Anda di halaman 1dari 11

Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

Sebuah teori toleransi obat dan ketergantungan saya: analisis konseptua

Abraham Peper*
Department of Medical Physics, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, P.O. Box 22700, Amsterdam 1100 DE, The Netherlands
Received 21 October 2003; received in revised form 29 March 2004; accepted 8 April 2004
Available online 28 May 2004

Abstract

Sebuah model matematika toleransi obat dan teori yang mendasarinya disajikan. Model meluas
pendekatan pertama, diterbitkan sebelumnya. Model ini pada dasarnya lebih kompleks daripada model
umumnya digunakan homeostasis, yang menunjukkan gagal dalam menggambarkan pengembangan
toleransi terhadap administrasi obat diulang. Model ini mengasumsikan pengembangan toleransi terhadap
obat berulang kali diberikan merupakan hasil dari proses adaptif diatur. Deteksi lisan dan analisis zat
eksogen diusulkan untuk menjadi stimulus utama untuk mekanisme toleransi obat. Antisipasi dan isyarat
lingkungan dalam model dianggap rangsangan sekunder, primer menjadi hanya dalam ketergantungan dan
kecanduan atau ketika pemberian obat bypasses-oral-rute alami, seperti yang terjadi ketika obat intravena.
Model menganggap adaptasi pengaruh obat dan adaptasi terhadap interval antara obat mengambil proses
toleransi otonom. Simulasi dengan model matematika menunjukkan perilaku model untuk konsisten
dengan karakteristik penting dari pengembangan toleransi terhadap obat berulang kali diberikan:
penurunan bertahap dalam efek obat ketika toleransi berkembang, sensitivitas tinggi terhadap perubahan
kecil dalam dosis obat, fenomena rebound dan Reaksi besar berikut penarikan dalam ketergantungan.
Matematika Model veri fi es teori diusulkan dan menyediakan dasar untuk pelaksanaan model matematika
dari proses fisiologis yang spesifik. Selain itu, membentuk hubungan antara dosis obat setiap saat, dan
efek obat yang dihasilkan dan berhubungan besarnya reaksi berikut penarikan ke tingkat toleransi dan
parameter lain yang terlibat dalam proses toleransi. Tulisan ini menganalisa konsep di belakang model.
Makalah berikutnya membahas model matematika.
r 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.
Keywords: Drugs; Drug tolerance; Dependence; Addiction; Adaptation; Homeostasis; Mathematical model

1. Introduction
Toleransi obat memanifestasikan dirinya dalam
penurunan bertahap dalam pengaruh obat ketika diberikan
berulang kali. Penurunan efek obat dapat cukup besar,
tetapi efek obat substansial hampir akan selalu tetap. Ketika
efek yang disebabkan oleh pemberian obat telah memudar,
efek sebaliknya dapat mengikuti sebelum pemerintahan
berikutnya: fenomena rebound yang. Dalam mata pelajaran
tergantung dan kecanduan, penarikan obat dapat
menyebabkan reaksi. Ini juga merupakan efek sebaliknya,
seperti rebound, tetapi biasanya lebih kuat. Berbagai teori
dan model telah diusulkan untuk menjelaskan mekanisme
yang berkaitan aspek-aspek pengambilan obat. Sangat
important has been the concept of homeostasis proposed by Cannon (1929). Fundamental in Cannons

penting adalah konsep homeostasis diusulkan oleh Cannon


(1929). Mendasar dalam teori Cannon adalah anggapan
bahwa proses fisiologis diatur dan fungsi mereka dalam ''
steady state '': kondisi mereka stabil dan konstan melalui
umpan balik. Homeostasis telah menjadi dasar dari teori
penting seperti Sistem Teori Bertalanf fi dan Cybernetics
dari Norbert Wiener, yang mengusulkan bahwa proses
fisiologis dapat disimulasikan oleh model umpan balik
elektronik (Wiener, 1948; Bertalanf fi,
1949, 1950). Dalam model matematika toleransi obat
dikembangkan atas dasar teori ini, efek dari obat
diasumsikan dinetralkan oleh mekanisme umpan balik yang
membuat proses yang terlibat berfungsi pada tingkat preset,
menyebabkan toleransi untuk mengembangkan

478

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

Selain teori toleransi obat berdasarkan homeostasis, ada teori


yang tidak menganggap pembangunan toleransi sebagai hasil
dari suatu proses yang diatur.
Sebuah teori berpengaruh fl dikembangkan oleh Solomon
dan Corbit, teori Lawan-Process (Solomon dan Corbit, 1973,
1974; Solomon, 1977, 1980). Dalam teori ini, obat ini
diduga memicu respons yang dikenal sebagai A-proses. Aproses menginduksi
reaksi yang disebut-proses B yang menentang A-proses dan
peningkatan besaran oleh elisitasi berulang proses A-. AProses cepat, sedangkan B-proses tertunda dan lambat.
Sebagai perbedaan antara proses A- dan (negatif) B-proses
adalah efek utama obat, efek obat perlahan akan menurun.
Beberapa teori didasarkan pada model pembiasaan
dikembangkan oleh Rescorla dan Wagner, yang atribut
toleransi untuk penurunan belajar dari respon (Rescorla dan
Wagner, 1972; Wagner, 1978, 1981; Tiffany dan Baker,
1981; Baker dan Tiffany, 1985; Tiffany dan Maude-Grif fi n,
1988). Dworkin incorpo- dinilai teori ini dalam model
umpan balik toleransi obat (Dworkin, 1993).
Lain dalam teori berpengaruh fl diusulkan oleh Siegel
(Siegel, 1975-1999). Dalam teori Siegel, toleransi obat
diasumsikan disebabkan oleh pengkondisian Pavlov: respon
kompensasi dari organisme pada istration admin- obat dipicu
oleh isyarat lingkungan dipasangkan dengan mengambil
obat. Poulos dan Cappell augmen- teori ted Siegel toleransi
obat dengan memasukkan homeostasis, yang diadopsi oleh
Siegel (Poulos dan Cappell, 1991; Siegel, 1996; Siegel dan
Allan, 1998).
Tulisan ini menyajikan model toleransi obat dan
ketergantungan yang berbeda dari teori-teori yang dijelaskan
di atas. Model ini didasarkan pada asumsi bahwa sebagian
besar proses dalam organisme hidup diatur, yang sesuai
dengan homeostasis. Makalah ini akan berpendapat bahwa
lambat membangun-up toleransi selama administrasi obat
diulang, dikombinasikan dengan respon bergilir trig- untuk
administrasi mereka, memerlukan mekanisme pengaturan
adaptif kompleks yang, meskipun menggabungkan umpan
balik, pada dasarnya berbeda dari homeostasis. Model yang
disajikan adalah model umum toleransi obat dan
ketergantungan obat mana '' umum '' menunjukkan bahwa
model didasarkan pada prinsip-prinsip yang dianggap lebih
atau kurang berlaku untuk semua proses pembangunan
toleransi. Model ini mengasumsikan pengembangan
toleransi terhadap obat menjadi proses adaptasi terhadap
efek mengganggu obat:. Tubuh perlahan-lahan belajar untuk
menetralkan efek ini (Peper et al,
1987, 1988). Ini juga mengasumsikan bahwa ketika proses
dalam organisme hidup yang terganggu, mereka beradaptasi
dengan cara yang dasarnya sama untuk semua proses.
Pengetahuan tentang adaptasi dalam satu proses, oleh karena
itu, mengajarkan kita tentang adaptasi dalam proses lainnya.
The Hipotesis terakhir ini dipertahankan oleh banyak penulis
(Thorpe, 1956; Kandel, 1976; Koshland, 1977; Poulos dan
Cappell, 1991; Siegel dan Allan, 1998). Hal ini
memungkinkan kita untuk menggunakan pengetahuan kita
tentang adaptasi tubuh terhadap perubahan suhu lingkungan
sama halnya, misalnya, pengetahuan tentang adaptasi
terhadap rangsangan warna (Siegel dan Allan, 1998) untuk
memecahkan masalah dalam pemodelan adaptasi organisme
terhadap obat.

2. Sifat adaptif diatur proses fisiologis


2.1. Homeostasis
Homeostasis telah membuat kontribusi yang sangat
berharga untuk pemahaman kita tentang proses bagaimana
fisiologis fungsi dengan memperkenalkan konsep proses
fisiologis diatur: anggapan bahwa sebagian besar proses
dalam organisme hidup adalah, salah satu cara atau yang
lain, diatur. Peraturan menyiratkan bahwa perilaku proses
tertentu dalam organisme akhirnya ditentukan oleh tujuan
yang ditetapkan oleh organisme itu sendiri, yang dalam
proses fi ed sangat menyederhanakan adalah proses set
point atau referensi proses. Dalam proses diatur sederhana,
output dari proses-yaitu apa yang dihasilkan atau diperolehdiamati oleh sensor dan dibandingkan dengan nilai yang
diinginkan, referensi proses. Ketika output tidak pada
tingkat yang diinginkan, parameter proses yang berubah
sampai output-dalam margin tertentu akurat bersemangatsama dengan referensi proses. Dengan cara ini proses
dipertahankan pada tingkat yang diinginkan melalui umpan
balik. Ada banyak bentuk umpan balik. Secara umum,
umpan balik negatif. Umpan balik negatif dari proses dalam
bentuk yang paling sederhana berarti bahwa penyimpangan
output proses dari nilai-peraturan yang diinginkan
kesalahan-dikurangi dari (negatif ditambahkan ke) proses
input. Efek umpan balik negatif adalah bahwa kesalahan
regulasi berkurang, kesalahan yang tersisa depend- ing pada
penguat fi kasi dari loop umpan balik. Ketika delay dan
stabilitas masalah dapat dikelola, umpan balik negatif dapat
sangat efektif dalam menangkal efek gangguan pada proses,
baik dari dalam maupun dari luar, membuat output proses
kurang responsif terhadap perubahan nilai parameter atau
perubahan lingkungannya.
Homeostasis membuat jelas bahwa kebanyakan fisiologis
proses diatur, dan regulasi yang menyiratkan umpan balik.
Hal ini telah mengakibatkan berbagai model menggunakan
sistem umpan balik negatif sebagai deskripsi perilaku
mereka. Namun, penggabungan feedback negatif kembali
sendiri tidak SUF kantor untuk mendapatkan model yang
menggambarkan perilaku proses fisiologis adaptif seperti
pengembangan toleransi terhadap obat, seperti yang akan
ditunjukkan dengan respon dari model ini untuk penerapan
secara teratur terjadi

479

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

(a)

Stimulus

drug

(b)

Output; = 3 hours

(c)

Output; = 3 days

drug effect

Time
Fig. 1. Drawing of the development of tolerance to the repeated
administration of a drug.

Fig. 2. Computer simulation of the effect of a single disturbance on


the output of a simple linear negative feedback circuit.

gangguan. Pembahasan berikut memaparkan perilaku


umum sistem umpan balik negatif.
Gambar pada Gambar. 1 menggambarkan efek toleransi
pengembangan pada efek obat ketika obat diberikan
berulang kali. Bertahap membangun-up toleransi ulang
proyek-fl penurunan bertahap dalam efek obat. Hal ini
disertai dengan reaksi selama interval antara dua
administrasi obat (sinyal akan di bawah garis dasar),
mewakili fenomena rebound yang.
Ara. 2 menunjukkan simulasi komputer dari efek dari
gangguan yang pada output dari linear sederhana (fi rangka
pertama) sirkuit umpan balik negatif. Panjang stimulus dan
waktu t konstan sirkuit ditetapkan pada 6 dan 3 jam,
masing-masing. Sumbu vertikal dalam satuan sewenangwenang. Efek awalnya besar dari stimulus pada output
menurun dari waktu ke waktu pada kecepatan yang
ditentukan oleh t: Penurunan ini lebih atau kurang
menyerupai perkembangan toleransi akut: toleransi
terhadap efek dari satuFig. 3. (ac) Effect of a repeatedly

time

_>

pemberian obat. Ketika stimulus berakhir, ada efek dalam


arah yang berlawanan, yang dapat dianggap sebagai
mewakili mekanisme pemulihan.
Jika stimulus yang sama diterapkan berulang kali untuk
sistem ini diatur sederhana, respon model tidak menyerupai
perkembangan toleransi ditunjukkan pada Gambar. 1. Hal
ini ditunjukkan dalam simulasi ditunjukkan pada Gambar. 3,
di mana stimulus diterapkan dua kali sehari. Setiap kali
stimulus diterapkan, efek dari stimulus pada output
(Gambar. 3b) tampaknya sama seperti yang ditunjukkan
pada Gambar. 2. rangsangan semua ditekan ke tingkat yang
sama, yang tidak setuju dengan cara di mana efek obat
berkurang dari waktu ke waktu sebagai organisme
berkembang toleransi. Jika waktu konstan regulasi yang
meningkat dari
3 jam untuk 3 hari, satu-satunya efek regulasi adalah bahwa
nilai rata-rata dari sinyal melayang menuju garis dasar
(Gambar. 3c). Meskipun contoh ini proses yang diatur
sederhana menunjukkan beberapa kualitas pembangunan
toleransi dan mungkin memberikan deskripsi diterima
toleransi akut, itu tampaknya tidak memiliki kapasitas untuk
beradaptasi dengan gangguan berulang. Contoh di atas
menggunakan sederhana, linear pertama-order sirkuit umpan
balik negatif. Ketika model matematika menggabungkan
sistem untuk membentuk kompleks, tingkat tinggi sirkuit
umpan balik, mereka akan menghasilkan respon yang
berbeda dari Gambar. 2b. Namun, efek dari rangsangan
berulang kali diterapkan akan selalu memberikan pola yang
ditunjukkan pada Gambar. 3. Rupanya, umpan balik tidak
SUF kantor untuk menggambarkan perkembangan toleransi
untuk berulang kali diterapkan gangguan dan, consequently, model homeostasis tidak dapat menggambarkan
toleransi obat (untuk evaluasi berharga dari penerapan
homeostasis untuk proses fisiologis, lihat Toates 1979 ).

2.2. Adaptasi dalam proses diatur


Ketika perkembangan toleransi obat tidak dapat dijelaskan
oleh homeostasis, atau secara umum, oleh sederhana

applied stimulus on a simple feedback circuit.

sistem umpan balik, apa kemudian adalah mekanisme yang


tidak menggambarkan hal itu? Model yang disajikan dalam

480 ini, mengusulkan pengembangan


A. Peper
/ Journal
tulisan
toleransi
obatof Theoretical
menjadi ekspresi dari proses umum adaptasi terhadap
gangguan lingkungan. Homeostasis dan regulasi adaptif
sering diasumsikan identik. Pada kenyataannya konsep ini
sangat berbeda. Dasar homeostasis adalah bahwa proses
terus berfungsi pada tingkat yang telah ditetapkan selama
perubahan kondisi lingkungan, '' keseimbangan '' atau ''
steady state '' dari Cannon. Proses adaptif, di sisi lain,
mengubah fungsi mereka dalam menanggapi perubahan di
lingkungan mereka untuk terus berfungsi secara optimal,
yang dalam lingkungan yang berubah dapat menyiratkan
berfungsi pada tingkat yang berbeda atau bahkan dengan
cara yang berbeda (Bell dan Grif fi n, 1969; Toates,
1979). Selain itu, karena perubahan lingkungan dalam
banyak kasus mempengaruhi fungsi seluruh organisme,
tingkat fungsi proses individu mungkin harus mengubah
secara signifikan untuk memungkinkan organisme untuk fi
nd optimal baru untuk fungsinya.
Adaptasi dan pembiasaan, juga sering digunakan secara
bergantian. Pada kenyataannya mereka adalah konsep
dasarnya berbeda juga. Habituasi adalah ism mechanperkalian: respon terhadap stimulus yang dilemahkan untuk
mengurangi efek dari stimulus. Adaptasi, di sisi lain, adalah
proses aditif: gangguan yang kontra bertindak dengan
mekanisme kompensasi. Penerapan aditif dan mekanisme
perkalian dengan deskripsi pengembangan toleransi telah
dibahas dalam makalah sebelumnya (Peper et al., 1988).
Adaptasi seringkali dianggap sebagai relatif lambat,
proses pembelajaran yang berkelanjutan. Toleransi obat,
bagaimanapun, biasanya memanifestasikan dirinya sebagai
proses yang relatif singkat abadi, tapi berulang dan dipicu
dan karena itu dapat dilihat sebagai sebuah proses belajar
intermiten organisme: ia belajar bagaimana menghadapi
perubahan berulang di lingkungannya untuk menjaga
berfungsi optimal. Jika obat diberikan, organisme '' ingat ''
efek obat selama pemerintahan sebelumnya dan mengambil
langkah-langkah untuk mengurangi efeknya saat ini. Ketika
toleransi penuh didirikan, organisme telah belajar untuk
menangani gangguan seefektif mungkin dalam situasi
tertentu. Proses belajar organisme selama adaptasi dalam
menanggapi administrasi berulang obat pasti menganggap
memori selama jangka waktu: memori untuk properti dari
obat tertentu, memori untuk efek yang diberikan oleh obat
pada kesempatan sebelumnya dan memori untuk langkahlangkah itu harus mengambil untuk menentang pengaruh
obat. Dalam proses umum adaptasi, itu mendalilkan bahwa
organisme ingat sebagai perubahan fakta yang terpisah
dalam fungsi ketika ini disebabkan oleh perubahan yang
berbeda dalam lingkungannya. Hal ini tampak jelas: obat
yang berbeda menimbulkan proses adaptasi yang berbeda.
Namun, implikasi dari spesifisitas tersebut berjangkauan
luas seperti yang ditunjukkan dengan fi ed contoh
disederhanakan dari

bagaimana thermogenesis tubuh bereaksi terhadap


perubahan suhu.
Ketika salah satu daun ruang hangat untuk tinggal
di luar dingin selama beberapa menit, ruang hangat

Biology
(2004)
477490
terasa 229
normal
pada
kembali.

Setelah hari di luar dingin,


ruang hangat terasa panas memasuki. Rupanya, adaptasi
meningkat menjadi dingin memerlukan peningkatan adaptasi
ke ruang hangat. Adaptasi ini ke ruang hangat bisa diartikan
sebagai fase transisi kembali ke situasi normal. Namun,
ketika panjang gangguan meningkat, konsep '' situasi normal
'' menjadi ambigu. Untuk seseorang yang telah tinggal kasar
di jalan selama jangka waktu lama, luar dingin telah menjadi
situasi normal dan memasuki ruang hangat gangguan: telah
terjadi pergeseran dalam situasi normal dari suhu tinggi di
ruang untuk suhu rendah di luar. Pergeseran ini hanya
dipahami ketika diterima bahwa untuk proses adaptif tidak
ada situasi yang normal: setiap perubahan dalam hasil
kondisi lingkungan dalam situasi baru yang proses
beradaptasi dengan mencari tingkat baru berfungsi (lihat
juga: Peper et al. , 1987).
Ketika analisis ini tentang bagaimana organisme beradaptasi
adalah
diterjemahkan ke pemberian obat, itu berarti bahwa untuk
organisme awal kerja obat dan akhir nya merupakan
gangguan yang berbeda karena mereka adalah awal yang
berbeda (berlawanan) peristiwa: efek obat dan interval
antara pengambilan obat. Dalam model yang ada toleransi
obat, interval antara pengambilan obat diasumsikan garis
dasar, situasi identik dengan situasi terganggu sebelum dosis
pertama. Dalam model yang diusulkan, adaptasi organisme
terhadap pengaruh obat dan adaptasi terhadap interval antara
mengambil obat dianggap proses otonom.
Seperti homeostasis, model mengasumsikan proses adaptif
untuk beradaptasi dengan gangguan dengan melawan
efeknya. Ara. 4 menggambarkan bagaimana proses adaptasi
berkembang. Tingkat adaptasi setiap saat tergantung pada
besarnya dan lamanya gangguan sementara itu meningkat
dengan setiap gangguan. Adaptasi interval hasil dari tingkat
diperoleh selama gangguan. Dalam contoh tubuh

disturbance

adaptation

time >
Fig. 4. General outline of the development of adaptation to a
repeatedly occurring disturbance in an adaptive process.

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

thermo-peraturan, yang diberikan di atas, peningkatan


thermo- genesis memasuki luar dingin adalah cara tubuh
beradaptasi dengan gangguan itu. A kembali ke ruang hangat
akan menghasilkan penurunan produksi panas, jika perlu
disertai dengan pendinginan, misalnya dengan sekresi
keringat (untuk penelitian penting dalam cara tubuh
menggunakan kontrol berlawanan, melihat Saunders et al.,
1998). Ara. 4 menunjukkan bahwa setelah tubuh telah
belajar untuk mengatasi gangguan tertentu, peningkatan
thermogenesis memasuki dingin dan penurunan pada
kembali ke ruangan akan berlangsung cepat, sementara
tingkat adaptasi telah meningkat pesat.
2.3. Deteksi zat eksogen
Efek dari obat untuk bagian penting ditentukan oleh efek
mengganggu mereka pada transfer informasi dalam proses
diatur organisme. Pertimbangkan sebuah proses yang
mengirimkan informasi tentang tingkat berfungsi untuk
pengatur proses yang (ini dijelaskan dibawah pada Gambar.
5). Utusan digunakan untuk mentransfer informasi-a ini
jumlah molekul tertentu zat-terdeteksi oleh sensor-reseptor
sensitif terhadap zat-yang khusus relay informasi kepada
regulator proses. Jika obat mengganggu pengangkutan
utusan ini, misalnya dengan mengikat reseptor, mengubah af
mereka fi nity untuk messenger, atau hanya dengan
menambah jumlah substansi messenger, informasi dari
sensor akan berubah dan efeknya akan perubahan tingkat
output dari proses.
Efek mengganggu obat pada regulasi proses fisiologis
menurun ketika toleransi devel ops: regulator proses belajar
untuk melawan efek dari obat pada transfer informasi.
Tindakan onistic antag- ini dari regulator adalah operasi
terutama selama waktu obat hadir. Hal ini dapat disimpulkan
dari fakta bahwa ketika obat yang organisme toleran
diberikan jarang, efek selama interval sangat kecil (hal ini
diperlakukan secara luas di Peper et al., 1988). Ketika
toleransi untuk obat adalah mekanisme yang hanya aktif
selama waktu obat hadir, kesimpulan penting dapat ditarik:
ketika proses terganggu oleh obat, regulator yang harus pada
saat itu '' tahu '' bahwa perubahan dalam output dari sensor
adalah karena adanya obat dan tidak ke fluktuasinya fl
normal dalam proses itu mengatur. Dari sinyal output dari
sensor saja, regulator tidak akan dapat menentukan apakah
reseptor terikat ke endogen atau zat eksogen atau apakah
obat telah mengubah sensitivitas sensor terhadap substansi
messenger. Hal ini dapat membedakan antara berbagai cara
di mana obat dapat mengganggu hanya dengan mengakuisisi
informasi tambahan tentang situasi. Jika, misalnya, zat
eksogen berbeda dari zat biasanya ditemukan di lokasi
sensor,
,

481

regulator mungkin bisa memperoleh informasi ini dari situs


reseptor. Namun, jika substansi eksogen adalah komposisi
kimia yang sama sebagai zat utusan endogen, informasi ini
tidak dapat diperoleh selain dari fakta bahwa organisme
telah mendeteksi substansi suatu tempat dalam organisme
di mana itu biasanya tidak hadir atau dari mulut atau
informasi lingkungan tentang substansi memasuki tubuh.
Organisme ini memiliki beberapa cara untuk mendeteksi
obat. Jika diberikan secara oral, ada mekanisme gustatory
dan penciuman untuk merekam kehadiran obat dan
karakteristik kimianya. Pada tahap selanjutnya, ketika obat
ini dalam organisme atau jika obat ini diberikan secara
intravena, ada cara lain di mana regulator proses dapat
memperoleh informasi mengenai keberadaan dan
karakteristik: dari sensor kimia yang sensitif terhadap obat,
dari informasi berasal dari proses dalam organisme yang
sendiri terganggu oleh obat atau dari isyarat lingkungan
hidup yang telah belajar untuk mengasosiasikan dengan
kehadiran obat. Namun, untuk memungkinkan peraturan
proses untuk mengambil langkah-langkah untuk
mengurangi efek dari zat eksogen pada proses, informasi
tentang keberadaan obat harus mencapai regulator pada
tahap awal, sebelum obat benar-benar mencapai situs
reseptor. Ini berarti bahwa regulator akan melampirkan
nilai yang lebih besar untuk informasi lisan tentang
keberadaan obat dari informasi dari jaringan sekitarnya
(Steffens, 1976; Grill, et al, 1984.). Mengingat, lebih jauh
lagi, bahwa rute alami ke dalam tubuh adalah melalui
mulut, dapat diasumsikan bahwa organisme akan
menganggap deteksi zat eksogen dalam mulut sebagai
sumber fundamental dari informasi tentang keberadaan
obat.
2.4. Sifat efek obat
Ketika
toleransi
terhadap
obat
tertentu
telah
mengembangkan, organisme tampaknya memiliki informasi
yang cukup tentang obat untuk mengurangi efek
mengganggu nya. Informasi yang mungkin termasuk
karakteristik kimia obat, proses yang tepat terganggu oleh
obat, sifat dan luasnya gangguan, waktu yang dibutuhkan
oleh obat untuk mencapai lokasi reseptor, efeknya pada
karakteristik sensor, dan sebagainya . Sebaliknya, ketika
obat memasuki organisme untuk pertama kalinya,
organisme dapat diasumsikan belum telah mengumpulkan
informasi ini dan penting untuk memeriksa konsekuensi
dari situasi seperti ini.
Organisme
harus
membangun
hubungan
antara
pengambilan tertentu-tidak diketahui obat dan gangguan
quent subse- dalam organisme. Untuk memungkinkan
untuk berhubungan perubahan dalam fungsi proses untuk
obat, organisme harus menerima informasi tentang sifat
obat pada tahap awal, sebelum perubahan telah terjadi.
Setelah perubahan telah terjadi, itu

482

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

menjadi jauh lebih sulit atau bahkan mustahil untuk


organisme untuk menentukan sifat obat yang menyebabkan
gangguan. Dengan kata lain, organisme harus menganalisis
dan mengklasifikasikan obat baru sebelum menghasilkan
efek. Namun, jika organisme mampu mendeteksi dan
menganalisa obat yang tidak pernah terlihat sebelumnya
dan berhubungan pengetahuan itu mengumpulkan dengan
cara ini untuk proses yang terganggu kemudian, pertanyaan
kemudian muncul mengapa tidak menyesuaikan proses ini
pada saat deteksi untuk mencegah gangguan dari terjadi
sama sekali. Jawaban atas pertanyaan ini memiliki beberapa
aspek: Jika rantai di atas pemikiran benar, itu tidak akan
membuat banyak perbedaan untuk organisme apakah obat
baru atau apakah ada sudah ada tingkat tertentu toleransi
terhadap obat tersebut: setiap obat memasuki organisme
akan dianalisis pula. Hal ini, apalagi, sangat mungkin
bahwa organisme memiliki built-in tingkat toleransi
terhadap semua (atau sebagian besar) zat di alam, dalam
kasus yang tidak ada
'' baru '' obat dan itu bukan masalah analisis tetapi
pengakuan. Setiap obat memasuki organisme adalah
'' diakui '' dan organisme '' ingat '' apa konsekuensi untuk
fungsi yang berada pada kesempatan sebelumnya ketika
mendeteksi bahwa obat tertentu, di mana
'' sebelumnya '' termasuk kemungkinan warisan
(Snyder, 1977). Pertanyaannya kemudian tetap mengapa
dibutuhkan organisme waktu yang lama untuk
mengembangkan toleransi terhadap obat ketika ia memiliki
semua informasi tentang karakteristik kimia obat bahkan
ketika masuk ke dalam tubuh pertama kalinya. Jawaban
atas pertanyaan ini berasal dari pengamatan bahwa,
sementara itu adalah karakteristik suatu bahan kimia obat
yang menentukan proses terganggu, itu adalah kuantitas
yang menentukan berapa banyak proses-proses tersebut
terganggu dan karenanya sejauh mana langkah-langkah
organisme harus ambil untuk mengurangi efek obat.
Kuantitas ini, bagaimanapun, tidak dapat ditentukan pada
tahap awal. Organisme ini, misalnya, tidak dapat
menentukan jumlah obat sebelum dibubarkan sepenuhnya,
atau apakah secangkir kopi diikuti oleh kedua atau ketiga.
Informasi tersebut menjadi tersedia hanya setelah waktu
yang relatif lama, yaitu (atau mungkin) terlalu lama untuk
proses yang terlibat untuk melawan efek ing disturb- obat.
Kemudian menjadi jelas bahwa ketika organisme telah
mengembangkan toleransi terhadap obat tertentu yang tidak
hanya berarti bahwa organisme tahu bagaimana mengatasi
bahwa obat tertentu, tapi itu organisme tahu bagaimana
mengatasi dengan jumlah tertentu dari obat itu. Perubahan
yang kuantitas-perubahan dalam kebiasaan obat dosis-akan
karena itu mengakibatkan periode toleransi lengkap selama
efek obat pada organisme berbeda secara substansial dari
situasi toleran. Fungsi organisme maka akan tetap
terganggu sampai telah belajar untuk mengatasi tingkat obat
baru dan telah menjadi toleran terhadap dosis obat baru.

Rp

E
Ssens
sensor
e
e

receptors
Fig. 5. Example of a simple regulated physiological process and the
way in which a drug may disturbits functioning.

Hal ini sulit untuk fi nd alasan lain untuk awal efek obat
besar dan waktu lama waktu yang dibutuhkan organisme
untuk mengembangkan toleransi dari asumsi bahwa
organisme tidak menentukan jumlah obat memasuki tubuh.
Sekali lagi, jika organisme mampu menentukan sifat dan
kuantitas obat pada tahap awal, itu akan memiliki semua
informasi yang dibutuhkan untuk cepat menekan aktivitas
obat. Organisme ini membutuhkan waktu yang relatif lama
untuk membuat perkiraan dosis obat itu bisa
mengharapkan. Dalam prakteknya pendekatan ini akan
tentang dosis rata-rata dari sejumlah administrasi obat.

3. Pemodelan pengembangan toleransi dalam proses


fisiologis
Efek awal gangguan pada proses fisiologis diatur sekarang
akan dijelaskan dengan model fi ed menyederhanakan.
Selanjutnya,
model
akan
diperpanjang
untuk
menggambarkan respon kompleks proses fisiologis diatur
gangguan diulang dalam fungsinya. Ara. 5 menunjukkan
model proses fisiologis yang sederhana diatur dan cara di
mana obat dapat disturbits berfungsi. Dalam normal, fungsi
terganggu proses, zat endogen dalam darah, e, yang
merupakan ukuran tingkat substansi dalam aliran darah
yang dihasilkan oleh proses, E, terdeteksi oleh sensor,
reseptor yang memiliki afinitas dengan zat tersebut.
Pengikatan zat ini dengan reseptor akhirnya menghasilkan
sinyal dari sensor ke regulator proses, Ssens. Besarnya
Ssens adalah ukuran jumlah reseptor terikat dan dengan
demikian dari jumlah zat dalam aliran darah. Proses
regulator membandingkan tingkat Ssens dengan tingkat
referensi proses, Rp, dan mengatur proses dalam
sedemikian rupa sehingga Ssens dan Rp sekitar sama.
Dengan cara ini tingkat substansi dalam aliran darah
disimpan di diinginkan

483

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

tingkat melalui umpan balik negatif. Jika zat eksogen, e0,


dengan yang reseptor juga menunjukkan afinitas (ini
mungkin, tapi tidak perlu, menjadi substansi yang sama
karena bahan endogen) diperkenalkan ke dalam aliran
darah-, pengikatan berikutnya zat eksogen ini ke reseptor
akan meningkatkan tingkat Ssens. Namun, umpan balik
negatif akan terus Ssens di sekitar tingkat referensi. Untuk
mencapai hal ini, output proses, E, dan akibatnya tingkat
substansi messenger, e, akan berkurang sampai jumlah
reseptor terikat adalah sama seperti sebelumnya intervensi.
Ini ditunjukkan dalam Bagian 2 bahwa pembangunan
toleransi obat tidak dapat dijelaskan secara memadai dalam
hal regulasi umpan balik yang sederhana. Mekanisme yang
bertanggung jawab dalam organisme secara fundamental
lebih kompleks dan, akibatnya, bahkan model yang
menggambarkan hanya karakteristik utama dari toleransi
obat akan lebih kompleks. Model yang memadai dari proses
toleransi harus memiliki karakteristik sebagai berikut:
* Ketika obat diberikan berulang kali, proses secara
bertahap harus belajar bagaimana untuk menyesuaikan
fungsinya untuk menentang pengaruh obat.
* Proses adaptasi ini harus aktif terutama selama waktu
obat hadir dan harus diaktifkan pada deteksi obat atau
isyarat terkait.
* Kehadiran obat dan interval antara obat
administrasi harus dipertimbangkan turbances dis berbeda
dan harus akibatnya memulai proses adaptasi mereka
sendiri.
Pada Gambar. 6, sebuah '' regulator adaptif '' ditambahkan
ke model proses diatur pada Gambar. 5. regulator adaptif
ini diasumsikan untuk memberikan kualitas yang dijelaskan
di atas. Selama administrasi obat berturut-turut, ia belajar
untuk mengubah referensi proses Rp selama kehadiran obat
sedemikian rupa bahwa efek dari gangguan pada tingkat
substansi dalam aliran darah, E, berkurang. Untuk tujuan
ini, ia menggunakan sinyal output dari sensor, Ssens, dan
informasi tentang pemberian obat, Pd. Garis putus-putus
menunjukkan

adaptive
Rp
regulator

process
E
regulator

yang Pd adalah informasi tentang momen administrasi obat


saja. Dalam model ini, output sensor diasumsikan
sebanding dengan jumlah zat eksogen dan substansi
endogen. Tingkat pengikatan dua zat dengan reseptor
sensor diasumsikan sama.
Perbedaan harus dibuat antara dua mendasar mental yang
berbeda cara obat dapat disturbphysiological proses:
Kasus 1: obat mengubah tingkat zat diatur dalam
organisme, meningkatkan dengan presence- ketika itu mirip
dengan zat tersebut-atau menurun itu, misalnya dengan
netralisasi.
Kasus 2: obat mengganggu transfer informasi dalam
organisme.
Kedua kemungkinan efek obat memiliki implikasi dasarnya
berbeda. Jika obat meningkatkan tingkat zat endogen dari
suatu komposisi yang sama kimia, efek jangka panjang
akan terjadi penurunan dalam produksi zat oleh organisme.
Ketika rendahnya tingkat insulin dalam darah penderita
diabetes meningkat melalui pemberian insulin eksogen,
yang isme organ mengembangkan toleransi dengan secara
bertahap mengurangi insufisiensi produksi efisien insulin fi
pankreas lebih jauh, memerlukan peningkatan bertahap
dalam dosis eksogen yang insulin (Heding dan Munkgaard
Ras- Mussen, 1975;. Mirel et al, 1980). Jika obat
mengganggu transfer informasi dalam proses diatur dalam
organisme dengan mempengaruhi utusan-reseptor interaksi,
atau secara umum, sensitivitas sensor untuk zat endogen,
organisme akan belajar untuk melawan efek dan proses
akan setelah beberapa saat kurang lebih kembali berfungsi
normal.
Ara. 7 menunjukkan model dari proses diatur adaptif yang
tingkat zat yang dihasilkan oleh proses ini meningkat obat
(kasus 1). Regulator adaptif secara bertahap belajar untuk
menekan efek obat selama periode obat ini dalam aliran
darah dengan menurunkan output proses. Regulator adaptif
mendasarkan tindakan pada informasi yang diterimanya
dari sensor tentang tingkat substansi yang diatur dalam

exogen
ous
substan
ce

Pd
process
adaptiv
e
regulat
or

process

regulator
process

Pd
Ssens

endogenous
substance
exogenous
substance

Fig. 6. Adaptive regulator added to the regulated process.

Ssens

sensor
endogenous
substance

Fig. 7. Model of adaptive regulated process in which a drug increases


the level of the produced substance.

484

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

aliran darah, E, dan informasi tentang pemberian obat, Pd.


Dalam banyak model toleransi obat, adaptasi diasumsikan
dilakukan di lokasi reseptor. Namun, jika obat perubahan
jumlah zat yang tingkat diatur, informasi ini sangat penting
untuk regulator proses dan harus lulus sensor tidak berubah.
Oleh karena itu fungsi transfer dari sensor (yang inputoutput hubungan) harus dijaga konstan. Akibatnya, ketika
obat mengubah jumlah zat yang diatur pada tingkat preset,
organisme dapat diharapkan untuk melawan gangguan ini
terutama oleh penyesuaian parameter proses. Ketika obat
mengganggu transfer informasi
dalam regulasi proses (kasus 2), itu bukan tingkat proses
yang harus diperbaiki, tetapi perubahan sinyal input ke
regulator proses yang disebabkan oleh obat. Sebagai jalur
umpan balik dalam peraturan dipengaruhi sini, gangguan
yang disebabkan oleh obat dapat dikoreksi melalui
perubahan dalam fungsi transfer dari sensor, misalnya
dengan cara perubahan jumlah reseptor sensitif terhadap
obat tersebut. Dalam con ini fi gurasi, regulator adaptif
belajar untuk mengubah fungsi transfer dari sensor dengan
cara yang melawan efek dari obat pada sensitivitas sensor
terhadap utusan.
Ara. 8 menunjukkan model dari proses diatur di mana
transfer informasi terganggu oleh obat. Regulator adaptif
secara bertahap belajar untuk menekan efek obat pada sinyal
sensor dengan mengubah sensitivitas sensor. Regulator
adaptif mendasarkan tindakan pada informasi yang
diterimanya dari sensor, Ssens, dan informasi tentang
pemberian obat, Pd. Model pada Gambar. 7 menggambarkan
efek dari obat pada tingkat zat endogen yang tidak berfungsi
sebagai utusan. Model pada Gambar. 8 menggambarkan efek
dari obat pada interaksi utusan-reseptor
process
process
regulator

dan karena itu berlaku untuk banyak efek yang


berhubungan dengan obat adiktif.
3.1. Adaptasi cepat dan lambat
Regulator adaptif diperlakukan atas meminimalkan efek
langsung dari obat peraturan tersebut. Jika itu bisa
menekan efek obat sepenuhnya, itu akan melakukan
semua yang diperlukan. Namun, secara umum efek dari
obat hanya sebagian ditekan dan dalam kebanyakan kasus
efek substansial tetap (lihat Peper et al., 1987). Oleh
karena itu, fungsi tambahan penting dari regulator yang
memadai meminimalkan efek dari gangguan yang tersisa.
Model mencapai ini dengan menggabungkan regulator
cepat, yang mengurangi efek langsung dari gangguan,
dengan regulator lambat, yang meminimalkan besarnya
kesalahan dalam jangka panjang dan yang mengantisipasi
sering terjadi rangsangan. Setelah toleransi telah
ditetapkan, adaptasi lambat ini bertanggung jawab untuk
efek sebaliknya berikut gangguan: kenaikan awal di tingkat
output selama stimulus diikuti oleh penurunan tingkat
output ke bawah normal. Besarnya reaksi-reaksi negatif
dalam situasi toleran tergantung pada interval antara obat
tingkat pendaftaran admin-. Ketika obat diambil jarang
organisme tidak banyak terpengaruh selama interval;
ketika frekuensi pemberian yang tinggi, rebound bisa
menjadi cukup besar (Peper et al., 1987). Regulator cepat
adalah sistem yang kompleks dan menentukan untuk
sebagian besar bagaimana toleransi berkembang.
Regulator lambat memiliki efek kecil dibandingkan tapi
merupakan komponen penting dari regulator adaptif
(untuk pendekatan yang menarik untuk memperlambat
adaptasi, lihat Dworkin,
1986). Peraturan lambat dapat memiliki bentuk yang
sangat berbeda. Untuk bergerak manusia untuk iklim
panas itu mungkin menyiratkan peningkatan permanen
keringat penguapan. Peraturan thermo- pada hewan
pindah ke iklim yang lebih dingin dapat beradaptasi
dengan peningkatan lambat dari tumbuh bulu mereka.
Konstanta waktu dari regulator lambat mungkin minggu
sampai satu bulan atau bahkan bertahun-tahun.

4. Praktis signifikansi dari model


sensor

endogenous
substance

Ssens

adaptive
regulator
Pd

exogenous
substance

Dalam kertas berikutnya, pelaksanaannya matematika


dari
teori
akan
dibahas.
Bagian
berikut
menggambarkan nilai dari model matematika untuk
mencapai pemahaman yang lebih baik tentang
bagaimana obat mempengaruhi proses fisiologis.
Simulasi dilakukan menunjukkan relevansi model
dalam pengembangan toleransi obat dan obat
tergantung dan negara adiktif. Dalam simulasi,
parameter model telah dipilih untuk mendapatkan
gambaran yang jelas tentang efek. Karena stimulus-

obat

A. Peper
asupan-dalam

/ Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

Fig. 8. Model of a regulated process in which the information transfer


is disturbed by a drug.

realitas dalam banyak kasus sangat pendek sehubungan


dengan waktu pengulangan, durasi telah diperpanjang untuk
kejelasan. Sebagai model tidak menjelaskan proses yang
spesifik, sumbu vertikal di angka-angka dalam unit
sewenang-wenang. 4.1. Pengembangan toleransi terhadap
obat
Fig 9 menunjukkan simulasi dengan model matematika.
Sebuah obat hipotetis yang diberikan selama 20 hari, sekali
sehari. Sedangkan pada Gambar. 1 dosis obat yang sama di
setiap administrasi, dalam simulasi ini dosis meningkat
setiap hari sehingga penurunan efek obat karena
perkembangan toleransi mengkompensasi puas, menjaga
efek obat lebih atau kurang konstan. Ini adalah bagaimana
obat biasanya diberikan selama waktu yang lebih lama. The
Figur menunjukkan bahwa kenaikan efek obat diikuti
dengan penurunan ke bawah garis dasar, yang mewakili
mekanisme Rebound. Reaksi negatif ini meningkat bila
toleransi terhadap kenaikan obat. Dalam simulasi, perubahan
output sensor disebabkan oleh adanya obat diasumsikan efek
obat. Seperti dibahas di atas, toleransi terhadap obat berarti
toleransi terhadap dosis obat. Perubahan dosis obat karena
itu memerlukan belajar kembali oleh organisme dan diikuti
oleh periode kompensasi yang tidak sempurna. Ini
memanifestasikan dirinya dalam perubahan besar dalam
besarnya pengaruh obat pada perubahan kecil dalam dosis
obat. Ara. 10 menunjukkan simulasi komputer dengan model
matematika dari efek perubahan kecil dalam dosis obat
setelah toleransi telah dikembangkan. Untuk satu set
parameter, penurunan 20 persen dalam hasil dosis dalam
penindasan awal dari efek obat. Ketika peraturan
menyesuaikan diri dengan situasi baru, besarnya efek obat
mengendap pada tingkat dikurangi secara proporsional
sebesar 20 persen. Ketika dosis meningkat

Fig. 9. Gradually increasing drug dose to obtain a constant


drug effect. The vertical axes are in arbitrary units in all gures.

485

untuk besarnya aslinya, efek obat awalnya meningkat


menjadi sekitar dua kali tingkat normal. Ini tanggapan besar
untuk perubahan kecil dalam dosis obat adalah fitur umum
dari efek obat seperti yang dibahas dalam makalah
sebelumnya (Peper et al., 1988) dan misalnya dikenal dalam
pengobatan pecandu. Ini menjelaskan mengapa dalam
penarikan lambat dosis obat harus secara bertahap
meruncing off untuk mencegah reaksi negatif. Sebuah
penurunan
10% seminggu adalah nilai umum untuk mata pelajaran
tergantung atau kecanduan sebagai nilai-nilai yang lebih
tinggi dapat menyebabkan efek samping (Perry dan
Alexander, 1986;. Rickels et al, 1993;. Schweizer et al,
1998; Rickels et al, 1999.). Sebuah tion terbitan pada
protokol untuk penarikan obat yang optimal dijelaskan lebih
dinilai sensitivitas ini mekanisme toleransi terhadap
penurunan kecil dalam dosis obat (Peper dan Grimbergen,
1999). Reaksi positif yang besar untuk peningkatan kecil
dari dosis obat yang ditunjukkan pada Gambar. 10, tidak
begitu mudah diamati. Hal ini disebabkan fakta bahwa,
sementara reaksi negatif dapat menyebabkan pembalikan
gejala yang umumnya tidak menyenangkan atau tidak
diinginkan, reaksi positif adalah sifat yang sama sebagai
efek obat. Selain itu, banyak obat tahu batas atas akting:
obat nyeri, misalnya, meredakan rasa sakit dan tidak bisa
melampaui sakit. Selain itu, efek dari dosis yang lebih besar
sering dikurangi dengan transfer non-linear dalam proses.
Ini tidak dimasukkan dalam model umum disajikan di sini.

4.2. Antisipasi dan ketergantungan


Ketika obat diambil periode yang lebih lama, lain
Mekanisme akan mulai berperan: antisipasi Ketika
organisme mulai memasukkan informasi tambahan tentang
keberadaan obat, misalnya isyarat atau faktor waktu
lingkungan, sifat mekanisme akan berubah. Toleransi
sederhana efek tidak mengambil obat akan bahwa rebound
mengambil jalurnya. Ketika organisme mengantisipasi obat
yang, bagaimanapun, tidak diberikan, reaksi negatif yang
kuat dapat terjadi.
Ara. 11 menunjukkan simulasi dengan model setanstrating apa yang terjadi ketika pemberian obat yang tibatiba dihentikan setelah toleransi telah dikembangkan. Ketika
di penarikan tindakan Satory mengkompensasi memicu
mekanisme adaptif juga berakhir, besarnya reaksi negatif
berikut penarikan sebanding dengan rebound biasa (Gbr.
11b). Ara. 11c menunjukkan efek ketika setelah penarikan
regulator adaptif terus merespon, dipicu oleh faktor waktu
atau isyarat lingkungan yang terkait dengan pemberian obat.
Sekarang, reaksi negatif yang besar terjadi pada saat obat ini
'' diharapkan ''. Dalam model, aktivasi ini mekanisme
kompensasi, secara independen dari kehadiran obat,
diasumsikan perbedaan penting antara toleransi dan
ketergantungan. Pada kenyataannya, perbedaan ini tentu saja
jauh lebih kompleks dan sulit untuk mendefinisikan. Namun,
dalam model domain itu memberikan wawasan mendasar ke
dalam

486

A. Peper / Journal of Theoretical Biology 229 (2004) 477490

mekanisme memainkan peran dalam ketergantungan dan


kecanduan. Besarnya reaksi negatif setelah penarikan denganditentukan oleh dosis yang subjek terbiasa, tingkat toleransi dan
kapasitas organisme untuk menekan gangguan untuk fungsinya.
Yang terakhir ini tergantung, antara faktor lain, pada kesehatan dan
usia (Mitchell et al, 1870;. Verveen 1978, 1983;. Peper et al, 1987,
1988).

5. Diskusi
Makalah ini membahas konsep yang mendasari model matematika
canggih yang memperpanjang model sederhana disajikan
sebelumnya. Simulasi dengan model matematika menunjukkan
perilaku model untuk konsisten dengan karakteristik penting dari
pengembangan toleransi terhadap obat berulang kali diberikan:
penurunan bertahap dalam efek obat ketika toleransi berkembang,
fenomena rebound dan reaksi negatif besar berikut penarikan dence
dependen dan kecanduan. Model umum ini pembangunan toleransi
kal fisiologis tidak memperhitungkan faktor psikologis seperti efek
motivasi (Ahmed dan Koob, 1999; Ahmed et al, 2000.). Juga
memberi makan ke depan proses memainkan peran dalam banyak
peraturan fisiologis tidak dianggap (lihat: Toates, 1979; Saunders
et al, 1998.) Maupun berbagai non-linearities dalam fungsi proses
ini in vivo. Pengaruh pakan maju dan non-linearities perilaku
model akan dibahas dalam publikasi masa depan. Pelaksanaan
matematika model akan disajikan di koran berikutnya. Mendasar
dalam model adalah proposisi bahwa deteksi lisan dan analisis zat
eksogen merupakan bagian integral dari mekanisme toleransi obat.
Zat obat tetapi organisme akan berasumsi bahwa yang dihasilkan
bypasses-oral-rute alami, seperti yang terjadi ketika obat
peningkatan sinyal sensor adalah karena gangguan dari
intravena. Penambahan model dari matematika pelaksanaan
transfer informasi, organisme akan mencoba untuk
teori juga merupakan perbedaan penting dengan sebagian
mengembangkan toleransi dengan mengurangi sensitivitas
teori-teori lain dari toleransi obat. Matematika Model veri fi
sensor. Hasilnya akan menjadi peningkatan lebih lanjut dari
es teori diusulkan dan menyediakan dasar untuk pelaksanaan
output proses, bertentangan dengan efek pembangunan
model matematika dari proses fisiologis yang spesifik.
toleransi.
Selain itu, membentuk hubungan antara dosis obat setiap
Model berbeda dalam beberapa hal penting dari model lain
saat, dan efek obat yang dihasilkan dan berhubungan
dari toleransi obat. Dasar dari model ini adalah bahwa
besarnya reaksi berikut penarikan dengan-dengan tingkat
pengembangan toleransi terhadap obat berulang kali
toleransi dan parameter lain yang terlibat dalam proses
diberikan adalah hasil dari suatu proses yang diatur dan
toleransi. Dengan cara ini, dan tidak seperti teori lainnya,
adaptif. Teori Lawan-Proses Solomon dan Corbit tidak
model dapat memprediksi banyak karakter- nami dari proses
didasarkan pada asumsi bahwa pembangunan toleransi
toleransi in vivo.
merupakan bagian dari proses diatur. Teori Rescorla dan
Wagner tidak didasarkan pada adaptasi tetapi pada
5.1. Perilaku model dan proses in vivo
pembiasaan, yang berpendapat untuk menjadi dasarnya
berbeda dari adaptasi. Model porting secara luas dukungan
Banyak kebingungan telah muncul dari upaya untuk
dari homeostasis ditunjukkan tidak untuk menggambarkan
menggunakan model homeostasis untuk menjelaskan dua
toleransi ketika obat diberikan secara berulang-ulang dan itu
utama fenomena toleransi obat: (1) hubungan antara dosis
berpendapat bahwa homeostasis dan adaptasi konsep yang
obat dan efek obat dan (2) hubungan antara pemberian obat
berbeda. Selain itu, model lain dari toleransi obat tidak
dan isyarat lingkungan. Fenomena ini memiliki tempat alami
membuat perbedaan antara adaptasi terhadap pengaruh obat
dalam model yang disajikan di sini, sedangkan perilaku
dan adaptasi terhadap interval antara pengambilan obat, yang
model klari fi es beberapa implikasinya:
pada model yang diusulkan dianggap proses otonom.
5.1.1. Hubungan antara dosis obat dan efek obat
Teori yang diusulkan juga berbeda secara mendasar dari
Sebagaimana dibahas di atas, toleransi obat bukan hanya
teori Siegel. Siegel, seperti Pavlov, mengasumsikan
toleransi untuk obat tetapi toleransi untuk tingkat tertentu
mekanisme toleransi dipicu oleh isyarat lingkungan yang
obat. Konsekuensinya adalah bahwa bahkan perubahan kecil
organisme telah belajar untuk mengasosiasikan dengan efek
dalam dosis obat dapat menghasilkan reaksi besar seperti
obat. Dalam teori Siegel, efek obat mendahului asosiasi
yang ditunjukkan pada Gambar. 10. Perubahan efek obat
dengan isyarat lingkungan sementara ini dianggap penting
harus, karena itu, harus ditafsirkan dengan hati-hati karena
untuk perkembangan toleransi. Seperti secara luas dibahas di
mereka mungkin disebabkan oleh perubahan kecil dalam
atas, model mengasumsikan mekanisme adaptif dipicu oleh
dosis obat atau di estimasi subjek dari dosis. Besarnya reaksi
deteksi oral obat. Analisis oral obat menentukan hubungan
terhadap perubahan dosis obat tergantung pada parameter
dengan proses yang terlibat. Asosiasi ini mendahului efek
dalam peraturan terganggu seperti kesehatan, usia dan
obat. Antisipasi dan isyarat lingkungan dalam model
kekhasan pribadi subjek, seperti yang dibahas di atas. Dalam
dianggap rangsangan sekunder, primer menjadi hanya di
model domain, gain loop terbuka dari loop regulasi
dence dependen dan kecanduan atau ketika pemberian obat

Peper / Journal
of Theoretical
menentukan efek ini. Dalam contoh A.
Gambar.
10, gain
loop
terbuka ditetapkan pada 4. Ini akan menjadi Figur yang
sangat rendah untuk sistem umpan balik teknis, tetapi nilai
umum untuk peraturan gical physiolo-. Gain loop terbuka
juga menentukan tingkat penindasan efek obat setelah
toleransi telah ditetapkan dan besarnya reaksi setelah
penarikan, yang menunjukkan hubungan antara tingkat
penekanan maksimal efek obat dan besarnya reaksi setelah
penarikan atau perubahan dosis obat. Organisme rupanya
harus membuat trade-off antara manfaat resmi dan efek yang
tidak diinginkan dari regulasi, yang sebagian dapat
menjelaskan mengapa penindasan efek obat ketika toleransi
telah berkembang cenderung relatif rendah. Alasan lain
mengapa ada penekanan terbatas efek obat dalam situasi
toleran mungkin bahwa organisme tidak dapat
memperkirakan dosis obat yang tepat pada saat administrasi
dan karena itu harus berhati-hati dengan menentang
pengaruh obat. Jika organisme tetap overestimates dosis obat
yang diberikan, kerja obat-menentang-nya mungkin lebih
besar daripada efek obat itu sendiri, sehingga menghasilkan
efek obat paradoks: efek dengan karakteristik yang
berlawanan dengan efek obat normal.

5.1.2. Hubungan antara pemberian obat dan isyarat


lingkungan
Dalam diskusi tentang perkembangan toleransi, isyarat yang
berasal dari penyebab lingkungan biasanya dianggap lebih
penting daripada pemberian obat itu sendiri. Meskipun
isyarat lingkungan dapat mendominasi sepenuhnya dalam
situasi tertentu, di bawah pengawasan yang lebih ketat
menjadi jelas bahwa pemberian oral obat harus menjadi
stimulus utama dan alami untuk pengembangan toleransi.
Salah satu pertimbangan yang rasional adalah bahwa untuk
organisme hidup terdapat hubungan antara lisan obat-taking
dan efek obat dan bahwa organisme akan menggunakan
hubungan ini. Setelah semua, rute alami zat eksogen ke
dalam tubuh adalah melalui mulut. Mulut adalah-sehingga
untuk berbicara buatan untuk tujuan itu. Seperti yang
diamati sebelumnya, mulut dan hidung mengandung sarana
yang dibutuhkan untuk mendeteksi dan menganalisa zat
eksogen. Fungsi-rasa dan utama mereka bau-ada untuk
memungkinkan organisme untuk mengenali zat ketika
memasuki tubuh, memungkinkan untuk mengantisipasi efek
dan untuk mengambil tindakan yang tepat pada waktunya.
Sebuah pertimbangan tambahan yang menunjukkan bahwa
pemberian oral adalah stimulus mendasar dalam proses
toleransi adalah bahwa, ketika organisme mampu
memasangkan jenis yang sangat berbeda dari isyarat
lingkungan dengan efek obat seperti yang telah ditunjukkan
dalam literatur, tentu akan berhubungan kehadiran obat
untuk efek obat. Bahkan, hubungan ini pasti yang pertama
untuk mengembangkan di organisme primitif karena juga
dapat diamati pada tingkat sel dimana Kehadiran obat dapat
menginduksi toleransi tanpa perantaraan struktur yang lebih
tinggi seperti sistem saraf pusat. Ini telah dibuktikan secara
eksplisit dalam kultur sel terisolasi, di mana diulang
stimulasi dengan zat beracun atau perubahan suhu
menginduksi toleransi (Peper et al, 1998;. Wiegant et al,
1998.).
Ada banyak bukti bahwa adaptif response- tindakan
kompensasi dari organisme untuk efek obat-dipicu oleh
pemberian oral obat. Misalnya, pemberian oral glukosa
segera menghasilkan rilis peningkatan insulin ke dalam
aliran darah (Deutsch, 1974; Steffens,
1976; Grill et al, 1984.; Dworkin, 1993; Loewy dan Haxhiu,
1993). Bahkan, organisme akan menggunakan isyarat
apapun dapat fi nd untuk mengantisipasi gangguan dari
fungsinya, dan lisan mengambil obat tampaknya penting
dalam mekanisme ini.
Pertimbangan ini tidak berarti bahwa oral
stimulus selalu stimulus yang dominan untuk proses
toleransi. Memang, isyarat lingkungan menjadi yang
terpenting saat-oral-rute alami dilewati melalui injeksi obat

Biology
229 ke
(2004)
477490
langsung
dalam
aliran

487ke
darah. Karena banyak penelitian
dalam toleransi obat telah dilakukan dengan obat diberikan
intravena, yaitu tanpa dasar-oral-isyarat yang hadir,
perawatan harus diambil dalam menafsirkan hasil apapun.
Tentu saja, memisahkan isyarat berbeda adalah penting dan
dapat memberikan banyak wawasan, tetapi isme mechanmendasari harus dipahami: ketika isyarat obat oral tidak
hadir, tubuh akan harus bergantung pada isyarat lingkungan
untuk memicu mekanisme toleransi. Hal ini dapat
mengakibatkan perilaku yang berbeda. Juga Siegel mencatat
perbedaan dalam tingkat toleransi hadir dalam mata
pelajaran terbiasa oral ketika itu diubah menjadi aplikasi
transdermal Siegel, 1999 mengacu Johnson dan Faull,

1997).
Dalam penelitian ke dalam pengembangan
toleransi obat karena itu penting untuk memahami
cara alami di mana organisme mengembangkan
toleransi obat dan konsekuensi dari pemberian obat
secara langsung ke dalam aliran darah.
Fungsi pemicu masing dari mulut dan lingkungan
rangsangan mental dapat ditunjukkan dengan
memanipulasi stimulus yang subjek terbiasa:
* Stimulasi sekresi insulin melalui pemberian oral
glukosa, disebutkan di atas, dapat dicegah ketika
glukosa secara langsung dimasukkan ke dalam perut
atau aliran darah. Tidak ada pelepasan insulin
langsung maka terjadi karena mekanisme ing
compensat- ini terutama terkait dengan asupan oral
glukosa, sehingga reaksi hyperglycaemic kuat
(Steffens, 1976; Tillil et al, 1988.).
* Dalam pecandu heroin, di mana tidak ada stimulus
oral ketika obat yang disuntikkan langsung ke dalam
aliran darah-, mekanisme kompensasi diaktifkan
terutama oleh rangsangan lingkungan. Ketika obat ini
diambil di lingkungan yang berbeda, efek obat dapat
jauh lebih besar dan bahkan mematikan karena
stimulus lingkungan yang biasa tidak hadir untuk
mengaktifkan mekanisme kompensasi (Siegel et al.,
1982; Siegel, 1999).
* Sebuah stimulus lingkungan yang sebelumnya telah
dipasangkan dengan pemberian obat dapat diterapkan
secara terpisah, dan akan memicu mekanisme
kompensasi saja, menyebabkan reaksi besar
(berlawanan dengan kerja obat). Mekanisme yang
terakhir ini terkenal dari penelitian tentang pecandu
heroin, yang menampilkan keinginan dan penarikan
gejala ketika disajikan dengan gambar-gambar yang
mengandung isyarat terkait narkoba (misalnya Siegel,
1999).
6. Kesimpulan
Seperti halnya model matematika, model yang
disajikan memiliki keterbatasan. Misalnya, hanya
menggambarkan
efek
tunggal
obat.
Pada
kenyataannya obat memiliki banyak efek primer dan
sekunder yang berbeda sehingga respon total
organisme untuk obat adalah sangat lebih kompleks
daripada dapat dijelaskan oleh model. Namun
demikian, simulasi menunjukkan kemampuannya
untuk menggambarkan efek dari obat berulang kali
diberikan selama pengembangan toleransi dan dalam
ketergantungan dan negara adiktif. Dalam waktu
ketika kecanduan obat keras adalah masalah besar
dan bagian tumbuh dari populasi tergantung pada
anti-depresan atau obat penenang, pentingnya model
yang dapat menggambarkan efek dari obat berulang
diadministrasikan pada isme organ dan yang reaksi
penarikan hampir tidak dapat berlebihan.