang 6 cm, fasia abductor hallucis akan terlihat lalu
dibelah sejajar dengan insisi kulit. Setelah membelah kompartemen medial,
otot abductor hallucis dilepaskan dari fasianya dan diretraksi ke superior,
terlihat fasia putih dari kompartemen kalkaneal lalu fasia dibelah

84

longitudinal. Setelah itu kompartemen superficial diidentifikasi disebelah

lateral dari kompartemen medial, insisi longitudinal dikerjakan pada fasia
kompartemen ini. Flexor digitorum brevis diretraksi ke inferior, fasia medial
dari kompartemen lateral dapat diidentifikasi. Dekompresi dari kompartemen
ini , jika abductor digiti quinti and flexor digiti minimi terlihat. Semua luka
dibiarkan terbuka.
Pendekatan Lateral.
Insisi dimulai pada maleolus lateral dan diperluas ke kaki depan antara
metatarsal keempat dan kelima.

Gambar 4.3 Pendekatan dorsal dan medial untuk fasiotomi pada empat kompartemen.
Insisi dorsal melalui dua insisi persis sebelah medial dari metatarsal kedua
dan di sebelah lateral dari metatarsal keempat, memungkinkan mencapai
keempat kompartemen kaki. Insisi medial lebih mudah mencapai
kompartemen medial dan sentral (Dikutip dari ABST Lab manual, ACS)

85

4.7.2.4 Prosedur tetap tehnik operasi, pengambilan spesimen jaringan dan

plasma, dan perawatan luka.
Prosedur tetap tindakan debridemen dengan atau tanpa fasiotomi dan
pengambilan spesimen jaringan dan plasma ( pretest ) :
-

Penderita disiapkan dalam general atau regional anestesi

Tutup ulkus dengan kasa steril

Desinfeksi daerah disekitar ulkus dengan povidone iodine

Cuci ulkus dengan normal saline dengan cara irigasi untuk membuang pus,
eksudat, darah, dan benda asing lainnya

Pengambilan spesimen jaringan, plasma

Debridemen dengan atau tanpa fasiotomi

Ulkus ditutup dengan kasa steril lalu dibebat dengan bebat elastis.

Prosedur tetap pengambilan spesimen :

a. Jaringan : eksisi jaringan ulkus dengan ukuran panjang 2 cm, lebar 2 cm,
dan kedalaman 1 cm dari dasar ulkus sampai batas dengan jaringan
sehat dasar ulkus. Spesimen kemudian dikirim ke Laboratorium Analitik
Universitas Udayana.
b. Plasma : diambil darah vena sebanyak 3 mililiter yang ditampung dan
disimpan dalam tempat yang sudah disediakan, kemudian dikirim ke
Laboratorium Analitik Universitas Udayana.
Prosedur tetap debridemen :
a. Eksisi jaringan nekrotik di tepi dan dasar ulkus secara tajam sampai ke
jaringan sehat dan pembersihan permukaan ulkus secara tumpul sampai

86

timbul perdarahan baru, perdarahan selanjutnya dirawat.

b. Cuci ulkus dengan larutan normal saline dengan cara irigasi untuk
membuang sisa-sisa pus, eksudat, darah, dan benda asing lainnya.
Prosedur tetap fasiotomi :
a. Identifikasi lokasi ulkus dan proyeksikan area kompartemen dari
ulkus tersebut. Lokasi ulkus dibagi 2 area yaitu dorsum pedis dan
plantar pedis,
b. Ulkus yang berlokasi di dorsum pedis, dikerjakan fasiotomi
kompartemen interosesus dengan pendekatan dorsal,
c. Ulkus yang berlokasi di plantar lateral, dikerjakan fasiotomi
kompartemen lateral dengan pendekatan lateral,
d. Ulkus yang berlokasi di plantar medial dan atau sentral dikerjakan
fasiotomi kompartemen medial dan kompartemen sentral dengan
pendekatan medialplantar.
Prosedur tetap tindakan dan pengambilan spesimen plasma 1 minggu pasca
debridemen dengan atau tanpa fasiotomi ( posttest ) :
Diambil darah vena sebanyak 3 mililiter yang

ditampung dan disimpan

dalam tempat yang sudah disediakan, kemudian dikirim ke Laboratorium

Analitik Universitas Udayana.
Prosedur tetap perawatan ulkus :
-

Tutup ulkus dengan kasa steril

Desinfeksi daerah disekitar ulkus dengan povidone iodine

87

Cuci

ulkus dengan cairan normal saline dengan cara irigasi untuk

membuang pus, eksudat, darah, dan benda asing lainnya

-

Ulkus ditutup dengan kasa steril lalu dibebat dengan bebat elastis.

4.7.3 Pemeriksaan laboratorium

Pengukuran kadar TNF- plasma dan jaringan ulkus, serta kadar VEGF
plasma menggunakan metoda ELISA (Quantikine(R) ELISA, Human TNF- dan
VEGF Immunoassay. R&D System Inc., Minneapolis, USA). Spesimen diambil dari
plasma dan jaringan ulkus untuk TNF- , dan dari plasma untuk VEGF, sesaat
sebelum operasi dan 1 minggu setelah operasi. Kadar glukosa plasma terkontrol
selama pengambilan spesimen. Prosedur pengambilan dan penyimpana sampel,
persiapan reagen, prosedur assay, serta hasil penghitungan mengikuti aturan yang
sudah ditetapkan dari perusahan Quantikine(R) ELISA, Human TNF- dan VEGF
Immunoassay. R&D, Inc. Minneapolis, USA, sebagai berikut :
Pengambilan dan Penyimpanan Spesimen :
a. Jaringan : biakan sel supernatan

(cell culture supernates) hendaknya

mengandung paling sedikit fetal calf serum 1% untuk stabilitas TNF- dan
VEGF. Partikel partikel dibuang dengan cara sentrifugasi, dan setelah itu segera
dikerjakan analisis atau disimpan terlebih dahulu pada suhu -20 0C. Hindarkan
pencairan dari yang beku (freeze-thaw cycles) secara berulang.
b. Plasma : tampung plasma menggunakan EDTA sebagai anticoagulant.
Dilakukan sentrifugasi selama 15 menit pada 1000 x g, endapkan selama 30
menit. Analisa segera dilakukan atau sampel disimpan pada suhu -20 0C.
Hindarkan pencairan dari yang beku ( freeze-thaw cycles ) secara berulang.

88

Persiapan Reagen.
a. Tempatkan semua reagen pada tempratur kamar sebelum digunakan
b. Pencucian buffer. Jika reagen masih dalam bentuk konsentrat kristal,
hangatkan terlebih dahulu pada tempratur kamar, lalu dicampur secara hati
hati sampai seluruh kristal terlarut sepenuhnya. Larutkan konsentrat pencuci
buffer ( Wash Buffer Concenctrate ) sebanyak 20 ml kedalam air yang sudah
di deionisasi atau distilasi menjadi 500 ml Wash Buffer.
c. Larutan dasar. Reagen A dan B dicampurkan dalam volume yang sama
dalam waktu 15 menit. Hindarkan dari cahaya. Dibutuhkan 200 l hasil
larutan tercampur untuk setiap sumur atau perigi (well).
d. Untuk sampel jaringan ( biakan sel supernatan ) : gunakan tabung
polypropylene. Tuangkan dengan pipet 500 L calibrator diluent RD5K
kedalam setiap tabung untuk menghasilkan pengenceran serial. Campurkan
setiap tabung terlebih dahulu sebelum dicampurkan ke tabung berikutnya.
Pengenceran 1000 pg/ml digunakan sebagai standard tinggi. Calibrator
diluent RD5K digunakan sebagai standar zero ( 0 pg/ml ).
e. Untuk sampel plasma / serum : gunakan tabung polypropylene. Tuangkan
dengan pipet 500 L calibrator diluent RD6U kedalam setiap tabung untuk
menghasilkan pengenceran serial. Campurkan setiap tabung terlebih dahulu
sebelum dicampurkan ke tabung berikutnya. Larutan tanpa pengenceran
standard digunakan sebagai stan.dard tinggi ( 2000 pg/ml ). Calibrator
diluent RD6U digunakan sebagai standar zero ( 0 pg/ml ).

89

Prosedur Assay.
1. Siapkan semua reagen, standard, dan sampel seperti yang sudah diterangkan
sebelumnya.
2. Pindahkan strip mikroplate yang lebih dari kerangka plate ke dalam foil
poch yang berisi desicant pack, lalu disegel kembali.
3. Untuk sampel jaringan ( biakan sel supernatan ) : tambahkan 50 L assay
diluent RD1W ke dalam setiap sumur atau perigi (well). Untuk plasma /
serum tambahkan 100 L assay diluent RD1W ke dalam setiap sumur atau
perigi (well).
4. Untuk sampel jaringan ( biakan sel supernatan ) : tambahkan 200 L
standard, kontrol, atau sampel per sumur. Untuk plasma / serum tambahkan
100 L standard, kontrol, atau sampel per sumur. Tutup dengan plester yang
sudah disediakan dan inkubasi selama 2 jam pada tempratur kamar. Sebuah
plate layout disiapkan untuk mencatat assay standard dan sampel.
5. Aspirasi setiap sumur dan dicuci, ulangi proses ini 2 kali untuk 3 pencucian
total. Cuci dengan mengisi setiap sumur dengan wash buffer ( 200 L )
menggunakan botol semprot, manifold dispenser, atau pencuci otomatis.
Membersihkan secara keseluruhan cairan pada setiap langkah merupakan hal
yang sangat penting untuk penampilan yang baik. Setelah pencucian terakhir,
bersihkan

sisa

sisa

wash

buffer

dengan

cara

menuangkannya. Keringkan plate dengan handuk kertas.

mengaspirasi

atau

90

6. Tambahkan 200 L conjugat VEGF atau TNF- pada setiap sumur. Tutup
dengan plester baru. Inkubasi selama 2 jam pada tempratur kamar.
7. Ulangi aspirasi atau pencucian seperti dalam langkah 5.
8. Tambahkan 200 L larutan dasar pada setiap sumur. Lindungi dari cahaya.
Untuk sampel jaringan ( biakan sel supernatan ) : inkubasi selama 20 menit
pada suhu kamar. Untuk plasma / serum inkubasi selama 25 menit pada suhu
kamar.
9. Tambahkan 50 L larutan penutup ( stop solution ) untuk setiap sumur. Jika
perubahan warna tidak tampak merata, plate diketok-ketok secara hati hati
agar tercampur dengan baik. Jika warna di dalam sumur adalah hijau atau
perubahan warna tidak tampak merata, plate diketok-ketok secara hati hati
agar tercampur dengan baik.
10. Tetapkan densitas optik dari setiap sumur dalam waktu 30 menit,
menggunakan pembaca mikroplate dan diset sampai 450 nm. Jika koreksi
panjang gelombang tersedia, set sampai 540 nm atau 570 nm. Jika koreksi
panjang gelombang tidak tersedia, kurangi pembacaan dari 540 nm atau 570
nm menjadi 450 nm. Pengurangan ini akan mengoreksi ketidaksempurnaan
optik pada plate. Pembacaan yang dibuat langsung pada 450 nm tanpa
koreksi dapat menjadi lebih tinggi dan kurang akurat.

91

4.7.4 Pemeriksaan perbaikan klinis ulkus

Pemeriksaan perbaikan klinis ulkus dilakukan sampai 4 minggu pasca
operasi. Dilakukan pengamatan terhadap perbaikan klinis ulkus menggunakan
instrument LUMT diadopsi dari Woodbury GM dkk. (2004) pada setiap akhir
minggu I, II, III, dan IV pasca operasi (formulir monitoring LUMT terlampir).
Perawatan ulkus dilakukan setiap 3 hari sekali selama 4 minggu, di ruang perawatan
atau di Poliklinik Bedah RSUP Sanglah. Kadar glukosa plasma terkontrol selama
pengamatan berlangsung.
4.8 Alur Penelitian
Untuk lebih mempermudah pelaksanaan penelitian maka dibuat skema alur
penelitian yang ditunjukkan dengan bagan pada Gambar 4.4 berikut :

92
PASIEN DM TIPE 2 DENGAN ULKUS KAKI DIABETIK

KRITERIA INKLUSI

KRITERIA EKSLUSI

CONSECUTIVE
SAMPLING

ALOKASI RANDOM

KONTROL
(32 SUBYEK)

PERLAKUAN
(32 SUBYEK)

PENGUKURAN : TEKANAN KOMPARTEMEN KAKI,

TNF- PLASMA dan JARINGAN, VEGF PLASMA, NILAI LUMT (PRETEST )
*Glukosa plasma terkontrol

DATA PRETEST :
TEKANAN KOMPARTEMEN KAKI , TNF- PLASMA dan JARINGAN,
VEGF PLASMA, NILAI LUMT
OPERASI DEBRIDEMEN

OPERASI DEBRIDEMEN + FASIOTOMI

PENGUKURAN : TNF- PLASMA, VEGF PLASMA, NILAI LUMT

TUJUH HARI PASCA OPERASI (POSTTEST)
*Glukosa plasma terkontrol

DATA POSTTEST :
TNF- PLASMA, VEGF PLASMA, NILAI LUMT

EVALUASI PERBAIKAN KLINIS ULKUS (NILAI LUMT)

MINGGU II, III, IV PASCA OPERASI
*Glukosa plasma terkontrol

DATA PERBAIKAN KLINIS ULKUS

NILAI LUMT MINGGU I, II, III, IV PASCA OPERASI
ANALISIS STATISTIK DATA

SIMPULAN PENELITIAN

Gambar 4.4
Alur Penelitian

93

4.9 Analisis Data

Untuk menganalisis perbedaan kadar TNF- plasma dan kadar VEGF
plasma, serta perbaikan klinis ulkus yang diukur dari nilai LUMT akibat perlakuan
debridemen dengan atau tanpa fasiotomi, dilakukan tahapan-tahapan analisis
statistik data sebagai berikut :
1. Analisis deskriptif; menggambarkan karakteristik perlakuan dan distribusi
frekuensi berbagai variabel yaitu : jenis kelamin, umur, pendidikan, pekerjaan,
BMI, HbA1c, lama menderita DM, lama menderita ulkus, tekanan kompartemen
kaki, derajat ulkus, jenis ulkus, dan PAD;
2. Analisis normalitas; normalitas data TNF- dan VEGF plasma kelompok
debridemen dengan fasiotomi dan kelompok debridemen tanpa fasiotomi antara
sebelum dan sesudah perlakuan dianalisis menggunakan uji Shapiro Wilk pada
= 0,05. Hipotesis ; H0 : frekuensi observasi = frekuensi ekspektasi, Ha :
frekuensi observasi frekuensi ekspektasi. H0 diterima (data berdistribusi
normal) p > , H0 ditolak (data tidak berdistribusi normal) p < ;
3. Analisis homogenitas; analisis ini dilakukan dengan tujuan untuk menentukan
kesamaan varian (equality of variance) pada kedua kelompok perlakuan dengan
menggunakan Levenes Test pada = 0,05. Hipotesis; H0: 12 = 22 (varian
kelompok debridemen dengan fasiotomi sama dengan kelompok debridemen
tanpa fasiotomi), Ha:12 22 (varian kelompok debridemen dengan fasiotomi
berbeda dengan kelompok debridemen tanpa fasiotomi), H0 diterima (varian
pada kedua kelompok equal), p > . H0 ditolak (varian pada kedua kelompok
tidak equal), p < ;

94

4. Analisis komparabilitas; dilakukan terhadap nilai pre-tes kelompok debridemen

dengan fasiotomi dan kelompok debridemen tanpa fasiotomi menggunakan uji-t
group ( = 0,05. H0 : 1 = 2 (pre-tes kelompok debridemen dengan fasiotomi =
kelompok debridemen tanpa fasiotomi), Ha: 1 2 (pre-tes kelompok
debridemen dengan fasiotomi kelompok debridemen tanpa fasiotomi). H0
diterima, p > ini berarti yang diuji adalah nilai posttest kelompok debridemen
dengan fasiotomi dan posttest kelompok debridemen tanpa fasiotomi , H0
ditolak (data tidak berdistribusi normal), p < ini berarti yang diuji adalah
penurunan antara pre-tes dengan posttest;
5. Analisis perbedaan rerata; dengan asumsi varian pada kedua kelompok ekual
maka perbedaan rata-rata antara hasil pengukuran TNF- dan VEGF plasma
pada kelompok debridemen dengan fasiotomi berbeda dengan

kelompok

debridemen tanpa fasiotomi yang ditentukan berdasarkan nilai posttest antara

kedua kelompok tersebut dianalisis dengan uji-t independent sample atau uji-t
group (dua sampel bebas) pada tingkat kemaknaan = 0,05. Hipotesis; H0: 1 =
2 (rerata posttest kelompok debridemen dengan fasiotomi sama dengan rerata
posttest kelompok debridemen tanpa fasiotomi), Ha: 1 2 (rata-rata posttest
kelompok debridemen dengan fasiotomi berbeda dengan rata-rata posttest
kelompok debridemen tanpa fasiotomi atau ada perbedaan antara kedua
kelompok). H0 diterima (tidak ada perbedaan antara kedua kelompok), p > . H0
ditolak (ada perbedaan antara kedua kelompok), p < ; dan

95

6. Perbedaan perbaikan klinis ulkus yang diukur menggunakan system LUMT

diukur pada minggu I, II, III, dan IV. Analisis menggunakan uji-t tidak
berpasangan pada tingkat signifikansi p < 0,05;
7. Pada penelitian ini dikonstruksi regresi linier peningkatan kadar VEGF dengan
kadar TNF-. Hal ini penting untuk mendapatkan linieritas antara kedua variabel
tersebut. Analisis regresi linier terhadap kedua variabel tersebut menggunakan
regresi linier sederhana
8. Analisis statistik tersebut di atas menggunakan nilai p < 0,05 sebagai batas
kemaknaan dan memakai perangkat lunak statistika, yaitu program SPSS for
windows.

BAB V
HASIL PENELITIAN
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian
Jumlah subjek pada penelitian ini sebanyak 60 orang pasien penderita DM yang
terkena ulkus kaki diabetik memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Pasien selanjutnya
dimasukkan ke dalam 2 kelompok yaitu: kelompok-1 terdiri dari 28 orang mendapatkan
perlakuan debridemen dan kelompok-2 sebanyak 32 orang mendapatkan perlakuan
debridemen dan fasiotomi. Pada kelompok-1 tercatat seorang pasien drop out karena
meninggal dunia. Data karakteristik subjek penelitian disajikan pada Tabel 5.1.
Tabel 5.1
Data Karakteristik Subjek Kelompok-1 dan Kelompok-2
Variabel
N
Jenis Kelamin
Laki (%)
Perempuan (%)
Umur (tahun)
Kisaran umur (tahun)
Pendidikan
SD (%)
SLTP (%)
SLTA (%)
PT (%)
Pekerjaan
IRT (%)
Swasta (%)
PNS (%)
BMI
HbA1c (%)
Lama menderita DM (tahun)
Lama menderita Ulkus
(minggu)
Tekanan Kompartemen
(mmHg)
Medial
Lateral
Sentral
Interosesus

Kelompok-1
(Debridemen)
27

Kelompok-2
(Debridemen + Fasiotomi)
32

18 (66,70)
9 (33,30)
54,598,23
42 - 70

22 (68,80)
10 (31,20)
54,7211,67
28 - 77

8 (29,70)
3 (11.10)
13 (48,10)
3 (11,10)

11 (34,30)
4 (12,50)
13 (40,60)
4 (12,50)

3 (11,10)
17 (63,00)
7 (25,90)
24,023,73
10,192,14
8,528,57
7,1512,61

2 (6,30)
20 (62,50)
10 (31,30)
24,524,26
10,752,80
9,817,65
8,3817,13

15,197,34
13,637,70
14,049,60
13,7011,38

18,5911,74
15,068,19
21,7512,89
21,5313,24

96

p*

0,963

0,639
0,404

97

Lanjutan Tabel 5.1

Variabel
Derajat ulkus
Derajat-II (%)
Derajat-III (%)
Derajat-IV (%)
Jenis Ulkus
Neuroiskemik (%)
Neuropatik (%)
PAD
Ya (%)
Tidak (%)

Kelompok-1

Kelompok-2

13 (48,1)
11 (40,8)
3 (11,1)

5 (15,6)
16 (50,0)
11 (34,4)

8 (29,6)
19 (70,4)

9 (28,1)
23 (71,9)

7 (25,9)
20 (74,1)

13 (40,6)
19 (59,4)

p*

*Tidak ada perbedaan (komparabel) p>0,05

5.2 TNF- jaringan, TNF- plasma, dan VEGF
Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan kadar TNF- plasma, TNF-
jaringan, dan VEGF pretest dan posttest untuk kelompok-1 (perlakuan debridemen)
dan kelompok-2 (perlakuan debridemen dan fasiotomi). Data yang diperoleh
selanjutnya diuji normalitas dan homoginitasnya. Semua data berdistribusi normal
dan variannya homogen (Lampiran 5). Secara keseluruhan data pretest kadar TNF-
plasma, TNF- jaringan, dan VEGF disajikan pada Tabel 5.2
Tabel 5.2
Data Pretest Kadar TNF- plasma, TNF- jaringan, dan VEGF plasma
Variabel
TNF- plasma (pg/ml)
Minimum
Maksimum
p*
TNF- jaringan (pg/ml)
Minimum
Maksimum
p*
VEGF plasma (pg/ml)
Minimum
Maksimum
p*

Kelompok-1
pretest
422.3017,05
381,47
450,37
0,264
383,4614,59
348,39
407,47
0,270
282,5011,58
264,36
304,13
0,218

Kelompok-2
pretest
424,4712,02
387,17
450,50
0,113
385,919,58
363,09
410,79
0,66
286,7410,19
269,20
308,24
0,590

p**
0,093

0,094

0,510

p* berdistribusi normal pada nilai > 0,05; p** varian homogeny pada nilai > 0,05
Kelompok-1 debridemen , Kelompok-2 debridemen dengan fasiotomi

98

Penelitian ini menentukan terjadi penurunan kadar TNF- dan peningkatan

kadar VEGF 7 hari posttest debridemen maupun perlakuan debridemen dan
fasiotomi pada kedua kelompok perlakuan . Untuk maksud ini, selanjutnya
dilakukan pengukuran kadar TNF- dan VEGF posttest. Sedangkan, pengukuran
kadar TNF- pada jaringan posttest tidak dilakukan karena alasan etik. Data kadar
TNF- plasma, VEGF, serta perubahan kadar kedua marker tersebut setelah
perlakuan disajikan pada Tabel 5.3.
Tabel 5.3
Kadar TNF- dan VEGF plasma 7 hari setelah perlakuan, serta perubahan kadar
kedua marker tersebut pada Kelompok-1 dan Kelompok-2
Variabel
TNF- plasma
(pg/ml)
Minimum
Maksimum
p*
VEGF plasma
(pg/ml)
Minimum
Maksimum
p*

Kelompok-1
postest
Perubahan ()
390,9112,85

31,4017,98

Kelompok-2
postest
Perubahan
()
290,2616,42
134,2114,50

368,69
412,10
0,407
289,1921,91

9,51
70,08
0,952
15,0311,02

259,54
332,86
0,168
338,6920,11

90,03
158,33
0,091
51,9613,54

248,53
327,48
0,293

2,67
35,89
0,242

303,46
395,80
0,064

29,38
92,44
0,064

p* berdistribusi normal pada nilai > 0,05

p** varian homogen pada nilai > 0,05

p**
0,179

0,330

Kelompok-1 debridemen
Kelompok-2 debridemen dengan fasiotomi

Untuk mengetahui adanya perubahan () antara kadar TNF- plasma dan VEGF
plasma kelompok-1 dan kelompok-2 akibat pengaruh perlakuan, maka dilakukan uji-t
independen. Secara menyeluruh hasil uji-t disajikan pada Lampiran 5. Resume hasilnya
disajikan pada Tabel 5.4.

99

Tabel 5.4
Resume Hasil Uji-t perubahan kadar TNF- dan VEGF plasma 7 hari posttest
Kelompok-1 dan Kelompok-2
Variabel

Kelompok-1

Kelompok-2

Beda
Mean

TNF- (pg/ml) pre

422,2017,05
424,4712,02
2,17
0,571
VEGF (pg/ml) pre
282,5011,58
286,7410,19
4,23
1,494
TNF- (pg/ml) pasca
390,9112,85
290,2616,42
100,64
25,85
VEGF (pg/ml) pasca
289,1921,91
338,7020,11
49,50
9,04
TNF- (pg/ml)
31,4017,98
134,2114,50
102,81
24,32
VEGF (pg/ml)
15,2310,73
51,9613,54
36,73
11,39
*Signifikan pada nilai p < 0,05
Kelompok-1 debridemen
Kelompok-2 debridemen dengan fasiotomi

p*
0,570
0,141
0,001
0,001
0,001
0,001

Interval Kepercayaan
(95%)
lower
Upper
-9,77
-9,91
92,84
-60,47
-111,27
-43,19

5,44
5,70
108,44
-38,54
-94,34
-30,27

Untuk lebih memperjelas adanya perbedaan kadar TNF- dan VEGF dapat
dilihat pada Gambar 5.1, 5.2, 5.3, dan 5.4. Data kadar TNF- plasma pada kelompok-1
maupun kelompok-2 posttest disajikan pada Gambar 5.1, Pada Gambar 5.1 terlihat
bahwa kadar TNF- pada kelompok-1 berbeda secara signifikan dibandingkan dengan
kelompok-2 ditunjukkan dengan nilai p<0,05.

400
350
300
250
200

TNF-

150
100
50
0
Debredemen

Debredemen dan
fasiotomi

Gambar 5.1
Perbedaan Kadar TNF- plasma pada Kelompok-1(debridemen) dengan
Kelompok-2 (debdanfasio) posttest.

100

Data kadar VEGF pada kelompok-1 maupun kelompok-2 posttest disajikan pada
Gambar 5.2. Dari Gambar 5.2 tersebut terlihat bahwa kadar VEGF pada kelompok-1
berbeda secara signifikan dibandingkan dengan pada kelompok-2, p < 0,05.

340
330
320
310

VEGF

300
290
280
270
260
Debredemen

Debredemen dan
fasiotomi

Gambar 5.2
Perbedaan Kadar VEGF pada Kelompok-1(debridemen) dengan
Kelompok-2 (debdanfasio) posttest.

Data penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok-1 maupun kelompok-2

disajikan pada Gambar 5.3. Terlihat penurunan kadar TNF- plasma pada kelompok-1
berbeda secara signifikan dari kelompok-2, p < 0,05.

101

140
120
Penurunan
TNF-

100
80
60
40
20
0
Debredemen

Debredemen dan fasiotomi

Gambar 5.3
Penurunan Kadar TNF- plasma pada Kelompok-1(debridemen) dan
Kelompok-2 (debdanfasio) posttest.

Data peningkatan kadar VEGF pada kelompok-1 maupun kelompok-2 disajikan

pada Gambar 5.4. Terlihat penurunan kadar VEGF pada kelompok-1 berbeda secara
signifikan dari kelompok-2, p < 0,05.

60
50
40
30
Peningkatan VEGF

20
10
0
Debredemen

Debredemen dan
fasiotomi

Gambar 5.4 Peningkatan Kadar VEGF pada Kelompok-1(debridemen) dan Kelompok-2

(debdanfasio) posttest.

102

5.3 Perbaikan Klinis Ulkus

Perbaikan

klinis ulkus pada kelompok debridemen dan kelompok

debridemen dengan fasiotomi diamati sejak selesai perlakuan sampai empat minggu
pasca-perlakuan. Perbaikan klinis ulkus diukur menggunakan sistem Leg Ulcer
Measurement Tool/LUMT (Woodbury, dkk. 2004). Data LUMT keseluruhan dapat
dilihat pada Tabel 5.5. Data tersebut diuji normalitas dan homogenitas variannya.
Tabel 5.5
Data Perbaikan Klinis Ulkus yang diukur sesuai Kriteria LUMT pada Kelompok
Debridemen (Kelompok-1) serta Kelompok Debridemen dan Fasiotomi (Kelompok-2),
Minggu I, II, III, dan IV Posttest
Variabel
Kelompok-1
LUMT minggu I
34,567,90
Minimum
12,00
Maksimum
46,00
p*
0,061
LUMT minggu II
28,705,89
Minimum
9,00
Maksimum
38,00
p*
0,077
LUMT minggu III
27,446,07
Minimum
9,00
Maksimum
38,00
p*
0,061
LUMT minggu IV
26,226,21
Minimum
8,00
Maksimum
34,00
p*
0,066
LUMT = Leg Ulcer Measurement Tool
*Data berdistribusi normal bila nilai p > 0,05
**Data variansnya homogen bila p > 0,05

Kelompok-2
30,229,94
9,00
50,00
0,334
22,538,27
8,00
37,00
0,087
21,008,04
6,00
33,00
0,096
18,758,83
4,00
33,00
0,061

p**
0,279

0,082

0,070

0,094

Selanjutnya dilakukan uji-t independent untuk mengetahui apakah terdapat

perbedaan perbaikan klinis ulkus antara kelompok debridemen dengan kelompok
debridemen dengan fasiotomi. Resume hasil uji-t nya disajikan pada Tabel 5.6.

103

Tabel 5.6
Resume Perbedaan Data Perbaikan Klinis Ulkus Kelompok Debridemen (Kelompok-1)
serta Kelompok Debridemen dan Fasiotomi (Kelompok-2),
Minggu I, II, III, dan IV Posttest
Beda
mean
LUMT minggu I
4,34
LUMT minggu II
6,17
LUMT minggu III
6,44
LUMT minggu IV
7,47
LUMT = Leg Ulcer Measurement Tool
*Signifikan bila nilai p < 0,05
Pengamatan

p*

1,83
3,24
3,42
3,69

0,073
0,002
0,001
0,001

Interval Kepercayaan 95%

Lower bound
Upper bound
- 0,409
9,083
2,362
9,982
2,672
10,217
3,418
11,526

5.4 Konstruksi Regresi Linier Peningkatan kadar VEGF dengan Penurunan kadar
TNF-
Pada penelitian ini dikonstruksi regresi linier peningkatan kadar VEGF
dengan kadar TNF-. Hal ini penting untuk mendapatkan linieritas antara kedua
variabel tersebut. Sebelumnya, kedua variabel tersebut diuji terlebih dahulu
korelasinya dengan korelasi Pearson (Product Moment). Hasil analisis korelasi
mendapatkan terjadi korelasi yang kuat (r = 0,753) dan signifikan (p < 0,05) antara
peningkatan kadar VEGF dengan penurunan kadar TNF-). Hasil analisis korelasi
secara lengkap disajikan pada Lampiran-5. Selanjutnya dilakukan analisis regresi
linier terhadap kedua variabel tersebut menggunakan regresi linier sederhana. Hasil
analisis regresi linier secara menyeluruh disajikan pada lampiran-5, resumenya
disajikan pada Tabel 5.7.

104

Tabel 5.7
Resume Hasil Analisis Regresi Linier antara Peningkatan Kadar VEGF dengan
Penurunan Kadar TNF-
Coefficientsa
Model
1

Unstandardized
Coefficients
B
Std. Error
8,301
3,654
0,308
0,036

Konstan
Penurunan
TNF-
a. Dependent Variable: Peningkatan VEGF

Standardized
Coefficients
Beta
0,753

p.

2,272
8,627

0,027
0,000

Dari data pada Tabel 5.7 dapat dibuat persamaan regresi antara peningkatan
kadar VEGF dengan penurunan kadar TNF-, yaitu: VEGF = 8,301 + 0,308 TNF-. Hal
ini berarti bahwa setiap penurunan 1 pg/mL kadar TNF- terjadi peningkatan kadar
VEGF sebesar 8,301 + 0,308 = 8,609 pg/mL.

BAB VI
PEMBAHASAN

6.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Penelitian ini menunjukkan karakteristik subjek pada kedua kelompok
kebanyakan adalah laki-laki (66,70% laki-laki vs 33,30% perempuan pada
kelompok debridement ; 68,80% laki-laki vs 31,20% perempuan pada kelompok
debridement dan fasiotomi) dengan umur rerata 54 tahun (kisaran umur 42-70 tahun
pada kelompok debridement, 28-77 tahun pada kelompok debridement dan
fasiotomi). Usia dan jenis kelamin berpengaruh pada penyembuhan luka sebagai
faktor sistemik. Semakin tua usia (usia tua menurut WHO, 60 tahun) semakin
besar risiko gangguan penyembuhan luka, hal ini berkaitan dengan gangguan
respon inflamasi seperti lambatnya infiltrasi sel T ke daerah luka disertai dengan
gangguan produksi kemokin dan penurunan kapasitas fagositosis makrofag,
disamping juga karena lambatnya re-epitelialisasi dan angiogenesis (Guo dan
DiPietro, 2010). Dibandingkan dengan perempuan, maka penyembuhan luka pada
laki-laki lebih lambat. Hormon sek berperan dalam gangguan penyembuhan luka,
dimana estrogen memperbaiki penyembuhan luka melalui regulasi berbagai
ekspresi gen yang berhubungan dengan regenerasi, produksi matriks, penghambat
protease, fungsi epidermal, dan gen-gen yang terutama berkaitan dengan inflamasi,
sementara androgen berpengaruh secara negative terhadap penyembuhan luka (Guo
dan DiPietro, 2010). Melihat karakteristik subyek pada kedua kelompok

105

106

kebanyakan laki-laki dengan rerata usia hampir tua, berarti kedua faktor ini
memiliki pengaruh negative terhadap perbaikan klinis ulkus. Pada analisis
komparabilitas umur dan jenis kelamin kedua kelompok adalah komparabel
(p>0,05)l, ini berarti bahwa perbaikan klinis ulkus pada kelompok debridemen dan
fasiotomi adalah benar- benar karena faktor perlakuan. Dengan kisaran umur antara
28-77 tahun untuk kelompok perlakuan, penelitian ini membuktikankan bahwa
secara statistik debridemen dan fasiotomi memberi hasil yang sama baik pada
pasien umur muda maupun tua.
Penelitian ini menunjukkan rerata BMI subjek pada kedua kelompok tidak
menunjukkan obesitas (BMI 30 kg/m2) walaupun ada 4 subjek yang menunjukkan
obesitas (2 dari kelompok debridemen, 2 dari kelompok debridemen dan fasiotomi).
Rerata BMI kelompok debridemen adalah 24,023,73 vs 24,524,26 kelompok
debridemen dengan fasiotomi. Obesitas berpengaruh terhadap penyembuhan luka,
disebabkan adanya gangguan

struktur dan fungsi kolagen, gangguan deposisi

kolagen, hal ini diduga akibat dari bagian dari perubahan struktur jaringan lemak
(Yosipovitch dkk., 2007). Obesitas pada tikus percobaan menunjukkan resistensi
terhadap skar aponeurosis lebih rendah dibandingkan kontrol, sedangkan intensitas
reaksi inflamasi dan densitas kolagen tidak berbeda (Biondo-Simoes dkk, 2010).
Dengan melihat rerata semua subjek tidak menunjukkan obesitas pada kedua
kelompok, berarti peluang terjadi perbaikan ulkus adalah baik dan tidak berbeda
antara kedua kelompok. Terbukti pada analisis komparabilitas kedua kelompok
adalah komparabel (p > 0,05), sehingga pengaruh perlakuan betul-betul merupakan
faktor yang berpengaruh terhadap perbaikan klinis ulkus. Pada kelompok perlakuan

107

terdapat 2 subjek yang menunjukkan obesitas, secara statistik penelitian ini

membuktikan bahwa debridemen dan fasiotomi memberikan hasil yang sama, baik
pada pasien dengan obesitas maupun tidak.
Berdasarkan data klinik subjek penelitian pada Tabel 5.1, tampak bahwa
95% pasien memiliki nilai HbA1c > 7% (kelompok debridemen 10,19 2,14 vs
10,75 2,80 kelompok debridemen dengan fasiotomi) , hal ini membuktikan bahwa
kebanyakan pasien dalam keadaan DM tidak terkontrol, dan memiliki hubungan
dengan komplikasi mikrovaskuler dan neuropati (ADA, 2011), hal ini terlihat dari
angka kejadian PAD pada penelitian ini (kelompok debridemen 25,9% vs 40,6%
kelompok debridemen dengan fasiotomi). Kejadian PAD dua kali lebih sering
diantara pasien DM daripada non-DM, dan setiap peningkatan 1% HbA1c
meningkatkan risiko PAD sebanyak 26% (Norgren,2007), penelitian terakhir
menyebutkan PAD mencapai 50% pada pasien ulkus kaki diabetik (Hinchliffe,
dkk.,2012). Kebanyakan ulkus merupakan jenis neuropati (kelompok debridemen
70,4% vs 71,9% kelompok debridemen dengan fasiotomi), sisanya merupakan
jenis neuroiskemik (kelompok debridement 29,6% vs 28,1% kelompok debridemen
dengan fasiotomi). Neuropati perifir merupakan faktor kausatif utama dan
terpenting timbulnya ulkus kaki diabetik pada pasien diabetes (Singh dkk., 2005 ;
Gibbons dkk., 1995). Derajat ulkus kebanyakan Wagner derajat III (kelompok
debridemen 40,8% vs 50% kelompok debridemen dengan fasiotomi).
Dengan melihat nilai HbA1c yang tinggi (>7%) dan lama ulkus ( 8
minggu), membuktikan bahwa ulkus kaki diabetik pada penelitian ini merupakan
ulkus kronis yang gagal mengikuti urutan penyembuhan luka normal (Liu, dkk.,

108

2008). DM yang lama (kelompok debridemen 8,528,57 tahun vs 9,817,65 tahun

kelompok debridemen dengan fasiotomi) berakibat paparan terhadap hiperglikemia
kronis, sehingga peningkatan permeabilitas mikrovaskuler telah terjadi selama fase
awal dan lanjut dari penyakitnya, adanya perubahan struktur dan fungsi kapiler
menyebabkan gangguan pertukaran molekul melalui membran endotel ke interstitiil
(Bouskela dkk., 2003). Terbukti pada penelitian ini terdapat rerata peningkatan
tekanan kompartemen (tekanan kompartemen > 8 mmHg) pada semua kompartemen
kaki dan pada semua subjek penelitian, baik pada

kelompok kontrol maupun

kelompok perlakuan, meskipun secara perorangan, tidak semua subjek menunjukkan

peningkatan tekanan kompartemen pada semua kompartemen. Peningkatan tekanan
kompartemen tertinggi terjadi pada kompartemen sentral (kelompok debridemen
14,049,60 mmHg vs 21,7512,89 mmHg kelompok debridemen dengan fasiotomi)
dan kompartemen interoseus (kelompok debridemen 13,7011,38 vs 21,5313,24
mmHg kelompok debridemen dengan fasiotomi). Adanya peningkatan tekanan
kompartemen yang berlangsung kronis, memicu hipoksia jaringan yang juga
berlangsung kronis, diikuti dengan penurunan kada VEGF plasma pada semua
subjek. Dengan demikian sangat rasional melakukan tindakan fasiotomi bahkan
pada stadium awal dari ulkus kaki diabetik. Bukti lain tentang kronisitas ulkus
didukung oleh kadar TNF- plasma maupun jaringan yang tinggi pada semua subjek
sebelum perlakuan (kadar TNF- plasma kelompok debridement 422.3017,05 vs
424,4712,02 kelompok debridement dengan fasiotomi, dan kadar TNF- jaringan
kelompok debridement 383,4614,59 vs 385,919,58 kelompok debridement
dengan fasiotomi), sedangkan rerata kadar TNF- plasma pada populasi umum pada

109

kelompok umur 19 - 70 tahun adalah 10,30 16,48 pg/ml on age group 19 - 70

(Himmerich, H., 2006).

6.2 Hubungan antara Debridemen dan Fasiotomi dengan Penurunan Kadar

TNF- Plasma
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna
dari perubahan () kadar TNF- plasma antara kelompok kontrol debridemen dan
kelompok perlakuan debridemen dan fasiotomi (independen t-test, p < 0,05).
Debridement dan fasiotomi memberikan penurunan kadar TNF- plasma yang lebih
tinggi dengan besar perubahan () TNF- (pg/ml) 134,2114,50 dibandingkan
dengan debridement tanpa fasiotomi dengan besar perubahan () TNF- (pg/ml)
31,4017,98.
Telah diketahui bahwa endotoksin bakteri, fragmen matriks ekstraseluler,
sel-sel detritus sebagai faktor yang mempertahankan inflamasi di dasar ulkus yang
akan memicu sekresi TNF-. Debridemen adalah tindakan bedah membuang semua
jaringan nekrotik, eksudat, pus, darah,

di dalam dan tepi ulkus , mengurangi

tekanan, evaluasi adanya kantong-kantong infeksi yang tersembunyi (tracking and

tunneling), drainase, dekolonisasi bakteri, dan hanya meninggalkan jaringan sehat
untuk mendorong penyembuhan luka (Frykberg dkk., 2006 ; Bernard, 2007 ;
Lebrun, 2010), sehingga faktor yang mempertahankan inflamasi di dasar ulkus yang
akan memicu sekresi TNF-, dapat diturunkan. Debridemen merupakan langkah
penting dan menentukan pada penanganan ulkus kaki diabetik sebagai usaha wound

110

bed preparation dengan mengubah suasana lingkungan atau milieau lokal dari
suasana luka kronis menjadi suasana luka akut, untuk merangsang dan
mempercepat proses penyembuhan luka (Mueller, 1994; Gibbons, 1995 ; Van Baal,
2004 ; Vourisalo, 2009). Sel endotel progenitor atau sel stem dari sumsum tulang
bisa efektif meningkatkan vaskulogenesis dan penyembuhan, hanya jika cytokine
milieu di dasar ulkus adalah optimal (Velazquez, 2007).
Debridemen sebaiknya mampu memvisualisasikan semua luka, membuka
semua daerah yang terkena infeksi untuk drainase yang adekuat serta mendapatkan
spesimen bakteri dari jaringan dalam (Bernard, 2007), oleh karena itu pengetahuan
anatomi kaki mutlak diperlukan (Rauwerda, 2000).
Pada penelitian ini menunjukkan penurunan bermakna dari kadar TNF-
plasma pada kelompok debridemen dan fasiotomi dibandingkan dengan debridemen
saja. Fasiotomi dapat memperbaiki pengendalian infeksi serta penyembuhan luka pada
ulkus kaki diabetik (Lee, 1995), mengurangi tekanan, evaluasi adanya kantong-

kantong infeksi yang tersembunyi (tracking and tunneling), serta drainase yang
adekuat (Frykberg dkk., 2006 ; Bernard, 2007 ; Lebrun, 2010), sehingga debridemen
dan fasiotomi akan berdampak sinergis dalam pengendalian infeksi, sehingga lebih

memicu penurunan TNF-.

6.3 Hubungan antara Debridemen dan Fasiotomi dengan Peningkatan Kadar
VEGF
Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna dari
perubahan

() kadar VEGF plasma antara kelompok kontrol debridement dan

kelompok perlakuan debridemen dan fasiotomi (independen t-test, p < 0,05).

111

Debridemen dan fasiotomi memberikan peningkatan perubahan kadar VEGF plasma

yang lebih tinggi dengan besar perubahan

() VEGF (pg/ml)

51,9613,54

dibandingkan dengan debridement tanpa fasiotomi dengan besar perubahan ()

VEGF (pg/ml) 15,2310,73.
Peningkatan kadar VEGF plasma pada kelompok perlakuan debridement dan
fasiotomi dapat diterangkan melalui berbagai mekanisme. Telah diketahui bahwa
VEGF

meningkat dalam 24 jam setelah luka terjadi, kadar VEGF mencapai

puncaknya pada hari ketiga dan ketujuh dan menurun secara bermakna setelah itu
(Frank dkk, 1995). Pada waktu debridemen, terjadi perdarahan luka baru, sehingga
tindakan debridemen akan mampu meningkatkan kadar VEGF melalui mekanisme
perdarahan luka baru sesuai dengan hipotesis dari Frank dkk. (1995). Disamping itu
debridemen sendiri terbukti menurunkan kadar TNF-, menurunkan faktor yang
membuat degradasi VEGF, sehingga secara otomatis VEGF bisa meningkat.
Fasiotomi yang dilakukan bersama debridemen berperan mengubah keadaan
hipoksia menjadi normoksia, karena ada bukti-bukti yang menunjukkan terjadi
hipoksia jaringan pada ulkus kaki diabetik, dimana pada semua ulkus kronis tekanan
oksigen lokal berkisar setengah dari normal sehingga terjadi gangguan replikasi
fibroblast, deposisi kolagen, angiogenesis, vaskulogenesis, dan leukosit (Velazques,
2007). Beberapa laporan kasus juga menyebutkan adanya sindroma kompartemen
pada pasien DM yang memicu iskemia jaringan dan berakhir dengan nekrosis
jaringan, sehingga diduga ada indikasi keterkaitan antara DM, peningkatan tekanan
intrakompartemen, iskemia jaringan, serta nekrosis jaringan (Munichoodappa, 1999

112

; Pamoukian, 2000 ; Jose, 2004 ; Flamini dkk.,2008). Penelitian lain mendukung

adanya peningkatan tekanan kompartemen kaki pada pasien neuropati diabetes,
ditemukan bahwa pada kompartemen medial dari kaki pasien neuropati diabetes
lebih tinggi daripada pasien kaki normal, namun perbedaannya tidak bermakna.
Terdapat perbedaan bermakna pada kompartemen interoseus dan kompartemen
sentral (Lower dan Kenzora, 1994).
Pada penelitian ini terdapat peningkatan tekanan kompartemen pada semua
subjek penelitian dari kedua kelompok perlakuan (Tabel 5.1). Tekanan
kompartemen kaki normal adalah 5 7 mmHg (Lower dan Kenzora, 1994) , pada
penelitian ini terdapat peningkatan kompartemen pada semua subjek terutama
kompartemen sentral (21,75 12,89) dan kompartemen interoseus (21,53 13,24).
Penelitian ini membuktikan bahwa sesungguhnya telah terjadi peningkatan tekanan
kompartemen yang berjalan secara kronis pada penderita ulkus kaki diabetik
walaupun tidak sampai pada tingkat kompartemen sindrom. Peningkatan tekanan
kompartemen menimbulkan hipoksia jaringan, memicu gangguan replikasi fibroblas,
maupun pelepasan VEGF oleh fibroblas. VEGF merupakan faktor penting di dalam
mekanisme penyembuhan luka, dimana VEGF akan menginduksi fosforilasi dan
aktivasi eNOS di dalam sumsum tulang, yang akan menghasilkan peningkatan kadar
NO (Nitric Oxide) yang akan mencetus mobilisasi EPC (Endothel Progenitor Cell)
dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi menuju daerah luka (EPC Homing),
meskipun untuk proses EPC Homing membutuhkan partisipasi kemokin Stromal
cell-derived factor-1 /

SDF-1 (Brem dan Tomic-canic, 2007). Gallagher dkk.

(2007) menunjukkan bahwa pada hewan coba tikus DM, hiperoksia meningkatkan

113

mobilisasi dari EPCs di dalam sirkulasi dari sumsum tulang ke dalam sirkulasi
perifir. Tindakan fasiotomi pada penelitian ini terbukti meningkatkan kadar VEGF
plasma. Kami menduga bahwa fasiotomi disini mencegah hipoksia jaringan,
memperbaiki mikrosirkulasi, meningkatkan replikasi fibroblas maupun pelepasan
VEGF. Oleh karena itu kami berpendapat bahwa fasiotomi sebaiknya dilakukan
pada semua ulkus kaki diabetik derajat Wagner II, III, dan IV, sebagai prosedur rutin
bersamaan dengan tindakan debridemen.
Fasiotomi harus segera dilakukan begitu diagnosa sindroma kompartemen
ditegakkan, semakin awal, semakin sedikit sequelae akan berkembang. Tujuan dari
fasiotomi adalah mengurangi perbedaan tekanan transmural (transmural pressure
gradient) antara mikrosirkulasi dan interstitial, sehingga barier perfusi yang
mengakibatkan hipoksia, asidosis, dan iskemia jaringan bahkan kematian sel dapat
dicegah (Fulkerson, dkk., 2003 ; Frink dkk., 2010). Tegangan oksigen memegang
peranan utama baik secara in vitro maupun in vivo dalam regulasi ekspresi gen
VEGF (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997). Walaupun VEGF meningkat oleh hipoksia
secara in vitro, namun data secara in vivo masih menjadi pertentangan ( Oltmanns
dkk. (2006). Fakta lain menyebutkan bahwa ekspresi VEGF mRNA dipicu secara
cepat dan reversible oleh paparan tegangan oksigen (pO2) yang rendah, juga iskemia
yang disebabkan oleh oklusi arteri. Berkaitan dengan perubahan vaskuler sebagai
komplikasi DM kronis, terjadi keadaan paradox yaitu peningkatan angiogenesis pada
retinopati proliferative atau plak atherosclerosis dan penurunan angiogenesis pada
penyakit arteri koroner atau ulkus kaki diabetik dengan manifestasi klinis berupa
kurangnya pertumbuhan kolateral pada jantung dan kegagalan dalam penyembuhan

114

ulkus kaki diabetik. Karena itu memunculkan hipotesis untuk menerangkan paradox
angiogenesis ini bahwa respon terhadap faktor pertumbuhan (VEGF) terganggu pada
DM. Gangguan molekuler ini terletak didalam sistem transduksi signal baik yang
mengalir turun pada reseptor ( signal transduction defect ) atau pada level reseptor
(Waltenberger, 2007). Pada ulkus kaki diabetik, kadar growth factors seperti VEGF,
Fibroblast Growth Factor (FGF)-2, adalah rendah,

karena diabetic fibroblast

tidak mampu meningkatkan produksi VEGF dan FGF-2 pada level normal didalam
merespon keadaan hipoksia.

Kadar dan aktivitas VEGF yang abnormal, serta

keadaan hipoksia menimbulkan gangguan proses penyembuhan ulkus, karena

kebanyakan ulkus berlokasi pada bagian kaki yang mengalami iskemia. Tanpa
adanya respon angiogenesis yang tepat, fase berikutnya dari proliferasi sel dan
deposisi matrik menjadi lambat (Lerman, 2003).
Dengan melihat peran penting debridemen dalam memperbaiki lingkungan
sitokin di dasar ulkus, menciptakan keseimbangan sitokin dan growth factor, yang
memicu penurunan kadar TNF- dan

mengurangi degradasi VEGF. Adanya

perdarahan baru sewaktu debridemen, respon inflamasi akut akan dimulai,

menginduksi pelepasan VEGF di dalam plasma pada hari ketujuh pasca operasi.
Peran fasiotomi dalam memperbaiki mikrosirkulasi jaringan, meningkatkan tekanan
oksigen jaringan, menginduksi pelepasan VEGF didalam plasma, dan memicu
proses neovaskularisasi di dalam ulkus. Fasiotomi dan debridemen, terbukti
bersinergi meningkatkan kadar VEGF plasma.
Strategi baru harus dikembangkan dan diimplementasikan pada pasien ulkus
kaki diabetik, sehingga diperlukan segera perubahan paradigma di dalam perawatan

115

ulkus kaki diabetik, yaitu pendekatan baru dengan memperhatikan gangguan

vaskuler baik untuk praktek klinik dan penelitian (Lepantalo, dkk.,2011). Pada
penelitian ini terbukti peningkatan tekanan kompartemen kaki merupakan salah satu
penyebab gangguan vaskuler, dimana sebagai jawaban yang tepat untuk itu adalah
dengan melakukan fasiotomi. Adapun fasiotomi plantar dapat dilakukan dengan
pendekatan endoskopik maupun pembedahan (Urovitz, dkk., 2008).
6.4 Hubungan antara Debridemen dan Fasiotomi dengan Perbaikan Klinis Ulkus
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa debridemen dan fasiotomi terbukti
meningkatkan perbaikan klinis ulkus kaki diabetik berdasarkan pengamatan nilai
LUMT (semakin kecil nilai LUMT, semakin besar perbaikan klinis ulkus). Terdapat
perbedaan yang bermakna dari nilai LUMT antara kelompok kontrol debridemen dan
kelompok perlakuan debridemen dan fasiotomi (independen t-test, p < 0,05) pada
minggu II (LUMT kelompok debridement 28,705,89 vs LUMT kelompok
debridemen dan fasiotomi 22,538,27), minggu III (LUMT kelompok debridemen
27,446,07 vs LUMT kelompok debridemen dan fasiotomi 21,008,04) , dan
minggu IV (LUMT kelompok debridemen 26,226,21 vs LUMT kelompok
debridemen dan fasiotomi 18,758,83). Tidak ada perbedaan bermakna nilai LUMT
pada minggu I pasca operasi pada kedua kelompok, ini sesuai dengan proses
penyembuhan luka dimana pada minggu I merupakan fase hemostasis dan inflamasi,
sedangkan fase proliferasi yang ditandai dengan reepitelilisasi baru terjadi pada
minggu II (Guo dan DiPietro, 2010) sehingga perbaikan klinis ulkus baru terlihat
pada dan setelah minggu II. Perbaikan klinis ulkus kaki diabetik pada kelompok
perlakuan memiliki hubungan yang sangat erat dengan penurunan kadar TNF-

116

plasma maupun peningkatan kadar VEGF plasma akibat perlakuan debridemen dan
fasiotomi.
Sudah diketahui bahwa TNF- merangsang sintesis MMP, dengan tingginya
protease didalam luka, menyebabkan degradasi matrik protein dan growth factor
yang merupakan faktor penting dalam proses penyembuhan luka, sehingga
penyembuhan luka menjadi terputus dan tidak terkoordinasi (Lobmann dkk, 2005).
Usaha-usaha telah dilakukan untuk menetralisir TNF- dengan pemberian anti TNF secara sistemik pada luka diabetes dari hewan coba yang terbukti mempercepat
penutupan luka. Penutupan luka paralel dengan melemahnya inflamasi didalam luka
secara nyata, pengurangan secara kuat dari sel-sel monosit dalam sirkulasi, dan
pengurangan jumlah makrofag didalam luka. Data ini merupakan bukti kuat, bahwa
anti TNF- akan mengurangi baik jumlah atau aktivitas makrofag dalam luka kronis
yang mengalami gangguan penyembuhan. Dengan kata lain bahwa kegagalan
penyembuhan luka pada diabetes dipicu oleh makrofag yang mengekspresikan TNF (Goren dkk, 2007). Pada penelitian ini debridemen dan fasiotomi terbukti jauh
lebih efektif didalam menurunkan kadar TNF-, dibandingkan dengan debridemen
saja.
Penghambatan

TNF-

melalui

debridement

dan

fasiotomi

yang

meningkatkan luaran klinis dapat dihubungkan dengan penurunan aktivasi caspase-3

dan deoxynucleotidyl transferase (Behl dkk, 2008), peningkatan level mRNA dari
kolagen I dan III, peningkatan densitas fibroblast dan pembentukan matriks (AlMashat dkk, 2006 ; Siqueira dkk, 2010). Dengan kata lain bahwa penurunan
apoptosis fibroblast dan peningkatan proliferasi, jika TNF- dihambat (Siqueira

117

dkk., 2010), dan penurunan kadar TNF- mengindikasikan pengendalian terhadap

inflamasi (Leung dkk., 2008).
Debridemen dilakukan sebagai langkah wound bed preparation untuk
merangsang dan mempercepat proses penyembuhan luka dengan mengubah suasana
lingkungan atau milieau lokal dari suasana luka kronis menjadi suasana luka akut,
(Mueller, 1994; Gibbons, 1995 ; Van Baal, 2004 ; Vourisalo, 2009), sehingga
tercapai keadaan

cytokine milieu di dasar ulkus menjadi optimal. Jumlah dan

fisiologi jangka panjang mikrovaskuler yang didorong oleh VEGF, terutama sekali
ditentukan oleh lingkungan-mikro setempat (host microenviroment) daripada
rangsangan yang memulai angiogenesis itu sendiri, dan lingkungan ini merupakan
elemen penting dari rantai proses seluler yang menjembatani invasi seluler serta
remodeling jaringan, (Ferrara dan Davis-Smyth, 1997). Penggunaan terapi biologis
berbasis faktor pertumbuhan di klinik seperti PDGF (Kirsner, dkk., 2010), pada
hewan coba dengan recombinant human VEGF165 protein (Galiano, dkk., 2004),
terbukti memperbaiki penyembuhan ulkus. Penggunaan pentoksifilin yang
menurunkan kadar TNF- dan statin yang meningkatkan kadar VEGF secara
bersama sama terbukti memperbaiki penyembuhan ulkus peptikum pada hewan coba
diabetes (Baraka, dkk., 2010). Wound bed preparation merupakan pendekatan
bermanfaat yang dapat membantu klinisi memungkinkan kemampuan penyembuhan
dari ulkus kaki diabetik dalam cara sistemik dan holistik. Konsep TIME yaitu Tissue
management melalui debridement, Infection and inflammation control melalui
pengurangan biofilm bakteri, Moisture balance dengan menjaga kelembaban luka,

118

Epithelial advancement dengan menghilangkan barier fisik dan mekanik untuk

migrasi epitel dari tepi luka (Saad, dkk., 2013).

6.5 Konstruksi Regresi Linier Peningkatan kadar VEGF dengan

Penurunan

kadar TNF-.
Sitokin dan growth factor merupakan polipeptida kecil yang disekresi oleh
tipe-tipe sel yang berbeda dan bekerja sebagai molekul signal yang mengontrol
proliferasi, diferensiasi, migrasi dan metabolisme sel, mengatur dan mengganti
berbagai komponen dari matriks ekstraseluler pada penyembuhan luka. Beberapa
sitokin proinflamasi yaitu TNF-, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, Interferon , sitokin anti
inflamasi yaitu IL-4, IL-10 dan growth factor yaitu TGF, PDGF, VEGF, FGF, EGF
berperan dalam proses penyembuhan luka ((Lobmann, dkk., 2005).
Gangguan penyembuhan luka pada ulkus kaki diabetik karena adanya
disfungsi sel yang berperan di dalam penyembuhan luka, dan ketidakseimbangan
antara sitokin, growth factor dan protease, dimana terjadi peningkatan sitokin
proinflamasi terutama TNF- dan interleukin (IL-1) yang selanjutnya secara
langsung mampu merangsang sintesis MMP. Tingginya kadar MMP, menyebabkan
proses penyembuhan ulkus menjadi terputus dan tidak terkoordinasi karena
degradasi matriks protein dan growth factor yang

sangat penting dalam

penyembuhan luka (Lobmann, dkk., 2005).

Pada penelitian ini berdasarkan hasil analisis korelasi mendapatkan terjadi
korelasi yang kuat (r = 0,753) dan signifikan (p < 0,05) antara peningkatan kadar
VEGF dengan penurunan kadar TNF-) pasca operasi debridemen dengan fasiotomi.

119

Kekuatan korelasi antara peningkatan kadar VEGF dengan penurunan kadar TNF-,
seperti terlihat dalam persamaan regresi berikut ini yaitu:

VEGF = 8,301 + 0,308 TNF-.

Hal ini berarti bahwa setiap penurunan 1 pg/mL kadar TNF- terjadi peningkatan
kadar VEGF sebesar 8,301 + 0,308 = 8,609 pg/mL.
Penurunan kadar TNF- plasma terjadi melalui tindakan debridemen, dengan
adanya penurunan kadar TNF- maka proses degradasi VEGF akan dicegah,
sehingga kadar VEGF menjadi meningkat. Disamping debridemen sendiri mampu
meningkatkan kadar VEGF plasma, peningkatan kadar VEGF plasma juga terjadi
melalui perbaikan oksigenasi jaringan karena tindakan fasiotomi.
.
6.6 Kebaharuan Penelitian (Novelty)
Penanganan baku ulkus kaki diabetik sampai saat ini adalah debridemen
yang hasilnya secara klinis kurang memuaskan. Pada debridemen yang terjadi
adalah perbaikan lingkungan inflamasi dan membuat perdarahan baru, namun
ternyata masih tetap terjadi hipoksia jaringan yang disebabkan oleh karena
peningkatan tekanan kompartemen.
Pada penelitian ini dimana kami melakukan debridemen dengan fasiotomi
secara simultan pada ulkus kaki diabetik, yang terjadi adalah selain memperbaiki
lingkungan inflamasi dan membuat suatu perdarahan baru, terjadi juga perbaikan
hipoksia jaringan melalui fasiotomi tersebut.

Hal ini dibuktikan dengan hasil

120

penelitian ini bahwa debridemen dengan fasiotomi pada kaki diabetik lebih besar
bermakna menurunkan kadar TNF- plasma dan meningkatkan kadar VEGF plasma
yang disertai dengan perbaikan klinis ulkus darpada debridemen saja. Dengan
demikian ini merupakan temuan baru yang dapat disumbangkan dari penelitian ini.
Dikemukakan usulan model mekanisme regulasi TNF- dan VEGF sebagai
pathogenesis baru perbaikan klinis ulkus akibat perlakuan debridemen dengan
fasiotomi dan akibat perlakuan debridemen tanpa fasiotomi seperti tercantum pada
Gambar 6.1.

121

Ulkus kaki diabetik

Tekanan kompartemen kaki

Respon inflamasi

Gangguan mikrosirkulasi
Hipoksia jaringan
VEGF

TNF-

Ulkus kronis

Debridemen Inflamasi
+
Fasiotomi Infeksi

Debridemen Inflamasi
Infeksi

Tekanan
kompartemen
memperbaiki
mikrosirkulasi
*Glukosa plasma terkontrol
*Glukosa plasma terkontrol
TNF-
Perbaikan oksigenasi jaringan

VEGF

Perbaikan Klinis Ulkus

TNF-

VEGF

Perbaikan Klinis Ulkus

Gambar 6.1 Model mekanisme regulasi TNF- dan VEGF plasma sebagai pathogenesis
baru perbaikan klinis ulkus kaki diabetik akibat perlakuan debridemen
dengan fasiotomi dan debridemen tanpa fasiotomi.

122

6.7 Kelemahan Penelitian

6.7.1

Bias
Tidak bisa menilai ketepatan dari luas dan dalamnya debridemen, apakah

telah dilakukan dengan adekuat atau belum. Sampai saat ini belum ada suatu cara
yang dianggap baku untuk menilai ketepatan dari luas dan dalamnya debridemen
ulkus maupun fasiotomi.
Saap dan Falanga (2002) mengajukan suatu cara yang dinamakan
debridemen performance index (score 0-6), meliputi debridemen terhadap kalus, tepi
ulkus, dan dasar ulkus. Sistem skoring yang dipakai adalah 0 adalah debridemen
diperlukan tetapi tidak dikerjakan, skor 1 adalah

debridemen diperlukan dan

dikerjakan, skor 2 adalah debridemen tidak diperlukan. Semakin rendah debridemen

performance index , semakin rendah insiden kesembuhan ulkus, sehingga sistem
skoring ini dapat dipakai untuk meramalkan hasil pengobatan. Kami tidak memakai
sistem tersebut diatas karena belum dianggap baku.
Kadar TNF- di dalam jaringan posttest pada penelitian ini tidak dikerjakan
karena pertimbangan etika, sehingga tidak bisa diketahui perubahannya secara lokal
di dalam jaringan, walaupun secara sistemik menunjukkan penurunan yang
bermakna, namun apakah perubahan sistemik tersebut memiliki korelasi dengan
perubahan di dalam jaringan ulkus. Goren dkk. (2007) melaporkan adanya
peningkatan secara nyata ekspresi reseptor insulin di dalam jaringan dan penurunan
secara nyata jumlah monosit/makrofag di dalam jaringan pada hewan coba diabetes
setelah pemberian anti TNF- antibodi secara sistemik. Mengacu pada penelitian
Goren dkk. (2007) tersebut kami berpendapat bahwa perubahan kadar TNF- plasma

123

pasca debridemen dengan fasiotomi memiliki korelasi positif dengan perubahan di

dalam jaringan ulkus.
Peningkatan kadar VEGF plasma pada penelitian ini dipicu oleh dua hal
yaitu penurunan kadar TNF- melalui tindakan debridemen dan perbaikan
oksigenasi jaringan melalui fasiotomi, yang memicu perubahan dari hipoksia
jaringan menjadi normoksia atau bahkan mungkin hiperoksia. Apakah fasiotomi
yang dilakukan telah mencapai keadaan normoksia atau bahkan hiperoksia, tidak
bisa dibuktikan karena tidak dilakukan pengukuran ulang tekanan kompartemen
pasca fasiotomi maupun pengukuran tekanan oksigen jaringan ulkus. Argumentasi
yang bisa dikemukakan disini adalah bahwa pengukuran tekanan kompartemen
pasca fasiotomi tidak relevan lagi dan hasilnya tidak bisa dipercaya, karena fasia
atau kompartemen sudah terbuka. Yang paling akurat untuk menilai telah terjadi
perbaikan oksigenasi jaringan tentunya adalah dengan mengukur tekanan oksigen
jaringan. Namun kami menggunakan parameter tidak langsung melalui peningkatan
kadar VEGF plasma sebagai parameter perbaikan oksigenasi jaringan pasca
perlakuan debridemen dengan fasiotomi, ini terbukti dari peningkatan VEGF lebih
besar bermakna pada kelompok perlakuan daripada kontrol.

BAB VII
SIMPULAN DAN SARAN
7.1 Simpulan
Berdasarkan hasil penelitian ini maka dapat disimpulkan bahwa :
a. Peningkatan kadar TNF- dan penurunan kadar VEGF plasma, tampak
berkontribusi pada gangguan penyembuhan ulkus kaki diabetik.
b. Terdapat rerata peningkatan tekanan kompartemen pada semua kompartemen
kaki ulkus kaki diabetik. Peningkatan tekanan kompartemen kaki ini diduga
ikut berperan pada penurunan kadar VEGF plasma sebagai parameter
hipoksia jaringan.
c. Penurunan kadar TNF- plasma pada ulkus kaki diabetik pasca debridemen
dengan fasiotomi, lebih besar daripada debridemen tanpa fasiotomi.
d. Peningkatan kadar VEGF plasma pada ulkus kaki diabetik pasca debridemen
dengan fasiotomi lebih besar daripada debridemen tanpa fasiotomi;
e. Terdapat korelasi yang kuat dan signifikan antara peningkatan kadar VEGF
dengan penurunan TNF-. plasma pada ulkus kaki diabetik pasca debridemen
dengan fasiotomi
f. Perbaikan klinis ulkus kaki diabetik pasca debridemen dengan fasiotomi lebih
besar daripada debridemen tanpa fasiotomi.
7.2 Saran
Berdasarkan hasil penelitian, pembahasan serta kelemahan penelitian ini maka
ada beberapa saran yang dapat dilakukan baik untuk pengembangan ilmu
maupun kepentingan di klinik dalam rangka pelayanan kepada masyarakat :

124

125

Untuk pengembangan ilmu :

a. Melakukan penelitian eksperimental lebih lanjut dengan mengukur tekanan
oksigen jaringan pasca fasiotomi untuk mengetahui perbaikan oksigenasi
jaringan.
Untuk kepentingan di klinik dalam pelayanan kepada masyarakat :
a. Melakukan tindakan debridemen dan fasiotomi secara simultan sebagai
tindakan alternative pilihan untuk mencapai perbaikan klinis ulkus kaki
diabetik derajat wagner II, III, dan IV.
b. Melakukan pengukuran tekanan kompartemen kaki pada setiap ulkus kaki
diabetik sebagai pemeriksaan rutin untuk menilai status vaskuler, sehingga
dapat memberi tuntunan perlu tidaknya tindakan fasiotomi.
c. Diperlukan segera perubahan paradigma di dalam perawatan ulkus kaki
diabetik, dengan memperhatikan peningkatan tekanan kompartemen kaki
sebagai salah satu penyebab gangguan vaskuler terutama pada ulkus kaki
diabetik yang tidak ada perbaikan.

126

DAFTAR PUSTAKA

Al-Mashat, H.A., Kandru, S., Liu, R., Behl, Y, Desta, T., Graves, D.T. 2006.
Diabetes Enhances mRNA Levels of Proapoptotic Genes and Caspase
Activity, Which Contribute to Impaired Healing. Diabetes ; 55 : 487-95.
American College Of Surgeon (ACS). Anatomically Based Surgery for Trauma
Course (ABST), Lab Manual : Extremity Chapter 4 : Injuries to the
Extremities : Compartment Syndrome and Fasciotomy.
American Diabetes Association. 2012. Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care, 35 (supplement 1) : S64-S71.
American Diabetes Association. 2011. Standard of Medical Care in Diabetes.
Diabetes Care, 34 ( Supplement 1) : S11-S61.
Banai, S., Jaklitsch, M.T., Shou, M., Lazarous, D.F., Scheinowitz, M., Biro, S.,
Epstein, S., Unger, E. 1994. Angiogenic-induced enhancement of
collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial
growth factor in dogs. Circulation 89:21839.
Bao, P., Kodra, A., Tomic-Canic, M., Golinko, M.S., Ehrlich, H.P., Brem, H. 2009.
The Role of Vascular Growth Factor in Wound Healing. J Surg Res,
15:347-58.
Baraka, A.M., Guemei, A., Gawad, H.A. 2010. Role of modulation of vascular
endothelial growth factor and tumor necrosis factor-alpha in gastric ulcer
healing in diabetic rats. Biochemical Pharmacology; 79 : 16349
Behl, Y., Krothapalli, P., Desta, T., Graves, D. 2008. Diabetes-Enhanced Tumor
Necrosis Factor- Production Promotes Apoptosis and the Loss of Retinal
Microvascular Cells in Type 1 and Type 2 Models of Diabetic
Retinopathy. Am J Pathol ; 172(5) : 1411 8.
Belgore, F.M., Blann, A.D., Li-Saw-Hee, F.L., Beevers, D.G., Lip, G.Y. 2001.
Plasma levels of vascular endothelial growth factor and its soluble
receptor (SFlt-1) in essential hypertension. Am J Cardiol, 87: 8057.
Bernard, L. (Chairman Working Group). 2007. Clinical practice guidelines:
Management of diabetic foot infections. Medicine et maladies infectieuses,
37:14-25.
Biondo-Simoes, M.,L.,P., Zammar, G.,R., Fernandes, R.,S., Biondo-Simos, R.,
Mello, F., S., R., Noronha, L. 2010. Obesity and abdominal wound
healing in rats. Acta Cir. Bras. 25(1).

127

Bjarnsholt, T., Kirketerp-Moller, K., Jensen P.O., Madsen, K.G., Phipps, R.,
Krogfelt, K., Hoiby, N., Givskov, M. 2008. Why chronic wounds will not
heal: a novel hypothesis. Wound Repair Regen. 16(1):2-10.
Bouskela, E., Botttino, D.A., Tavares, J.C. 2003. Microvascular permeability in
diabetes. In: Schmid-Schonbein, G.W., Neil Granger, D., editors. Molecular
Basis for Microcirculatory Disorders. Paris : Springer-Verlag France. p 545-55.

Boody, A.R., Wongworat, M.D. 2005. Accuracy in the measurement of compartment

pressures: a comparison of three commonly used devices. J Bone Joint
Surg Am, 87:2415-22.
Brem, H., Erlich, P., Tsakayannis, D., Folkma, J. 1997. Delay of wound healing by
the angiogenesis inhibitor TNP-470. Surgical forum, 48 :714-6.
Brem, H., Kodra, A., Golinko, M.S., Entero, H., Stojadinovic, O., Wang, V.M.,
Sheahan, C.M., Weinberg, A.D., Woo, S.L.C., Ehrlich H.P., TomicCanic, M. 2009. Mechanism of Sustained Release of Vascular Growth
Factor in Accelerating Experimental Diabetic Healing. Journal of
Investigative Dermatology, 129:2275-87.
Brem, H., Tomic-Canic, M. 2007. Cellular and molecular basis of wound healing in
diabetes. J. Clin. Invest. 117:121922.
Broekhuizen, L.N., Lemkes, B.A., Mooij, H.L., Meuwese, M.C., Verberne, H.,
Holleman, F., Schlingemann, R.O., Nieuwdorp, M., Stroes, E.S.G., Vink,
H. 2010. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular
permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia,
53:264655.
Brownlee, M. 2001 Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature , 414:813-20.
Burns, J., L., Mancoll, J., S., Phillips, L., G. 2003. Impairments to wound healing.
Clin Plastic Surg., 30 : 47-56.
Cardinal, M., Eisenbud, D.E., Armstrong, D.G., Zelen, C., Driver, V., Attinger, C.,
Phillips, T., Harding, K. 2009. Serial surgical debridement: a retrospective
study on clinical outcomes in chronic lower extremity wounds. Wound
Repair Regen. ;17(3):306-11.
Cavanagh, P.R., Buse, J.B., Frykberg, R.B., Gibbons, G.W., Lipsky, B.A., Pogach,
P., Reiber, G.E., Sheehan, P. 1999. Consensus Development Conference
on Diabetic Foot Wound Care. DIABETES CARE, 22(8)
Chang, A.C., Dearman, B., Greenwood, J.E. 2011. A Comparison of Wound Area
Measurement Techniques: Visitrak Versus Photography. Eplasty, 11 : e18.

128

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). History of foot ulcer among
persons with diabetesUnited States, 2000-2002. MMWR Morb Mortal
WklyRep. 2003;52(45):1098-02.
Cho, C.H., Sung, H.K., Kim, K.T., Cheon, H.G., Hong, H.J. 2006. COMPangiopoetin-1 promotes wound healing through enhanced angiogenesis,
lymphangiogenesis, and blood flow in diabetic mouse model. Proc Natl
Acad Sci USA, 103:4946-51.
Chou, E., Suzuma, I., Way, K.J., Opland, D., Clermont, A.C., Naruse, K., Suzuma,
K., Bowling, N.L., Vlahos, C.J., Aiello, L.P., King, G.L. 2002. Decreased
cardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors
in insulin-resistant and diabetic States: a possible explanation for impaired
collateral formation in cardiac tissue. Circulation, 105:3739.
Coerper, S., Beckert, S., Kuper, M.A., Jekov, M., Konigsrainer, A. 2009 Fifty
percent area reduction after 4 weeks of treatment is a reliable indicator for
healing--analysis of a single-center cohort of 704 diabetic patients. J
Diabetes Complications, 23(1):49-53.
Darby, I.A., Bisucci, T., Hewitson, T.D., MacLellan, D.G. 1997. Apoptosis is
increased in a model of diabetes-impaired wound healing in genetically
diabetic mice. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology ;
29(1) : 191 -200
Davis, G.E., Saunders, W.B. 2006. Molecular balance of capillary tube formation
versus regression in wound repair: role of matrix metalloproteinases and
their inhibitors. J Investig Dermatol Symp Proc, 11:44-56.
Driver, V.,R., Fabbi, M., Lavery, L., A., Gibbons, G. 2010. The costs of diabetic
foot: the economic case for the limb salvage team. J Am Podiatr Med
Assoc.;100(5):335-41.
Edmonds, M.E. 2006. ABC of wound healing. BMJ, 18: 407-10
Edwards, J., Stapley, S. 2010. Debridement of diabetic foot ulcers. Cochrane
Database Syst Rev, 20: CD003556.
Falanga, V., Saap, L.J., Ozonoff, A. 2006. Wound bed score and its correlation with
healing of chronic wounds. Dermatol Ther ; 19(6):383-90.
Ferrara, N., Davis-Smyth, T. 1997. The Biology of Vascular Endothelial Growth
Factor. Endocrine Review, 18:4-25.
Flamini, S., Zoccali, C., Persi, E., Calvisi, V. 2008. Spontaneous compartement
syndrome in patient with diabetes and statin administration : a case report.
J Orthopaed Traumatol, 9:101-3.

129

Frank, S., Hubner, G., Breier, G., Longaker, M.T., Greenhalgh, D.G., Werner, S.
1995. Regulation of Vascular Endothelial Growth Factor Expression in
Cultured Keratinocytes: Implication for Normal and Impaired Wound
Healing, The Journal of Biological Chemistry, 270:12607-13.
Freedman, S.B., Isner, J.M. 2002. Therapeutic angiogenesis for coronary artery
disease. Ann Intern Med, 136:5471.
Frink, M., Hildebrand, F., Krettek, C., Brand, J., Hankemeier, S. 2010. Compartment
syndrome of the lowert leg and foot. Clin Orthop Relat Res, 468:940-50.
Frykberg, R.G., Armstrong,. D.G., Giurini, J., Edwards, A., Kravette, M., Kravitz,
S., Ross, C., Stavosky, J., Stuck, R., Vanore, J. 2000. Diabetic Foot
Disorders : A Clinical Practice Guideline. Journal of Foot & Ankle
Surgery, 39:S1-S60.
Fulkerson, E., Razi, A., Tejwani, N. 2003. Review : acute compartment syndrome of
foot. Foot & Ankle Int., 24 : 180-187.
Gabriel, A., Mussman, J., Rosenberg, L.Z., de la Torre, J.I., 2009. Wound Healing
and
Growth
Factors. Available
from
:
http://emedicine.medscape.com/article/1298196. Diakses pada Desember
2010

Gallagher, K.A., Liu Z-J., Xiao, M., Chen, H., Goldstein, L.J., Buerk, D.G., Nedeau,
A., Thom, S. R., Velasques, O.C. 2007. Diabetic impairments in NOmediated endothelial progenitor cell mobilization and homing are reversed
by hyperoxia and SDF-1. J Clin Invest. ;117(5):12491259.
Galiano, R.D., Tepper, O.M., Pelo, C.R., Bhatt, K.A., Callaghan, M., Bastidas,N.,
Bunting, S., Steinmetz, H.G., Gurtner, G.C. 2004. Topical Vascular
Endothelial Growth Factor Accelerates Diabetic Wound Healing through
Increased Angiogenesis and by Mobilizing and Recruiting Bone MarrowDerived Cells. Am J Pathol. 164(6): 19351947.
Gerber, H.P., Condorelli, F., Park, J., Ferrara N. 1997. Differential transcriptional
regulation of the two vascular endothelial growth factor receptor genes.
Flt-1, but not Flk-1/KDR, is up-regulated by hypoxia. J Biol Chem, 272:
2365967.
Gibbons , G.W., Marcaccio, E.J., Habershaw , G.M. 1995. Management of diabetic
foot. In : Callow, A.D., Ernst, C.B., editors.Vascular surgery : theory and
practice. Connecticut : Appleton and Lange. p.167-79.
Gibran, N.S., Jang, Y.C., Isik, F.F., Greenhalgh, D.G, Muffley, L.A., Underwood,
R.A. 2002. Diminished neuropeptide levels contribute to the impaired
cutaneous healing response associated with diabetes mellitus. J Surg Res,
108:122-8.

130

Goldberg, M.T., Han, Y-P., Yan, C., Shaw, M.C., Garner, M.L. 2007. TNF-
Suppresses -Smooth Muscle Actin Expression in Human Dermal
Fibroblasts: An Implication for Abnormal Wound Healing. J Invest
Dermatol, 127(11): 264555.
Gordon, K.,A., Lebrun, E.,A, Tomic-Canic, M., Kirsner, R.,S. 2012. The role of
surgical debridement in healing of diabetic foot ulcers. Skinmed,10(1):246. Review.
Goren, I., Muller, E., Schiefelbein, D., Christen, U., Pfeilschifter, J., Muhl, H.,
Frank, S. 2007. Systemic Anti-TNF Treatment Restores Diabetesimpaired Skin Repair in ob/ob Mice by Inactivation of Macrophages.
Journal of Investigative Dermatology, 127:225967
Gunga HC, Kirsch K, Rocker L, Behn C, Koralewski E, Davila EH, Estrada MI,
Johannes B, Wittels P, and Jelkmann W. 1999. Vascular endothelial
growth factor in exercising humans under different environmental
conditions. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 79:48490.
Guo, S., DiPietro, L.A. 2010. Factors Affecting Wound Healing. J Dent Res., 89(3) :
219-29
Gupta, K., Zhang, J. 2005. Angiogenesis : a curse or cure. Postgrad Med J, 81:23642.
Harada, K., Friedman, M., Lopez, J., Wang, S., Li, J., Prasad, P.V., Pearlman, J.D.,
Edelmam, E., Sellke, F.W., Simons, M. 1996. Vascular endothelial growth
factor in chronic myocardial ischemia. Am J Physiol, 270:H1791180.
Harmey, J.H., Bouchier-Hayes, D. 2002. Vascular endothelial growth factor
(VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for antiangiogenic therapy. Bioessays, 24:2803.
Himmerich, H., Fulda, S., Linseisen, J., Seiler, H., Wolfram, G., Himmerich, S.,
Gedrich, K., Pollmacher, T. 2006. TNF-, soluble TNF receptor and
Interleuikin-6 plasma levels in the general population. Eur.Cytokine Netw., 17
: 196-201.
Hinchliffe RJ, Andros G, Apelqvist J, Bakker K, Friederichs S, Lammer J, Lepantalo
M, Mills JL, Reekers J, Shearman CP, Valk G, Zierler RE, Schaper NC.
2012. A systematic review of the effectiveness of revascularization of the
ulcerated foot in patients with diabetes and peripheral arterial disease.
Diabetes Metab Res Rev., Suppl 1:179-217.

131

Hirsch, A.T., Haskal, Z.J., Hertzer, N.R., Bakal, C.W., Creager, M.A., Halperin, J.L.,
Hiratzka, L.F., Murphy, W.R.C., Olin, J.W., Puschett, J.B., Rosenfield,
K.A., Sacks, D., Stanley, J.C., Taylor, JR, L.M., White, C.J., White, J.,
White, R.A. 2006. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients
With Peripheral Arterial Disease (Lower Extremity, Renal, Mesenteric,
and Abdominal Aortic): Executive Summary A Collaborative Report
From the American Association for Vascular Surgery/Society for Vascular
Surgery, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,
Society for Vascular Medicine and Biology, Society of Interventional
Radiology, and the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines
(Writing Committee to Develop Guidelines for the Management of
Patients With Peripheral Arterial Disease). JACC, XX (X) : 175.
Hoeben, A., Landuyt, B., Highley M.S., Wildier, H., Van Oosterom, A.T., De
Bruijn, E.A. 2004. Vascular Endothelial Growth Factor and Angiogenesis.
Pharmacol Rev, 56:549-80.
Huang, E.S., Basu, A., OGrady, M., Capreta, J.C. 2009. Projecting the Future
Diabetes Population Size and Related Costs for the U.S. Diabetes Care,
32: 2225-9.
Isner, J.M., Walsh, K., Symes, J.F., Pieczek, A., Takeshita, S., Lowry, J., Rosenfield,
K., Weir, L., Brogi, E., Jurayj, D. 1996. Arterial gene transfer for
therapeutic angiogenesis in patients with peripheral artery disease. Hum
Gene Ther 7:85988.
Jose, R.M., Viswanathan, N., Aldlyani, E., Wilson, Y., Moiemen, N., Thomas, R.
2004. Case report : Aspontaneous compartment syndrome in a patient with
diabetes. The Journal of Bone and Joint Surgery, 86-B:1068-70.
Khanolkar, M.P., Bain, S.C., Stephens, J.W. 2008. The diabetic foot. QJM, 101:
685-95
Kirsner, R.S., Warriner,R., Michela, M., Stasik, L., Freeman, K. 2010. Advanced
Biological
Therapies
for
Diabetic
Foot
Ulcers.
Arch
Dermatol.;146(8):857-62.
Kosmidou, I., Karmpaliotis, D., Kirtane, A.J., Barron, H.V., Gibson, C.M. 2008.
Vascular endothelial growth factors in pulmonary edema: an update. J
Thromb Thrombolysis, 25:259-64.
Koyama, S., Sato, E., Haniuda, M., Numanami, H., Nagai, S., Izumi, T. 2002.
Decreased level of vascular endothelial growth factor in bronchoalveolar
lavage fluid of normal smokers and patients with pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med, 166:3825.

132

Lavery, L.A., Barnes, S.A., Keith, M.S., Seaman, J.W., Armstrong, D.G. 2008.
Prediction of Healing for Postoperative Diabetic Foot Wounds Based on
Early Wound Area Progression. Diabetes Care, 31 (1): 26-9
Lebrun, E., Tomic-Canic, M., Kirsner, R.S. 2010. The role of surgical debridement
in healing of diabetic foot ulcers. Wound Repair Regen, 18:433-8.
Lee, B.Y.,Guerra, J., Civelek, B. 1995. Compartment syndrome in diabetic foot. Adv
Wound Care, 8:36,38,41-2.
Lefrandt, J.D., Bosma, E., Oomen, P.H., Hoeven, J.H., Roon, A.M., Smit, A.J.,
Hoogenberg, K. 2003. Sympathetic mediated vasomotion and skin
capillary permeability in diabetic patients with peripheral neuropathy.
Diabetologia, 46:40-7.
Lepantalo, M., Apelqvist, J., Setacci, C., Ricco, J.B., de Donato, G., Becker, F.,
Robert-Ebadi, H., Cao, P., Eckstein, H.H., De Rango, P., Diehm, N.,
Schmidli, J., Teraa, M., Moll,
F.L., Dick, F., Davies, A.H. 2011.
Diabetic foot. Eur J Vasc Endovasc Surg.;42 Suppl 2:S60-74.
Lerman, O.Z., Galiano, R.D., Armour, M., Jamie, P., Levine, J.P., Gurtner, G.C.
2003. Cellular Dysfunction in the Diabetic Fibroblast Impairment in
Migration, Vascular Endothelial Growth Factor Production, and Response
to Hypoxia. Am J Pathol, 162: 303-12.
Leung, P.C., Wong M.W.N., Wong, W.C. 2008. Limb salvage in extensive diabetic
foot ulceration : an extended study using a herbal supplement. Hong
Kong Med J, 14:29-33.
Liu, Z-J.,Velazquez, O.C.
2008. Hyperoxia, Endothelial Progenitor Cell
Mobilization, and Diabetic Wound Healing. Antioxid. Redox Signal., 10:
186982.
Lipsky,B.A.,. Berendt, A.R., Cornia, P.B., Pile, J.C., Peters, E.J.G., Armstrong,
D.G., Deery, H.G., Embil, J.M., Joseph, W.S., Karchmer, A.W., Pinzur,
M.S., Senneville, E. 2012. IDSA GUIDELINES 2012 - Infectious
Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis
and Treatment of Diabetic Foot Infections. Clinical Infectious Diseases ;
54(12):132-73.
Lobmann, R., Schultz, G., Lehnert, H. 2005. Proteases and Diabetic Foot
Syndrome: Mechanisms and Therapeutic Implications. Diabetes care,
28(2):462-71.
Lower, R.F., Kenzora, J.E. 1994. The diabetic neuropathic foot: a triple crush
syndrome--measurement of compartmental pressures of normal and
diabetic feet. Orthopedic, 17: 241-8.

133

Maeda, T., Kawane, T., Horiuchi, N. 2003. Statins augment vascular endothelial
growth factor expression in osteoblastic cells via inhibition of protein
prenylation. Endocrinology, 144: 68192.
Maloney J, Wang D, Duncan T, Voelkel N, and Ruoss S. 2000. Plasma vascular
endothelial growth factor in acute mountain sickness. Chest 118: 4752.
Maltezoz, E., Papazoglou, D., Exiara, T.,
Papazoglou, L.,
Karathanasis, E.,
Christakidis, D., Ktenidou-Kartali, S. 2002. Tumour Necrosis Factor-
Levels in Non-diabetic Offspring of Patients with Type 2 Diabetes
Mellitus. The Journal of International Medical Research, 30 : 576-83.
Meyer, K.C., Cardoni, A., Xiang, Z.Z. 2000. Vascular endothelial growth factor in
bronchoalveolar lavage from normal subjects and patients with diffuse
parenchymal lung disease. J Lab Clin Med, 135: 3328.
Mikhnevych, O.E., Horielov, S.V., Bezliuda, N.P., Sapa, S.A . 2001. Compartment
syndrome in patients with diabetic foot syndrome complicated by purulent
necrotic lesions. Klin Khir, 8: 33-5.
Mitchell, R.S., Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N. 2007. Robbins Basic Pathology.
Philadelphia: Saunders. 8th edition.
Moed, B.R., Thorderson, P.K. 1993. Measurement of Intracompartmental Pressure :
A Comparison of the Slit Catheter, Side-ported Needle, and Simple
Needle. The Journal of Bone and Joint Surgery, 75-A: 231-5.
Mueller, M.,P., Wright, J., Klein, .,R. 1994. Diabetes and Peripheral Vascular
Disease. In : Veith, F.,J., Hobson II, R.,W., Williams, R.,A., Wilson, S.,E.,
editors.Vascular Surgery Principle and Practice. McGraw-Hill. p. 514-22.
Muliawan, M., Semadi, N., Yasa, K.P. 2007. Pola Kuman dan Korelasi Klinis
Ulkus Kaki Diabetikum di RSUP Sanglah Denpasar (tesis). Denpasar:
Universitas Udayana.
Munichoodappa, C., Sheriff, S.A. 1999. Case report : Spontaneous muscle infarction
in diabetes mellitus. Int.J. Diab. Dev. Countries, 19:115-6.
Nakagawa, K., Chen, Y.X., Yonemitsu, Y., Murata, T., Hata, Y., Nakashima, Y.
Sueishi, K. 2000. Angiogenesis and its regulation : roles of vascular
endothelial cell growth factor. Semin Thromb Hemost, 26:61-6.
Nieuwdorp, M., van Haeften TW., Gouvemeur MC et al. 2000. Loss of endothelial
glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial
dysfunction and coagulation activation in vivo. Diabetes, 55:480-6.

134

Norgren, L., Hiat, W.R., Dormandy, J.A., Nehler, M.R., Harris, K.A., Fowkes,
F.G.R. 2007. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral
Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery, 45(1)
Supplement : S5A-67A
Oltmanns, K.M., Gehring, H., Rudolf, S., Schultes, B., Hackenberg, C., Schweiger,
U., Born, J., Fehm, H.L., Peters , A. 2006. Acute hypoxia
decreases
plasma VEGF concentration in healthy humans. Am J Physiol Endocrinol
Metab, 290(3): E434-E439.
Oyibo, S.O., Jude, E.B., Tarawneh, I., Nguyen, H.C., Harkless, L.B., Boulton,
A.J.M. 2001. A Comparison of Two Diabetic Foot Ulcer Classification
Systems The Wagner and the University of Texas wound classification
systems . Diabetes, 24(1): 84-8
Pamoukian, V.N., Rubino, F., Iraci, J.C. 2000. Review and case report of idiopathic
lower extremity compartment syndrome and its treatment in diabetic
patient. Diabetes & Metabolism, 26:489-92.
Pearlman, J.D., Hibberd, M.G., Chuang, M.L., Harada, K., Lopez, J.J., Gladstone,
S.R., Friedman, M., Sellke, F.W., Simons, M. 1995. Magnetic resonance
mapping demonstrates benefits of VEGF-induced myocardial
angiogenesis. Nature Med, 1:10859.
Pocock S., J. 2008. CLINICAL TRIALS A Practical Approach. Chichester, New
York, Brisbane, Toronto, Singapore. John Wiley & Sons Ltd : 1-7, 12338.
Pusat

Data
dan
Informasi
Persi.
Available
from
http://www.pdpersi.co.id/conten/m_news. Diakses pada Juni 2012.

Quantikine ELISA. Available from : (http://www.rndsystems.com/pdf/dve00.pdf)

Quattrini, C., Jeziorska, M., Boulton, A.J.M., Malik, R.A. 2008. Reduced
Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Intra-Epidermal
Nerve Fiber Loss in Human Diabetic Neuropathy. Diabetes Care, 31
:140-5.
Rauwerda J.A. 2000. Foot debridement: anatomic knowledge is mandatory.
Proceedings of the Third International Symposium on the Diabetic Foot ,
16(issue suppl 1) : S23-S26.
Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2007. Laporan Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan, Republik Indonesia.

135

Rivard, A., Silver, M., Chen, D., Kearney, M., Magner, M., Annex, B., Peters, K.,
Isner, J.M. 1999. Rescue of Diabetes-Related Impairment of Angiogenesis
by Intramuscular Gene Therapy with Adeno-VEGF. Am J Pathol, 154:
35563.
Rogers, L.C., Bevilacqua, N.J., Armstrong, D.G., Andros, G. 2010. Digital
Planimetry Results in More Accurate Wound Measurements : A
Comparison to Standard Ruler Measurements. Journal of Diabetes Science
and Technology, 4:799-802.
Rutherford, R.B. 1995. Recommended standards for reports on vascular disease and
its management. In : Callow AD, Ernst CB, editors. Vascular surgery :
theory and practice. Connecticut : Appleton and Lange : 1145 - 59.
Ryu, J.K. 2008. Therapeutic Angiogenesis: The Pros and Cons and the Future.
Korean Circ J , 38:73-9.
Saad, A.Z.M., Khoo,T.L., Halim, A.S. 2013. Wound Bed Preparation for Chronic
Diabetic Foot Ulcers (review article). ISRN Endocrinology Volume 2013,
Article ID 608313, 9 pages.
Saap, L.J., Falanga, V. 2002. Debridement performance index and its correlation
with complete closure of diabetic foot ulcers. Wound Repair
Regen,10(6):354
Saepudin, M. 2011. Metodologi penelitian Kesehatan masyarakat. Jakarta : Trans
Info Media (TIM) : 45-59.
Santos, S., Peinado, V.I., Ramirez, J., Morales-Blanhir, J., Bastos, R., Roca, J.,
Rodriguez-Roisin, R., Barbera, J.A. 2003. Enhanced expression of
vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokers and
patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med, 167:12506.
Shaw, J., Hughes, C.M., Lagan, K.M., Bell, P.M.,Stevenson, M.R. 2007. An
Evaluation of Three Wound Measurement Techniques in Diabetic Foot
Wounds. Diabetes Care, 30:2641-2.
Simons, M. 2005. Angiogenesis, Arteriogenesis, and Diabetes: Paradigm
Reassessed?. Journal of the American College of Cardiology, 46.
Singh, N., Armstrong, D.G., Lipsky, B.A. 2005. Preventing foot ulcers in patients
with diabetes. Jama , 293:217-28.

136

Siqueira, M. F., Li, J., Chehab, L., Desta, T., Chino, T., Krothpali, N., Behl, Y.,
Alikhani, M., Yang, J., Braasch, C., Graves, D. T. 2010. Impaired wound
healing in mouse models of diabetes is mediated by TNF- dysregulation
and associated with enhanced activation of forkhead box O1 (FOXO1).
Diabetologia, 53(2): 37888.
Steed, D.L., Donohoe, D., Webster, M.W., Lindsley, L. 1996. Effect of extensive
debridement and treatment on the healing of diabetic foot ulcers. Diabetic
Ulcer Study Group. J Am Coll Surg ;183(1):61-4.
Steed, D.L. 2004. Debridement. J Am Coll Surg ; 187 (Suppl) : 71S74S
Takeshita, S., Zhung, L., Brogi, E., Kearney, M., Pu L-Q, Bunting, S., Ferrara, N.,
Symes, J.F., Isner, J.M. 1994. Therapeutic angiogenesis: a single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments collateral
vessel formation in a rabbit ischemic hindlimb model. J Clin Invest,
93:66270.
Takeshita, S., Pu L-Q, Stein, L.A., Sniderman, A.D., Bunting, S., Ferrara, N., Isner,
J.M., Symes, J.F. 1994. Intramuscular administration of vascular
endothelial growth factor induces dose-dependent collateral artery
augmentation in a rabbit model of chronic limb ischemia. Circulation,
90:[Suppl II]228-34.
Takeshita S, Tsurumi Y, Couffinhal T, Asahara T, Bauters C, Symes JF, Ferrara N,
Isner JM. 1996. Gene transfer of naked DNA encoding for three isoforms
of vascular endothelial growth factor stimulates collateral development in
vivo. Lab Invest 75:487502.
Tellechea, A., Leal, E., Veves, A., Carvalho, E. 2010. Inflammatory and Angiogenic
abnormalities in Diabetic Wound Healing: Role of Neuropeptides and
Therapeutic Perspectives. The Open Circulation and Vascular Journal, 3:
43-55.
Urovitz, E.P., Birk-Urovitz, A., Birk-Urovitz, E. 2008. Endoscopic plantar
fasciotomy in the treatment of chronic heel pain. Can J Surg.; 51(4): 281
3.
Van Baal, J.G. 2004. Surgical treatment of the Infected Diabetic Foot. Clinical
Infectious Diseases, 39: S 123-8.
Velazquez O.,C. 2007. Angiogenesis and vasculogenesis: Inducing the growth of
new blood vessels and wound healing by stimulation of bone marrow
derived progenitor cell mobilization and homing. J Vasc Surg, 45:39A47A.
Vourisalo, S., Venermo, M., Lepntalo, M . 2009. Treatment of diabetic foot ulcers.
J Cardiovasc Surg (Torino), 50:275-91.

137

Wallace, H.,J., Stacey, M.,C. 1998. Level of tumour Necrosis Factor- (TNF-) and
Soluble TNF Receptors in Chronic Venous Leg Ulcer Correlations to
Healing Status. J Invest Dermatol ; 110 (3) : 292-6.
Waltenberger, J. 2007. New Horizons in Diabetes Therapy: The Angiogenesis
Paradox in Diabetes: Description of Problem and Presentation of Unifying
Hypothesis. Immun.,Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem., 7:87-93.
Walter, R., Maggiorini, M., Scherrer, U., Contesse, J., Reinhart, W.H. 2001. Effects
of high-altitude exposure on vascular endothelial growth factor levels in
man. Eur J Appl Physiol, 85:1137.
Weck, M., Slesaczeck, T., Paetzold, H., Muench, D., Nanning, T., von Gagern, G.,
Brechow, A., Dietrich, U., Holfert, M., Bornstein, S., Barthel, A., Thomas,
A., Koehler, C., Hanefeld, M. 2013. Structured health care for subjects
with diabetic foot ulcers results in a reduction of major amputation rates.
Cardiovascular Diabetology 2013, 12:45.
Widatalla, A.H., Mahadi, S., Shawer, M.A., Elsayem, H.A., Ahmed, M.E. 2009.
Implementation of diabetic foot ulcer classification system for research
purposes to predict lower extremity amputation. Int J Diabetes Dev Ctries,
29:15.
Wilson, S.C., Vrahas, M.S., Berson, L., Paul, E.M. 1997. A Simple method to
measure compartment pressure using an intravenous catheter.
Orthopedics, 20:403-6.
Wilcox, J.,R., Carter, M.,J., Covington, S. 2013. Frequency of Debridements and
Time to Heal. A Retrospective Cohort Study of 312744 Wounds. JAMA
dermatol,149(9):1050-8.
Woodbury, M.,G., Houghton, P.,E., Campbell, K., E., Keast, D.,H. 2004.
Development,Validity, Reliability, and Responsiveness of a New Leg
Ulcer Measurement Tool. SKIN WOUND CARE ,17:187-96.
Yla-Herttuala, S., Rissanen, T.T., Vajanto, I., Hartikainen, J. 2007. Vascular
Endothelial Growth Factors: Biology and Current Status of Clinical
Applications in Cardiovascular Medicine. J Am Coll Cardiol, 49:1015-26.
Yosipovitch, G., DeVore, A., Dawn, A. 2007. Obesity and the skin : Skin
physiology and skin manifestations of obesity. Journal Am Acad
Dermatol. 56 (6) : 901-16
Zgonis, T., Stapleton, J.J.,Girard-Powel, V.A., Hanigo, R.T. 2008. Surgical
Management of Diabetic Foot Infections and Amputations. AORN J, 87:
935-46.

Lampiran 1
138

INFORMASI PASIEN DAN FORMULIR PERSETUJUAN YANG

DISAMPAIKAN KEPADA PASIEN ATAU KELUARGA PASIEN
SEBELUM MENANDA TANGANI FORMULIR PERSETUJUAN
IKUT SERTA DALAM PENELITIAN
(informed concent)

Kami mengharapkan keikut-sertaan anda dalam penelitian yang akan

dilaksanakan oleh Dr. Ketut Putu Yasa, SpB, SpBTKV(K).
Penelitian ini akan mengikut sertakan 62 orang pasien yang menderita
diabetes mellitus (DM) yang mengalami luka di kaki termasuk anda. Bacalah
informasi ini baik-baik sebelum anda memutuskan apakah anda setuju untuk ikut
serta dalam penelitian ini. Apabila anda belum mengerti dan belum jelas mengenai
informasi ini, janganlah anda ragu-ragu untuk bertanya.
Seperti anda maklumi, selama ini anda telah menderita DM yang disertai
dengan komplikasinya terutama dalam hal ini luka di kaki yang sulit atau lama
sembuh. Luka di kaki merupakan komplikasi menahun dari penyakit DM, namun
tidak semua penderita DM mengalami luka di kaki. Diantara pasien DM, disamping
ada perbedaan tentang kejadian luka di kaki ( ada yang mengalami luka ada pula
yang tidak ) , berat-ringannya luka juga berbeda (ada yang ringan dan ada pula yang
berat), waktu kesembuhannya juga berbeda-beda. Aspek-aspek diatas mendorong
kami melakukan penelitian, agar masalah- masalah tersebut bisa diketahui dan
ditangani secara tepat. Bagi anda yang tidak ada komplikasi tentu akan berharap agar
komplikasi itu bisa dicegah, sedangkan yang telah mengalami komplikasi berupa
luka di kaki tentu juga berharap agar lukanya cepat sembuh.
Penanganan yang umum dilakukan adalah mengontrol kadar gula darah agar
senantiasa berada pada level normal, pemberian antibiotika apabila terdapat luka

Lanjutan lampiran 1
139

dengan tanda-tanda infeksi, pembersihan luka disertai dengan membuang bagianbagian luka dan disekitar luka yang telah mangalami kerusakan atau kematian
sampai ke daerah yang sehat, ini disebut debridemen. Debridemen memiliki tujuan
mengubah lingkungan luka dari suasana luka kronis menjadi luka akut, membuat
luka menjadi baru dengan perdarahan baru, untuk memicu penurunan kadar sitokin
Tumour Necrosis Factor- ( TNF- ), dan peningkatan vascular endothelial growth
factor ( VEGF ) suatu faktor pertumbuhan luka yang sangat penting. Dengan
penurunan kadar sitokin TNF- dan peningkatan VEGF diharapkan kesembuhan
luka kaki diabetikum bisa lebih baik. Tindakan pembedahan ini rutin dan standar
dikerjakan pada setiap luka kaki diabetes. Tindakan fasiotomi (membuka fasia yaitu
pembungkus sekelompok otot dan jaringan ikat lainnya dalam satu kompartemen,
disesuaikan dengan kompartemen dari lokasi luka), tanpa melihat beratnya infeksi,
merupakan tindakan bedah yang tidak rutin dikerjakan. Alasan dilakukannya
fasiotomi adalah untuk menurunkan atau mencegah peningkatan tekanan
intrakompartemen, memperbaiki sirkulasi didalam kompartemen, memicu pelepasan
VEGF, sehingga diharapkan proses penyembuhan luka bisa lebih cepat, serta resiko
luka berulang bisa dicegah.
Berkaitan dengan uraian tersebut diatas, maka penelitian yang akan kami
lakukan ini bertujuan untuk melihat pengaruh debridemen dan fasiotomi yang
dikerjakan secara simultan pada luka kaki diabetes terhadap kadar TNF- dan
VEGF. Bila diketahui nantinya ada hubungan yang bermakna, mungkin akan
dianjurkan tindakan fasiotomi sebagai prosedur tambahan pada setiap tindakan
debridemen ulkus kaki diabetikum .

Lanjutan lampiran 1
140

Prosedur yang berkenaan dengan penelitian ini terdiri dari :

1. Semua pasien yang diiuktsertakan dalam penelitian akan diperiksa tekanan
intrakompartemen ( tekanan didalam ruang tertentu di daerah kaki ) dengan
memakai alat khusus yang telah disediakan. Pemeriksaan tersebut tidak
dikenai biaya
2. Semua pasien yang diiuktsertakan dalam penelitian ini akan dilakukan
pengambilan contoh bahan pemeriksaan dengan tata cara sebagai berikut :
a. Pengambilan

darah vena sebanyak 3 ml. Bahan ini dipakai

untuk

pemeriksaan TNF- dan VEGF.

b. Pengambilan jaringan ulkus dengan ukuran panjang 2 cm, lebar 2 cm,
dengan ketentuan 1 cm mengenai daerah ulkus, 1 cm mengenai jaringan
sehat dari tepi ulkus, serta kedalaman sampai dengan batas jaringan sehat.
Bahan ini dipakai untuk pemeriksaan TNF-.
c. Waktu pengambilan bahan adalah sesaat sebelum tindakan operasi, dan
akan diulang kembali 1 minggu setelah operasi.
d. Bahan pemeriksaan tersebut kemudian dikirim ke laboratorium dengan
metode yang sudah ditetapkan. Pemeriksaan tersebut tidak dikenai biaya.
3. Semua pasien akan dilakukan pemeriksaan dan penilaian klinis tentang luka
menurut klasifikasi Wagner.
4. Pasien yang diikutsertakan dalam penelitian ini akan dibagi secara acak
kedalam 2 kelompok. Kelompok pertama mereka yang mendapat tindakan
debridemen dengan fasiotomi secara simultan, kelompok kedua pasien yang
mendapat tindakan debridemen tanpa disertai fasiotomi.
tersebut tidak dikenai biaya

Pemeriksaan

Lanjutan lampiran 1
141

Peneliti dan petugas laboratorium akan melaksanakan segala prosedur

pemeriksaan maupun tindakan dengan menjaga kerahasiaan data. Jika terjadi hal-hal
yang tidak terduga ( komplikasi ), akan menjadi tanggung jawab peneliti sesuai
protokol yang berlaku. Segala prosedur ini hanya dapat dilakukan bila telah
mendapat ijin dari anda dan dengan menanda tangani pertanyaan kesediaan
(terlampir) setelah anda mengerti maksud, tujuan, manfaat, dan prosedur penelitian
ini.
Data dari hasil pemeriksaan ini akan dikumpulkan ke dalam komputer
dengan kode nama untuk menjaga kerahasiaan identitas anda. Hanya dokter peneliti
yang mengetahui data-data kesehatan anda yang berkaitan dengan penelitian ini.
Namun bila anda ingin mengetahuinya anda dapat memperolehnya dari kami. Data
ini mungkin akan dipublikasi tanpa mencantumkan identitas dari mana data tersebut
diperoleh.
Apabila selama keikut-sertaan anda dalam penelitian ini terdapat hal-hal yang
dirasakan mengganggu dan merugikan anda dapat mengundurkan diri atau
membatalkan keikut-sertaan anda ini tanpa prasarat apapun. Apabila ada kejadian
yang tidak diinginkan

akibat tindakan debridemen dan atau fasiotomi selama

periode penelitian, akan dicatat dan dilaporkan kepada Data safety monitoring Board
Rumah Sakit Sanglah.
Berkaitan dengan hal ini atau sewaktu-waktu anda memerlukan informasi
lebih lanjut anda dapat menghubungi Dr. Ketut Putu Yasa, SpB, SpBTKV, , pada
nomor telpon : 08123843260 atau 0361-7918861.

Lanjutan lampiran 1
142

FORMULIR PERSETUJUAN TERTULIS

Saya , yang bertanda tangan dibawah ini

Nama

Umur

Jenis Kelamin

Pekerjaan

Telah membaca dengan seksama keterangan (terlampir) yang berkenaan

dengan penelitian ini dan setelah mendapat penjelasan, saya mengerti dan bersedia
untuk ikut serta dalam penelitian ini.

Yang Menyetujui

Dokter / Petugas

Pasien / keluarga pasien

Yang memberikan penjelasan

Tanda tangan

Tanda tangan

Lampiran 2
143

FORMULIR PENGUMPULAN DATA PENELITIAN

IDENTITAS PASIEN
1. Nama
2. Umur
3. Jenis kelamin
4. Body Mass Index (Kg / m2)
5. Pekerjaan
6. Pendidikan
7. Alamat
8. No. MR
9. Tanggal MRS
10. Tanggal KRS

..........................................................................
..................tahun
L/ P
..........................................................................
..........................................................................
..........................................................................
..........................................................................
..........................................................................
...........................................................................
...........................................................................

STATUS DM
11. Lama menderita DM
12. Kadar HbA1c

...............(dihitung sejak di dx/ s/d wawancara)

...........................................................

STATUS Ulkus Kaki Diabetik

13. Lama menderita Ulkus
14. Lokasi Ulkus
15. Derajat Wagner
16. Jenis Ulkus
17. Jenis kuman
18. Luas ulkus (PxL, dalam cm2) pra perlakuan
19. Ankle Brachial Index (Tek. sistolik A/B)
20. Peripheral artery diseases (PAD)
TEKANAN KOMPARTEMEN KAKI (PRE-TEST)
21. Tekanan kompartemen medial
22. Tekanan kompartemen lateral
23. Tekanan kompartemen sentral
24. Tekanan kompartemen interosesus

.............minggu
................................................................................
1. Wg II 2. Wg III 3. Wg IV
1. Neuroiskemik 2. Neuropatik (test Semmes +)
...................................................................................
....................cm2
1. 0,90 2. > 0,90
1.Ya ( satu dari gejala/tanda : klaudikasio, pulsasi
lemah-negatif, kaki pucat-dingin, ABI 0,90. 2.
Tidak
...............mmHg
...............mmHg
...............mmHg
...............mmHg

TEKANAN KOMPARTEMEN KAKI (PRE-TEST)

25. Tekanan kompartemen medial
26. Tekanan kompartemen lateral
27. Tekanan kompartemen sentral
28. Tekanan kompartemen interosesus

...............mmHg
...............mmHg
...............mmHg
...............mmHg

KADAR TNF- dan VEGF ( PRE-TEST )

29. TNF- jaringan
30. TNF- plasma
31. VEGF plasma

..............
..............
..............

KADAR TNF- dan VEGF ( POST-TEST)

32. TNF- jaringan
33. TNF- plasma
34. VEGF plasma

..............
.............
.............

LUARAN KLINIS
35. Luas area UKD minggu I pos perlakuan
36. Luas area UKD minggu II pos perlakuan
37. Luas area UKD minggu III pos perlakuan
38. Luas area UKD minggu IV pos perlakuan
39. Amputasi major
40. Amputasi minor
41. Waktu pelaksanaan amputasi
42. Indikasi amputasi
43. Masa rawat
44. Meninggal

.............cm2
.............cm2
.............cm2
.............cm2
1.Ya 2.Tidak
1.Ya 2.Tidak
......................bulan
1.Infeksi 2. Iskemia 3. Kombinasi
......................hari
1.Ya
2.Tidak

Lampiran 3
144

PERMUTED BLOCK RANDOMIZATION

Lanjutan lampiran 3
145

Lanjutan lampiran 3
146

Lampiran 4
147

Nama Pasien

No. RM

Alamat/HP

Jenis Operasi

: Fasiotomi / Non Fasiotomi

Tgl Operasi

Lanjutan lampiran 4
148

Lanjutan lampiran 4
149

Lanjutan lampiran 4
150

Lampiran 5
151

FGJDIKJGFK

Lampiran 6

152

LAMPIRAN
DATA KARAKTERISTIK SUBJEK PENELITIAN

6.32

Lama
DM
(tahun)
0.33

Lama
Ulkus
(minggu)
4

14.5

20

22

12.83

0.02

SLTA

20.76

9.54

Pensiunan

SLTA

20

PNS

SLTA

29.3

Pegawai Swasta

SLTA

43

IRT

55

PNS

IMA

43

11

AAGR

59

12

NS

52

13

MW

64

14

JW

15

BK

16

No

Identitas

Umur
(tahun)

JK

Pendidikan

BMI

HbAic
(%)

Derajat
ulkus

Jenis
Ulkus

PAD

INR

70

AAAA

56

Pedagang

SD

23

IRT

SLTA

22

IWS

46

Swasta

SLTA

IWD

55

POLRI

12

5
6

MM

67

IKS

58

7.56

19

10.4

38

PP

49

26

9.93

KM

MG

SD

30

11.43

Sarjana

32.6

9.9

11

10

Wiraswasta

SMP

24.22

8.61

Wiraswasta

SLTA

23.4

13.48

Buruh

SD

18.7

6.95

12

Pegawai Swasta

SLTA

27.5

13.57

44

Swasta

SLTA

21.5

13

10

56

Pensiunan PNS

SLTA

21.2

7.45

12

INC

48

Swasta

SMP

24.2

9.89

0.5

24

17

IMR

63

swasta

SD

29

8.49

48

18

IWW

60

Petani

SD

23.4

8.9

0.08

19

IWSY

47

petani

SMP

18.5

10.3

13

20

IKK

45

swasta

SMA

24.8

11.1

10

21

GMKS

55

Pensiunan PNS

S1

19

9.3

19

22

TTL

58

Swasta

SMA

21.1

9.4

10

23

SSR

42

PNS

S1

24.9

13

2.5

24

IGMT

65

Petani

SD

22.4

10.67

0.08

25

NKS

49

IRT

SD

28.6

10.9

12

26

NLS

59

Swasta

SD

22.9

8.7

0.5

27

AS

66

Swasta

SMA

27.6

9.08

10

48

28

IGNT

60

Pensiunan

SLTA

25

8.09

17

29

DKT

60

Swasta

SLTA

22.6

7.62

30

IWS

60

Pensiunan

SMP

22.49

9.57

24

31

NKR

56

Guru

Sarjana

25.4

9.2

17

32

IGAGP

54

PNS

SLTA

20.75

13.6

17

24

33

IKS

49

Swasta

SLTP

26

10.14

0.04

34

KT

47

Pegawai Swasta

SLTA

25.4

8.53

18

35

IKW

54

pedagang

SD

25.4

9.3

20

36

IWP

71

Pedagang

SD

23

11.96

37

NMS

62

Petani

SD

27.3

6.65

0.08

38

NNP

61

Petani

SD

21.3

9.9

11

39

IKP

40

Pegawai Swasta

SD

25.34

8.9

0.25

12

40

AAPA

57

PNS

SLTA

28.37

7.31

20

41

NKK

52

Pegawai Swasta

SD

28.5

6.71

12

24

42

AAIOA

71

Pensiunan

SLTA

25.39

18.24

43

INNA

60

Wiraswasta

SD

17.4

11.73

14.5

96

44

NKD

77

Petani

SD

21.5

9.65

45

KN

37

Tidak Bekerja

SMP

15

13.62

Pekerjaan

Lanjutan lampiran 6
153

46

NMM

70

PNS Pensiunan

SLTA

23

10.4

26

47

HAS

64

PNS

SLTA

29

10.62

48

NPS

49

IRT

SD

26

15.63

12

49

INS

45

Swasta

SLTA

28.2

11.33

17

50

PA

35

swasta

SLTA

23.5

9.3

51

INT

48

swasta

SD

23.54

15.82

52

MS

54

PNS

Universitas

32.6

9.25

11

16

53

INT

42

swasta

SMA

38

9.16

12

54

SMA

61

Swasta

Diploma

22

10.01

13

55

IWM

52

Pensiunan PNS

SMP

23.2

15.86

56

NKTA

28

IRT

SMA

22

10.7

15

57

BS

54

PNS

S1

22.2

13.17

58

IMW

76

petani

SD

19.5

10.9

59

SPY

45

swasta

SMU

25.7

11

0.08

Lampiran 7
154

LAMPIRAN
HASIL ANALISIS TNF- (PLASMA DAN JARINGAN) DAN VEGF
TNF- plasma dan jaringan serta VEGF pre tes kelompok debridemen (kelompok-1) dan
kelompok debridemen plus fasiotomi (kelompok-2)
Data absorbansi
kelompok-1
(Standar)
0.233
450

No.
pasien
1

0.143

250

0.08

150

0.051

100

TNF-Plasma (pg/ml)
kelompok-1
absorban TNF-
0.219
414.008

0.217

410.18

0.222

419.75

0.221

417.836

0.223

421.664

0.213

402.524

0.231

436.976

0.231

436.976

0.232

438.89

10

0.232

438.89

11

0.212

400.61

12

0.233

440.804

13

0.234

442.718

14

0.238

450.374

15

0.202

381.47

16

0.216

408.266

17

0.234

442.718

18

0.217

410.18

19

0.217

410.18

20

0.216

408.266

21

0.224

423.578

22

0.211

398.696

23

0.221

417.836

24

0.223

421.664

25

0.233

440.804

26

0.229

433.148

27

0.229

433.148

500
400
300
200
100
0

y = 1914,x - 5,158
R = 0,993

0,05

0,1

0,15

Kurva Kalibrasi

0,2

0,25

Lanjutan lampiran 7
155

Data absorbansi
kelompok 2 (Standar)
0.231
450
0.141
250
0.079
150
0.049
100

500
y = 1919,x - 2,388
R = 0,993

400
300

250

200
100

No.
Pasien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32

TNFPlasmapg/ml)
Kelompok-2
absorban TNF-
0.218
415.954
0.216
412.116
0.221
421.711
0.213
406.359
0.223
425.549
0.224
427.468
0.223
425.549
0.225
429.387
0.226
431.306
0.227
433.225
0.228
435.144
0.228
435.144
0.232
442.82
0.236
450.496
0.235
448.577
0.203
387.169
0.226
431.306
0.225
429.387
0.225
429.387
0.223
425.549
0.223
425.549
0.222
423.63
0.222
423.63
0.221
421.711
0.221
421.711
0.222
423.63
0.221
421.711
0.219
417.873
0.218
415.954
0.219
417.873
0.217
414.035
0.216
412.116

450

100

150

0
0

0,1

0,2

Kurva Kalibrasi

0,3

Lanjutan lampiran 7

No.
Pasien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32

TNF-Jaringan (pg/mg)
Kelompok-1
Kelompok- 2
Absorban TNF-
Absorban TNF-
0.22 377.93
0.221 382.825
0.217 373.007
0.219 379.535
0.222 381.212
0.22 381.18
0.221 379.571
0.223 386.115
0.223 382.853
0.223 386.115
0.213 366.443
0.209 363.085
0.231 395.981
0.221 382.825
0.231 395.981
0.215 372.955
0.232 397.622
0.224 387.76
0.232 397.622
0.225 389.405
0.212 364.802
0.228 394.34
0.233 399.263
0.23 397.63
0.234 400.904
0.232 400.92
0.238 407.468
0.237 409.145
0.202 348.392
0.238 410.79
0.216 371.366
0.226 391.05
0.234 400.904
0.224 387.76
0.217 373.007
0.225 389.405
0.217 373.007
0.225 389.405
0.216 371.366
0.223 386.115
0.224 384.494
0.225 389.405
0.211 363.161
0.223 386.115
0.221 379.571
0.222 384.47
0.223 382.853
0.221 382.825
0.233 399.263
0.221 382.825
0.229 392.699
0.222 384.47
0.229 392.699
0.221 382.825
0.219 379.535
0.218 377.89
0.219 379.535
0.217 376.245
0.216
374.6

156

Lanjutan lampiran 7

No.
Pasien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32

VEGF Plasma (pg/ml)

Kelompok-1
Kelompok-2
Absorban VEGFP Absorban VEGFP
0.142 273.396
0.119
276.52
0.142 273.396
0.119
276.52
0.143 275.204
0.118
274.08
0.145
278.82
0.12
278.96
0.148 284.244
0.12
278.96
0.15
287.86
0.121
281.4
0.153 293.284
0.122
283.84
0.155
296.9
0.122
283.84
0.156 298.708
0.124
288.72
0.159 304.132
0.125
291.16
0.156 298.708
0.125
291.16
0.155
296.9
0.126
293.6
0.149 286.052
0.127
296.04
0.158 302.324
0.132
308.24
0.148 284.244
0.13
303.36
0.144 277.012
0.131
305.8
0.145
278.82
0.129
300.92
0.139 267.972
0.128
298.48
0.138 266.164
0.127
296.04
0.14
269.78
0.126
293.6
0.148 284.244
0.125
291.16
0.144 277.012
0.124
288.72
0.139 267.972
0.124
288.72
0.137 264.356
0.123
286.28
0.144 277.012
0.122
283.84
0.146 280.628
0.122
283.84
0.147 282.436
0.121
281.4
0.12
278.96
0.119
276.52
0.118
274.08
0.117
271.64
0.116
269.2

157

Lanjutan lampiran 7

158

TNF- plasma dan VEGF plasma postes kelompok debridemen (kelompok-1) dan kelompok
debridemen plus fasiotomi (kelompok-2)
No.
Pasien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32

TNF-(pg/ml)
TNF-(pg/ml)
kelompok-1
Kelompok- 2
absorban TNF-
absorban TNF-
0.209 392.367
0.149 276.458
0.21 394.34
0.15 278.338
0.211 396.313
0.162 300.898
0.212 398.286
0.163 302.778
0.213 400.259
0.164 304.658
0.213 400.259
0.165 306.538
0.215 404.205
0.166 308.418
0.216 406.178
0.166 308.418
0.217 408.151
0.162 300.898
0.215 404.205
0.162 300.898
0.218 410.124
0.162 300.898
0.219 412.097
0.162 300.898
0.208 390.394
0.163 302.778
0.207 388.421
0.163 302.778
0.202 378.556
0.179 332.858
0.2 374.61
0.16 297.138
0.199 372.637
0.16 297.138
0.198 370.664
0.158 293.378
0.197 368.691
0.156 289.618
0.2 374.61
0.156 289.618
0.202 378.556
0.153 283.978
0.204 382.502
0.153 283.978
0.209 392.367
0.153 283.978
0.204 382.502
0.152 282.098
0.206 386.448
0.15 278.338
0.211 396.313
0.149 276.458
0.207 388.421
0.146 270.818
0.148 274.578
0.149 276.458
0.140 259.538
0.141 261.418
0.141 261.418

Lanjutan lampiran 7
159

No.
Pasien
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32

VEGF Plasma
VEGF Plasma
(pg/ml)
(pg/ml)
kelompok-1
kelompok-2
absorban VEGFPos absorban VEGFPos
0.136
248.53
0.14
315.61
0.137 250.366
0.142
320.47
0.141
257.71
0.146
330.19
0.145 265.054
0.151
342.34
0.151
276.07
0.152
344.77
0.164 299.938
0.149
337.48
0.165 301.774
0.15
339.91
0.165 301.774
0.151
342.34
0.166
303.61
0.153
347.2
0.166
303.61
0.154
349.63
0.167 305.446
0.156
354.49
0.173 316.462
0.157
356.92
0.175 320.134
0.158
359.35
0.179 327.478
0.162
369.07
0.175 320.134
0.173
395.8
0.168 307.282
0.163
371.5
0.167 305.446
0.161
366.64
0.165 301.774
0.159
361.78
0.155 283.414
0.147
332.62
0.154 281.578
0.146
330.19
0.154 281.578
0.145
327.76
0.152 277.906
0.144
325.33
0.153 279.742
0.145
327.76
0.15 274.234
0.143
322.9
0.151
276.07
0.143
322.9
0.148 270.562
0.142
320.47
0.147 268.726
0.145
327.76
0.145
327.76
0.143
322.9
0.135
303.46
0.143
322.9
0.141
318.04

Lampiran 8

160

LAMPIRAN
HASIL ANALISIS STATISTIKA DATA

Explore Data Pretest

Variabel

Perlakuan

TNF-
Plasma
(Pretest)

debridemen

95% Confidence Interval

for Mean

Debridemen
plus
fasiotomi

TNF-
Jaringan
(Pretest)

Mean

debridemen

Statistic

Std. Error

422.3020

3.28192

Lower Bound

415.5559

Upper Bound

429.0481

5% Trimmed Mean

422.8730

Median

421.6640

Variance

290.817

Std. Deviation

17.05337

Minimum

381.47

Maximum

450.37

Range

68.90

Interquartile Range

28.71

Skewness

-.343

.448

Kurtosis

-.465

.872

Mean

424.4696

2.12453

95% Confidence Interval

for Mean

Lower Bound

420.1365

Upper Bound

428.8026

5% Trimmed Mean

424.7361

Median

424.5895

Variance

144.437

Std. Deviation

12.01818

Minimum

387.17

Maximum

450.50

Range

63.33

Interquartile Range

12.95

Skewness

-.450

.414

Kurtosis

2.438

.809

Mean

383.4608

2.80855

95% Confidence Interval

for Mean

Lower Bound

377.6877

Upper Bound

389.2338

5% Trimmed Mean

383.9571

Median

382.8530

Lanjutan lampiran 8

Debridemen
dan fasiotomi

VEGF
Plasma
(Pretest)

debridemen

161

Variance

212.975

Std. Deviation

14.59368

Minimum

348.39

Maximum

407.47

Range

59.08

Interquartile Range

24.62

Skewness

-.356

.448

Kurtosis

-.438

.872

Mean

385.9094

1.69362

95% Confidence Interval

for Mean

382.4552

Upper Bound

389.3635

5% Trimmed Mean

385.6238

Median

385.2925

Variance

91.787

Std. Deviation

9.58053

Minimum

363.09

Maximum

410.79

Range

47.71

Interquartile Range

9.46

Skewness

.622

.414

Kurtosis

1.731

.809

Mean

282.5030

2.22897

95% Confidence Interval

for Mean

Debridemen
dan fasiotomi

Lower Bound

Lower Bound

277.9212

Upper Bound

287.0847

5% Trimmed Mean

282.3095

Median

280.6280

Variance

134.144

Std. Deviation

11.58208

Minimum

264.36

Maximum

304.13

Range

39.78

Interquartile Range

19.89

Skewness

.343

.448

Kurtosis

-.885

.872

Mean

286.7375

1.80170

95% Confidence Interval

for Mean

Lower Bound

283.0629

Upper Bound

290.4121

Lanjutan lampiran 8
162

5% Trimmed Mean

286.5172

Median

285.0600

Variance

103.876

Std. Deviation

10.19195

Minimum

269.20

Maximum

308.24

Range

39.04

Interquartile Range

14.64

Skewness

.343

.414

Kurtosis

-.608

.809

Tes Normalitas

Variabel

Perlakuan

TNF-
Plasma
(Pretestz)
TNF-
Jaringan
(Pretest)
VEGF
Jaringan
(Pretest)

debridemen
Debridemen
dan fasiotomi
debridemen
Debridemen
dan fasiotomi
debridemen
Debridemen
dan fasiotomi

Statistic
.954
.946

Shapiro-Wilk
df
27
32

p
.264
.113

.954
.938

27
32

.270
.066

.950
.973

27
32

.218
.590

df1

df2

Tes homogenitas varian

Variabel
TNF- Plasma
(Pretest)

TNF- Jaringan
(Pretest)

VEGF Plasma
(Pretest)

Levene
Statistic
6.407
6.158
6.158
6.605
8.171
7.797
7.797
8.413
.439
.359
.359
.437

1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1

57
57
56.612
57
57
57
55.638
57
57
57
55.667
57

.093
.066
.061
.081
.094
.071
.072
.083
.510
.552
.552
.511

Lanjutan lampiran 8

163

T-test
Independent Samples Test
Levene's Test for Equality of
Variances
F

Sig.

TNF- Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

6.407

.014

VEGF Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

.439

.510

Independent Samples Test

t-test for Equality of Means
t

df

Sig. (2tailed)

Mean
Difference

TNF- Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

-.571

57

.570

-2.16756

Equal variances not

assumed

-.554

45.635

.582

-2.16756

VEGF Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

-1.494

57

.141

-4.23454

Equal variances not

assumed

-1.477

52.336

.146

-4.23454

Independent Samples Test

t-test for Equality of Means
Std. Error
Difference

95% Confidence Interval of the

Difference
Lower

Upper

TNF- Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

3.79772

-9.77237

5.43724

Equal variances not

assumed

3.90956

-10.03879

5.70367

VEGF Plasma
(Pretest)

Equal variances assumed

2.83482

-9.91116

1.44209

Equal variances not

assumed

2.86608

-9.98488

1.51580

Lanjutan lampiran 8

164

Explore data postes

Variabel

perlakuan

TNF- Plasma
(Postes)

debridemen

95% Confidence
Interval for Mean

Debridemen dan
fasiotomi

VEGF Plasma
(Postes)

Mean

debridemen

Statistic

Std. Error

390.9055

2.47333

Lower Bound

385.8215

Upper Bound

395.9895

5% Trimmed Mean

390.9624

Median

392.3670

Variance

165.169

Std. Deviation

12.85182

Minimum

368.69

Maximum

412.10

Range

43.41

Interquartile Range

23.68

Skewness

-.118

.448

Kurtosis

-1.083

.872

Mean

290.2643

2.90294

95% Confidence
Interval for Mean

Lower Bound

284.3437

Upper Bound

296.1848

5% Trimmed Mean

290.0749

Median

291.4980

Variance

269.665

Std. Deviation

16.42149

Minimum

259.54

Maximum

332.86

Range

73.32

Interquartile Range

25.38

Skewness

.064

.414

Kurtosis

.133

.809

Mean

289.1940

4.21701

95% Confidence
Interval for Mean

Lower Bound

280.5258

Upper Bound

297.8622

5% Trimmed Mean

289.4056

Median

283.4140

Variance

480.146

Std. Deviation

21.91224

Minimum

248.53

Lanjutan lampiran 8

Debridemen dan
fasiotomi

Peningkatan TNF-

debridemen

165

Maximum

327.48

Range

78.95

Interquartile Range

31.21

Skewness

-.128

.448

Kurtosis

-.908

.872

Mean

338.6950

3.55572

95% Confidence
Interval for Mean

331.4431

Upper Bound

345.9469

5% Trimmed Mean

337.7331

Median

331.4050

Variance

404.581

Std. Deviation

20.11420

Minimum

303.46

Maximum

395.80

Range

92.34

Interquartile Range

30.38

Skewness

.858

.414

Kurtosis

.631

.809

Mean

31.3965

3.46052

95% Confidence
Interval for Mean

Debridemen dan
fasiotomi

Lower Bound

Lower Bound

24.2833

Upper Bound

38.5097

5% Trimmed Mean

31.4960

Median

32.7710

Variance

323.331

Std. Deviation

17.98141

Minimum

-9.51

Maximum

70.08

Range

79.60

Interquartile Range

20.08

Skewness

-.132

.448

Kurtosis

.429

.872

Mean

134.2053

2.56132

95% Confidence
Interval for Mean

Lower Bound

128.9815

Upper Bound

139.4292

5% Trimmed Mean

135.1557

Median

137.7525

Variance

209.931

Lanjutan lampiran 8

Peningkatan
VEGF

debridemen

166

Std. Deviation

14.48900

Minimum

90.03

Maximum

158.33

Range

68.30

Interquartile Range

19.54

Skewness

-1.115

.414

Kurtosis

1.755

.809

Mean

15.0296

2.12012

95% Confidence
Interval for Mean

Debridemen dan
fasiotomi

Lower Bound

10.6716

Upper Bound

19.3875

5% Trimmed Mean

14.8339

Median

12.0780

Variance

121.363

Std. Deviation

11.01647

Minimum

-2.67

Maximum

35.89

Range

38.56

Interquartile Range

16.69

Skewness

.398

.448

Kurtosis

-.774

.872

Mean

51.9575

2.39340

95% Confidence
Interval for Mean

Lower Bound

47.0761

Upper Bound

56.8389

5% Trimmed Mean

51.3676

Median

53.6650

Variance

183.307

Std. Deviation

13.53910

Minimum

29.38

Maximum

92.44

Range

63.06

Interquartile Range

24.26

Skewness

.592

.414

Kurtosis

.849

.809

Lanjutan lampiran 8

167

Tes Normalitas
perlakuan
TNF- Plasma
(Postes)
VEGF Plasma
(Postes)
Peningkatan TNF-

Peningkatan
VEGF

debridemen
Debridemen
dan fasiotomi
debridemen
Debridemen
dan fasiotomi
debridemen
Debridemen
dan fasiotomi
debridemen
Debridemen
dan fasiotomi

Shapiro-Wilk
Statistic
df
.962
27
.952
32

Sig.
.407
.168

.956
.938

27
32

.293
.064

.985
.920

27
32

.951
.091

.952
.916

27
32

.242
.064

Tes Homogenitas Varian

Variabel
TNF- Plasma
(Postes)
VEGF Plasma
(Postes)
Peningkatan en
TNF-
Peningkatan
VEGF

Levene
Statistic
1.852

df1

df2

57

.179

.965

57

.330

.993

57

.323

1.471

57

.230

T-Test

TNF- Plasma
(Postes)
VEGF Plasma
(Postes)
Peningkatan TNF-
Plasma

Peningkatan
VEGF Plasma

Equal variances assumed

Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed

Levene's Test for Equality of

Variances
F
Sig.
1.852
.179

.965

.330

.993

.323

1.758

.190

Lanjutan lampiran 8

168

t-test for Equality of Means

t

df

Sig. (2tailed)

Mean
Difference

TNF- Plasma
(Postes)

Equal variances assumed

25.848

57

.000

100.64127

Equal variances not

assumed

26.389

56.711

.000

100.64127

VEGF Plasma
(Postes)

Equal variances assumed

-9.040

57

.000

-49.50100

Equal variances not

assumed

-8.974

53.452

.000

-49.50100

Peningkatan TNF-
Plasma

Equal variances assumed

-24.322

57

.000

-102.80883

Equal variances not

assumed

-23.880

49.764

.000

-102.80883

Peningkatan
VEGF Plasma

Equal variances assumed

-11.393

57

.000

-36.73046

Equal variances not

assumed

-11.619

56.803

.000

-36.73046

t-test for Equality of Means

Std. Error
Difference

95% Confidence Interval of the

Difference
Lower

Upper

TNF- Plasma
(Postes)

Equal variances assumed

3.89355

92.84456

108.43797

Equal variances not

assumed

3.81372

93.00359

108.27894

VEGF Plasma
(Postes)

Equal variances assumed

5.47553

-60.46555

-38.53645

Equal variances not

assumed

5.51601

-60.56253

-38.43947

Peningkatan
TNF-Plasma

Equal variances assumed

4.22703

-111.27332

-94.34434

Equal variances not

assumed

4.30530

-111.45729

-94.16037

Peningkatan
VEGF Plasma

Equal variances assumed

3.22409

-43.18659

-30.27434

Equal variances not

assumed

3.16124

-43.06122

-30.39971

Lampiran 9
169

LAMPIRAN
ANALISIS STATISTIKA PERBAIKAN KLINIS ULKUS
Explore
Perlakuan
Descriptives
LUMT minggu I

perlakuan
debridemen

Debridemen
dan fasiotomi

LUMT
minggu II

debridemen

Debridemen
dan fasiotomi

Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

Statistic
34.5556
31.4285
37.6826
35.0864
36.0000
62.487
7.90488
12.00
46.00
34.00
8.00
-1.092
1.508
30.2188
26.6335
33.8040
30.1736
30.5000
98.886
9.94415
9.00
50.00
41.00
12.00
-.120
-.189
28.7037
26.3742
31.0332
29.1235
30.0000
34.678
5.88881
9.00
38.00
29.00
5.00
-1.377
3.941
22.5313
19.5497
25.5128
22.5972
23.0000
68.386
8.26959
8.00
37.00
29.00
14.25
-.358
-1.046

Std. Error
1.52130

.448
.872
1.75789

.414
.809
1.13330

.448
.872
1.46187

.414
.809

Lanjutan lampiran 9
170

LUMT
minggu III

debridemen

Debridemen
dan fasiotomi

LUMT
Minggu IV

debridemen

Debridemen
dan fasiotomi

Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis
Mean
95% Confidence Interval for
Mean
5% Trimmed Mean
Median
Variance
Std. Deviation
Minimum
Maximum
Range
Interquartile Range
Skewness
Kurtosis

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

Lower Bound
Upper Bound

27.4444
25.0449
29.8440
27.7963
30.0000
36.795
6.06588
9.00
38.00
29.00
9.00
-1.131
1.939
21.0000
18.0997
23.9003
21.1667
20.5000
64.710
8.04423
6.00
33.00
27.00
14.25
-.302
-1.072
26.2222
23.7656
28.6788
26.6872
29.0000
38.564
6.21000
8.00
34.00
26.00
8.00
-1.185
1.328
18.7500
15.5658
21.9342
18.7778
19.0000
78.000
8.83176
4.00
33.00
29.00
19.00
.082
-1.359

1.16738

.448
.872
1.42203

.414
.809
1.19512

.448
.872
1.56125

.414
.809

Lanjutan lampiran 9

171

Tes Normalitas
Variabel
LUMT
Minggu I
LUMT
Minggu II
LUMT
Minggu III
LUMT
Minggu IV

perlakuan
debridemen
debdanfasio
debridemen
debdanfasio
debridemen
debdanfasio
debridemen
debdanfasio

Statistic
.928
.963
.877
.925
.902
.919
.886
.921

Shapiro-Wilk
df
27
32
27
32
27
32
27
32

p
.061
.334
.077
.087
.061
.096
.066
.061

Tes Homogenitas Varian

Variabel
LUMT
minggu I
LUMT
minggu II
LUMT
mingguIII
LUMT
minggu IV

Levene
Statistic
1.197

df1

df2

57

.279

7.517

57

.082

2.931

57

.092

6.292

57

.094

T-Test

LUMT
Minggu I
LUMT
Minggu II
LUMT
Minggu III
LUMT
Minggu IV

LUMT
Minggu I
LUMT
Minggu II
LUMT
Minggu III
LUMT
Minggu IV

Equal variances assumed

Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed
Equal variances assumed
Equal variances not
assumed

t
1.830

df

Levene's Test for Equality of

Variances
F
p
1.197
.279

7.517

.008

2.931

.092

6.292

.015

t-test for Equality of Means

p (2-tailed)
Mean Difference
57
.073
4.33681

3.244

57

.002

6.17245

3.421

57

.001

6.44444

3.691

57

.001

7.47222

Lanjutan lampiran 9
172

t-test for Equality of Means

95% Confidence Interval of the
Difference
Lower
Upper
2.37042
-.40987
9.08348

Std. Error
Difference
LUMT
Minggu I
LUMT
Minggu II
LUMT
Minggu III
LUMT
Minggu IV

1.90261

2.36254

9.98237

1.88397

2.67187

10.21702

2.02436

3.41852

11.52593

Lampiran 10

173

LAMPIRAN
HASIL ANALISIS STATISTIKA REGRESI LINIER

Correlations
Peningkatan VEGF

Penurunan TNF-

Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N
Pearson Correlation
Sig. (2-tailed)
N

Peningkatan VEGF
1
59
0.753
0.000
59

Penurunan TNFa
0.753
0.000
59
1
59

Regression
Variables Entered/Removedb
Mod Variables
Variables
Method
el
Entered
Removed
1
penTNFaa
.
Enter
a. All requested variables entered.
b. Dependent Variable: PeningkatanVEGF

Model Summaryb
Adjusted R
Model R
R Square
Square
a
1
.753
.566
.559
a. Predictors: (Constant), penTNFa
b. Dependent Variable: PeningkatanVEGF

ANOVAb
Model
Sum of Squares
1
Regression
16102.237
Residual
12331.092
Total
28433.329
a. Predictors: (Constant), penTNFa
b. Dependent Variable: PeningkatanVEGF

df
1
57
58

Std. Error of the

Estimate
14.70833

Mean Square
16102.237
216.335

F
74.432

Sig.
.000a

Lanjutan lampiran 10

Coefficientsa
Model

174

Unstandardized Coefficients

B
Std. Error
(Constant)
8.301
3.654
penTNFa
.308
.036
a. Dependent Variable: PeningkatanVEGF

Standardized
Coefficients
Beta

.753

Sig.

2.272
8.627

.027
.000

Residuals Statisticsa
Minimum
Predicted Value
5.3701
Std. Predicted Value
-1.787
Standard Error of Predicted 1.918
Value
Adjusted Predicted Value
5.1215
Residual
-27.69418
Std. Residual
-1.883
Stud. Residual
-1.929
Deleted Residual
-29.05403
Stud. Deleted Residual
-1.977
Mahal. Distance
.003
Cook's Distance
.000
Centered Leverage Value
.000
a. Dependent Variable: PeningkatanVEGF

Charts

Maximum
57.0742
1.316
3.947

Mean
35.1486
.000
2.681

Std. Deviation
16.66208
1.000
.388

N
59
59
59

58.4340
48.49321
3.297
3.333
49.57171
3.682
3.194
.124
.055

35.1773
.00000
.000
-.001
-.02869
.006
.983
.016
.017

16.73233
14.58098
.991
1.007
15.04211
1.034
.589
.023
.010

59
59
59
59
59
59
59
59
59

Lanjutan lampiran 10

175