Anda di halaman 1dari 34

11/21/2014

Metode Umum Pembuatan Tablet


Berdasarkan Prinsip pembuatannya, dapat dibedakan

3 metode pembuatan tablet, yaitu : granulasi basah


(wet granulation), granulasi kering (dry granulation &
Kempa langsung (direct compress)

11/21/2014

Proses Granulasi

1.
2.

Alasan serbuk obat digranulasi adalah :


Tidak punya daya ikat
Tidak punya daya alir
Granulasi adalah suatu proses peningkatan ukuran
partikel obat agar dapat terikat bersama
membentuk agregat yang permanen yang
mempunyai daya alir seperti pasir

Perkembangan Teknologi Granulasi


Pada awalnya : proses granulasi dilakukan secara

empiris dalam skala kecil, di mana reprodusibilitas


karakter granul kurang begitu penting selama
proses manufaktur berjalan lancar.
Untuk meningkatkan manufaktur & melakukan
proses dengan kecepatan tinggi (CPOB dan
persyaratan validasi), diperlukan proses granulasi
yang terkontrol dengan tahapan proses yang lebih
sedikit.

11/21/2014

Perkembangan Teknologi
Granulasi
Tahun 1960 : dalam industri dikembangkan teknik

fluidized bed
Tahun 1970 : high shear mixer digunakan secara luas
dalam bidang farmasi.
Saat ini dikembangkan alat untuk Continuous
Granulation. Sekarang dikembangkan granulator
otomatis yang dilengkapi dengan instrumen yang
mampu mendeteksi titik akhir granulasi.

Perkembangan Teknologi
Granulasi
Peletisasi, yang merupakan pembuatan granul

dengan ukuran & bentuk granul terkontrol,


dikembangkan sejak tahun 1970 dan berpotensi
mengembangkan sediaan yang diberikan secara
oral dengan pelepasan terkendali.
Proses basah seperti ekstruksi, sferonisasi, dan
pelapisan dengan serbuk/suspensi banyak
digunakan dalam pembuatan granul

11/21/2014

Metode Granulasi yang digunakan dalam


industri
1.

2.

Agitasi aglomerasi serbuk secara agitasi mekanik


dengan keberadaan sejumlah fase cair yang
diperlukan (granulasi basah)
Kompaksi Pengempaan serbuk menjadi massa
padat yang dipecah menjadi fragmen lebih kecil
(granulasi kering)

Metode Granulasi yang


digunakan dalam industri
3.

4.

Globulisasi : pembentukan tetesan dari larutan,


lumpuran, leburan, diikuti tahap pemadatan, misal
semprot kering, semprot beku, semprot kristalisasi.
Ikatan panas : kerja panas menghasilkan massa
lelehan atau panas ditambah penggilingan
(modulizasi)

11/21/2014

Tujuan Proses Granulasi


1.
2.
3.

Meningkatkan daya alir (serbuk telah digumpalkan


dan struktur partikel telah dimodifikasi)
Menjaga homogenitas campuran massa cetak
selama kompresi agar dosis zat aktif tablet sama.
Menjamin agar aliran campuran dalam lubang cetak
selalu seragam & konstan,

Tujuan Proses Granulasi


4.
5.
6.

supaya keseragaman bobot dalam tablet dapat


tercapai.
Mengurangi masalah debu selama fabrikasi.
Mengubah sifat permukaan serbuk yang hidrofob
menjadi hidrofil.
Menambah sifat kohesi serbuk selama dan sesudah
kompresi.

11/21/2014

EKSIPIEN FORMULASI TABLET


Komposisi tablet umumnya terdiri dari bahan
aktif dan eksipien. Eksipien ditambahkan
dengan berbagai fungsi dan tujuan spesifik
sebagai :
1. Pengisi
2. Pengikat
3. Penghancur (desintegran)
4. Pelincir (lubrikan)
5. Anti lengket (anti adhesive)
6. Pelicin (glidan)
7. Adjuvan (zat warna, flavors, penutup rasa,dsb)

Granulasi Basah
Merupakan metode tertua yang sampai sekarang

masih banyak digunakan.


Secara sederhana prosesnya sbb :Penghalusan zat
aktif dan eksipien
1. Pencampuran serbuk
2. Penyiapan larutan pengikat
3. Pembasahan campuran serbuk dengan larutan
pengikat untuk membentuk massa yang basah

11/21/2014

Granulasi Basah
4. Pengayakan kasar massa yang basah dengan ayakan
5.
6.
7.
8.

6-12 mesh
Pengeringan granul yang lembab
Pengayakan granul kering dengan ayakan 14-20
mesh
Pencampuran granul yang telah diayak dengan
lubrikan
Kompresi tablet (Skema lihat di foto copy)

Bahan Aktif dan


Fasa dalam

LarutanPengikat

Pencampuran

Penggumpalan

Pelet

Fase Luar

Pencampuran

Granul kering

Pengeringan

11/21/2014

Kelebihan Granulasi Basah


1.

2.

Kohesivitas & kompresibilitas serbuk ditingkatkan


dengan penambahan pengikat yang menyalut
partikel serbuk sehingga partikel melekat satu sama
lain dan terbentuk granul.
Zat aktif dalam dosis besar yang sulit mengalir/sulit
dikompresi sebaiknya dibuat dengan GB untuk
memperoleh aliran yang baik & sifat kohesi yang
baik.

Kelebihan Granulasi Basah


3.

4.

Distribusi & keseragaman kandungan zat aktif dosis


kecil dapat lebih baik, zat pewarna dapat tercampur
serbasama dengan melarutkan/mensuspensikan zat
pewarna dalam larutan pengikat
Pemisahan komponen campuran selama proses
pembuatan tablet dapat dicegah dengan GB

11/21/2014

Kelebihan Granulasi Basah


5.

6.

Kecepatan disolusi z.a hidrofob dapat ditingkatkan


dengan cara GB dengan pelarut zat pengikat yang
bersifat hidrofil.
Mengurangi debu selama proses dan mencegah
kontaminasi udara.

Kekurangan Granulasi Basah


1.
2.
3.
4.
5.

Biaya cukup tinggi (karena tahapan kerja yang


banyak).
Peralatan yang dibutuhkan banyak
Memerlukan waktu yang lama pada tahap
pembasahan & pengeringan
Zat aktif yang sensitif terhadap lembab & panas
tidak baik dikerjakan dengan GB.
Dapat memperlambat disolusi obat

11/21/2014

Eksipien untuk Granulasi Basah


1.

Pengisi : Larut air & tidak larut air


Tidak larut air : kalsium fosfat dihidrat, dikalsium
fosfat dibasic, trikalsium fosfat, pati, kalsium
karbonat, selulosa mikrokristal, pati yang
dimodifikasi.
Larut air : laktosa, sukrosa, dekstrosa, manitol,
sorbitol.

2.

Pengikat : gelatin 10%, glukosa 50%, metil


selulosa 2%, sorbitol 10% dalam air, gom arab
10%, musilago amili 10%, PVP 10% dalam
alkohol, PVP 1% dalam air.
Lubrikan : Mg stearat 0,5-2%, asam stearat 1-3%,
Na-benzoat 2-5%, Ca- stearat 0,5-2%, Zn stearat
0,5-2%, PEG 4000 & PEG 6000 2-5%, Talk 5-10%,
Na lauril sulfat 1-3%.

3.

10

11/21/2014

4.

5.

Desintegran : amilum 5-20%, starch 1500 5-15%,


asam alginat 5-10%, metil selulosa 5-10%, avicel pH
101, pH 102 5-10%, explotab 2-8%.
Glidan : pati 1-10%, talk 1-5%, Mg-stearat 0,2-2%.

Mekanisme Granulasi Basah


Yaitu menciptakan ikatan-ikatan antara partikel padat

melalui proses penggumpalan basah dengan


penambahan pengikat basah yang diikuti dengan
pengeringan, setelah massa gumpalan terlebih dahulu
digranulasi.
Mekanisme ikatan partikel adalah salah satu dibawah
ini :

11

11/21/2014

1.

2.

Timbul gaya antar permukaan/gaya kapiler selama


pembasahan, maka partikel akan saling tarik
menarik.
Selama pengeringan terbentuk jembatan padat
antara partikel serbuk, karena salah satu dari 2
mekanisme sbb :
Jembatan padat merupakan zat pengikat yang
mengeras

Jembatan padat terdiri dari hablur besar yang terlarut

dalam larutan pengikat.

12

11/21/2014

Prosedur Konvensional Granulasi Basah


1.

a.

b.

Pencampuran Serbuk
Mencampur : proses membuat berbagai bahan/zat
menjadi satu massa dan menyatukannya melalui
proses difusi antara unsur yang dikandung satu
sama lain.
Pencampuran dilakukan dalam alat pencampur.
Jenis alat campur :

Alat campur dengan wadah bergerak Bentuk kubik


untuk mencampur massa cetak dan lubrikan karena
gerakannya lambat. Jika terlalu cepat, lubrikan
dapat masuk ke dalam granul sehingga sukar pecah;
alat pencampur V, turbulen.
Alat campur dengan wadah tidak bergerak. Terjadi
karena gerakan baling-baling untuk mencampur
serbuk tsb.

13

11/21/2014

Homogenitas Campuran
Homogenitas campuran mempengaruhi kadar zat
aktif dalam tablet. Homogenitas bergantung pada
berbagai parameter yaitu :
a. Faktor yang berhubungan dengan sifat serbuk :
Waktu yang diperlukan untuk memperoleh
campuran serbuk yang

homogen untuk serbuk yang bentuk partikelnya


datar lebih lama daripada serbuk yang bentuk
partikelnya bundar.
Gaya kohesi antar partikel : serbuk dengan gaya
kohesi tinggi lebih sulit homogen daripada serbuk
dengan gaya kohesi lebih kecil.
Granulometri : campuran yang homogen lebih
cepat tercapai untuk serbuk yang ukurannnya
berdekatan satu sama lain

14

11/21/2014

Porositas
BJ : campuran serbuk dengan BJ berdekatan akan lebih

mudah dihomogen- kan daripada campuran serbuk


dengan BJ berjauhan.
b. Faktor yang berhubungan dengan alat pencampur
Beban mesin pencampur
Zone mati dari wadah

2. Pembasahan Serbuk
Pada campuran serbuk yang sudah homogen
ditambahkan cairan pengikat dengan aliran yang kecil
sampai massa sudah dapat digranulasi. Massa tidak
boleh diaduk terlalu lama. Jangka waktu pengadukan
harus dipelajari dulu dengan percobaan

15

11/21/2014

3. Massa Basah Digranulasi


Setelah massa cukup diberi pengikat, massa
dimasukkan ke dalam granulator. Alat ini berfungsi
menekan massa yang lembab melalui permukaan
pengayak. Ada 2 tipe mesin granulator yaitu : rotatif &
osilasi.

4. Pengeringan
Adalah proses transformasi air menjadi uap.
Bergantung pada 2 faktor yaitu :
Kecepatan penguapan air dari permukaan padat.
Kecepatan migrasi air dari bagian dalam ke
permukaan granul.

16

11/21/2014

Pengeringan dapat dilakukan dengan beberapa


teknik :
a. Pengeringan dengan peredaran udara
b. Pengeringan dengan cara fluidisasi
c. Pengeringan dengan cara konduksi
5. Pengayakan
Mengayak granul yang kering dalam mesin
granulator (osilasi/rotatif ), pengayak halus 1420 mesh. Setelah itu dicampur dengan fase luar.

Granulasi dengan cara Fluidisasi


Campuran serbuk ditempatkan dalam reaktor

yang dasarnya berlubang-lubang.


Dari lubang tsb lewat aliran udara yang terus
mengagitasi campuran.
Diatas serbuk yang diagitasi disemprotkan
perlahan-lahan cairan permbasah yang sesuai.
Partikel-partikel menggumpal menjadi granul
yang kemudian dikeringkan dengan aliran udara
kering.

17

11/21/2014

1.
2.

Pelaksanaan granulasi ini sangat cepat & praktis


sebab semua proses dilaksanakan dalam 1 alat. Yang
penting diperhatikan:
Cairan pengikat : suhu diatur dengan tepat
Debit udara yang dimasukkan harus diatur dengan
tepat.

Peralatan Teknologi Granulasi


1.

2.

Low shear mixer; contoh twin arm Kneader atau 2Blade mixers, Fixed-bowl mixer-granulator untuk
material rapuh dengan kuantitas tidak lebih dari 150
kg.
High-Shear Mixer ; contoh : Lodiger (mixer), Lodiger
MGT (Jerman), Fielder matrix (Inggris), Baker
perkins (Inggris), Patterson-kelly mixers (USA),
Aeropatic (Swiss), Machine collete (Belgia).

18

11/21/2014

Keuntungan High Shear Mixer :


a. Waktu proses pendek
b. Operasi cepat dan stabil.

3.

Fluidized-bed granulator; contoh Glatt (Jerman),


Aeromatic (Swiss).
Keuntungan :
a. Mengurangi kontaminasi oleh debu
b. Sesuai untuk otomatisasi
c. Dapat dikombinasi dengan pengeringan vakum

4.

Granulasi kontinu : untuk kecepatan dan kapasitas


besar. Contoh : Scangi (Belanda), Patterson-Kelly
(Amerika). Kapasitas 30.000 kg/jam, tersedia pula
kapasitas beberapa ratus kg/jam. Granulasi secara
kontinu terdiri atas : alat pencampur secara kontinu,
pembentukan massa basah dan pengeluaran granul
yang sesuai untuk dikeringkan dan penanganan
selanjutnya

19

11/21/2014

Nica granulator (Swedia) : beroperasi dengan

peralatan pencampuran serbuk cairan. Mampu


menghasilkan campuran yang sangat uniform.
Menghasilkan granul yang langsung dipindahkan ke
alat pengering. Kapasitas lebih kurang 600 kg/jam.

Keuntungan proses secara kontinu :


Fleksibilitas ukuran bets
Mengeliminasi proses scale-up
Ruangan lebih sedikit
Pengurangan biaya tenaga kerja
Keterbatasan :
a. Serbuk dengan sifat aliran buruk menimbulkan
kesulitan dalam memberikan masukan ke dalam
granulator. Larutan pengikat kental sulit
dipompa.

a.
b.
c.
d.

20

11/21/2014

b. Aplikasi dalam farmasi masih terbatas.


5.
a.

Granulasi Termoplastik (melt granulation)


Termoplastik (granulasi peleburan) adalah
proses granulasi yang dilakukan dengan
menambahkan pengikat padat pada temperatur
kamar, melebur pada suhu relatif rendah (50oC80oC). Sesudah melebur, pengikat berfungsi sbg
cairan pengikat.

b. Tahap pengeringan dieliminasi dengan granulasi

termoplastik karena aglomerat diperoleh


dengan pendinginan massa pada suhu kamar.
c. Merupakan cara alternatif, kalau zat aktif peka
terhadap pelarut terutama air.
d. Dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan
formula pelepasan dimodifikasi atau dispersi
solida.
e. Tidak sesuai untuk menggranulasi bahan tidak
tahan panas.

21

11/21/2014

Metode Granulasi Kering


Proses ini menunjukkan granulasi campuran serbuk

kering dengan cara kompresi tanpa melibatkan panas


dan pelarut.
Metode ini khususnya cocok untuk senyawa aktif yang
peka terhadap panas atau lembab

Prinsip Granulasi Kering

a.

Membentuk padatan terhadap suatu campuran


serbuk dengan cara kompresi & kemudian padatan
itu dihaluskan untuk mendapatkan granul yang
dikehendaki.
Ada 2 metode :
Slugging : dengan mengkompressi serbuk pada
mesin tablet kemudian bongkahan digiling menjadi
granul.

22

11/21/2014

b. Pelempengan : dengan melewatkan campuran serbuk


ke dalam 2 rol yang berputar menggunakan mesin
chilsonator atau hutt compactor.

Keuntungan Granulasi Kering


Sedikit Peralatan
b. Tidak menggunakan larutan pengikat, karena
itu tidak diperlukan mesin pengaduk yang
berat. Karena tidak ada proses pengeringan
tidak perlu waktu dan biaya yang banyak.
c. Baik untuk zat yang peka lembab & panas.
d. Mempercepat waktu hancur, karena partikel
tidak terikat oleh pengikat yang kuat.
a.

23

11/21/2014

Bahan Aktif dan


Fasa dalam

Pencampuran

Slugging

Granu
lating

Fase Luar

Granul kering
Pencampuran

2. Metode Granulasi Kering


Penghalusan zat aktif dan eksipien
Pencampuran serbuk yang telah dihaluskan
Kompresi menjadi tablet yang besar & kasar (slug)
Pencampuran lubrikan & desintegran
Kompresi tablet

24

11/21/2014

3. Metode Cetak Langsung


Penghalusan zat aktif dan eksipien
Pencampuran
Kompresi Tablet

Tahap-tahap pembentukan tablet dengan cara


kompresi :
Pada saat granul/serbuk mengalir menuju ruang die,
berada dalam keadaan loosely packed (apparent
density).
Jika punch atas mulai turun menekan, granul/serbuk
akan segera berkonsolidasi untuk mencapai tapped
density.

25

11/21/2014

Jika punch atas terus menekan, maka terjadi deformasi

yang diikuti dengan fusi.


Makin besar tekanan punch atas, makin tipis tablet
yang dihasilkan dan makin besar kekerasannya.
Gambar dapat dilihat di foto copy!

Kerugian Granulasi Kering


a.
b.
c.

Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat


slug.
Tidak dapat mendistribusikan zat warna dengan
seragam
Menghasilkan banyak debu & kontaminasi silang.

26

11/21/2014

Metode Slugging
Mengkompresi campuran serbuk kering dalam mesin

cetak dengan lubang cetak diameter besar agar dapat


diisi cepat tanpa banyak kesulitan.
Biasanya lubang cetak : - 1 inci.
Jika metode slugging tunggal tidak cukup maka dapat
diulang setelah diayak dan serbuk diulang slug
kembali. Pengulangan dapat 1-3 x

Proses Rol Tekan/Chilsonator


Pemadatan serbuk dilakukan diantara 2 rol tekan

pada mesin chilsonator.


Hasil akhir sama dengan slugging, yaitu serbuk
kering dipadatkan.
Lebih baik menggunakan mesin chilsonator
daripada slugging, karena mesin chilsonator dapat
diatur untuk membuat massa yang kompak
dengan aliran tetap dan berkesinambungan,
dengan kec 400 kg/jam dan tekanan 80 ton/inci2.

27

11/21/2014

Mesin ini menggunakan 2 rol berputar ke arah satu

sama lain, jarak antara 2 rol dapat diatur, sehingga


tekanan dan kecepatan rol dapat dikendalikan.
Serbuk masuk melalui corong diantara 2 rol dan akan
keluar lempengan tipis.
Lempengan diremuk untuk membuat granul-granul
yang merupakan massa cetak.

Dalam metode granulasi kering (slugging &

chilsonator), lubrikan & desintegran dapat sebagian


dimasukkan ke dalam massa yang akan dislug atau
tidak dimasukkan sama sekali.
Setelah slug dibuat granul, dibuat massa cetak dengan
penambahan lubrikan & desintegran yang sebagian
lagi.

28

11/21/2014

Biasanya jumlah lubrikan yang ditambahkan 0,5 1%.


Desintegran yang ditambahkan dalam massa cetak

antara 5-10%.
Jika terlalu banyak ditambah lubrikan akan
mempengaruhi waktu hancur & kecepatan disolusi.

Zat aktif
+eksipien

SLUG

Granulasi
(20 mesh)

Granul
+Lubrikan
+penghancur

Dapat ditambah lubrikan + penghancur luar

29

11/21/2014

Tablet Cetak Langsung


Prinsip : mencetak langsung suatu serbuk atau

campuran serbuk tanpa digranulasi terlebih dahulu.


Zat aktif sangat sedikit yang dapat dicetak langsung
karena harus memenuhi tiga sifat penting yaitu : aliran
yang baik, kohesifitasnya kuat & kompresibilitasnya
cukup.

Keuntungan Tablet Cetak Langsung


1.

2.

Ekonomis ; karena terjadi reduksi waktu proses,


ongkos produksi tahap-tahap pembuatan, jenis alat,
ruangan yang dibutuhkan & jumlah tenaga yang
mengerjakannya.
Eliminasi panas & lembab ; sangat bermanfaat
untuk zat aktif yang peka terhadap panas & lembab.

30

11/21/2014

3.

Mempercepat disolusi; merupakan salah satu proses


optimasi desintegrasi tablet. Desintegran yang
ditambahkan pada proses GB diketahui kurang
efektif dibandingkan dengan CL, karena pada tablet
CL tablet lebih cepat terdesintegrasi menghasilkan
partikel, sedangkan pada metode granulasi, tablet
terdesintegrasi dulu menjadi granul, baru kemudian
menjadi partikel.

4.

Stabil : stabilita beberapa senyawa kimia tidak


menjadi problem karena lembab sebagai penyebab
utama ketidakstabilan dieliminasi.
Ukuran partikel seragam : keseragaman lebih
terjamin dibandingkan dengan metode granulasi,
dimana fase luar ditambahkan sebagai fine.

5.

31

11/21/2014

Keterbatasan Cetak Langsung


1.

2.

3.
4.

Teknologi; ada masalah aliran & ikatan untuk


dapat membentuk massa cetak yang kuat serta
kecepatan untuk meningkatkan laju produksi.
Zat aktif
Dosis rendah (<50 mg) : ada masalah
keseragaman distribusi obat, kemungkinan
tidak tercampur dengan eksipien atau terjadi
proses pemisahan selama proses kompresi.

Dosis tinggi : senyawa-senyawa dengan bulk volume


besar, kompresibilitas rendah & aliran buruk, tidak
mungkin dicetak dengan CL.
Pemilihan eksipien sangat kritis : pengisi harus
mempunyai kompresibilitas & aliran yang baik.
Dapat terjadi pemisahan setelah proses
pencampuran

32

11/21/2014

Berkurangnya lembab dapat meningkatkan


muatan elektrostatik, sehingga dapat
menyebabkan pemisahan (unblending).
Perbedaan ukuran partikel dan bj antara obat &
eksipien juga dapat menyebabkan unblending.
Untuk mengatasi unblending :
a. Digunakan eksipien dengan ukuran partikel
yang mendekati ukuran partikel z.a

b.

Pencampuran dilakukan secara bertahap : z.a yang


telah dihaluskan dicampur dengan eksipien dengan
ukuran partikel paling besar. Akibatnya partikel z.a
akan terjerat secara bertahap & tidak teratur pada
permukaan partikel pengisi (terikat dengan gaya
van der waals atau gaya elektrostatik).

33

11/21/2014

5.

Pewarnaan Tablet; tidak ada metode yang baik


untuk mendapatkan hasil pewarnaan yang
homogen secara menyeluruh.

34