Bab 9

Anestesi Intravena

Anestesi umum dimulai dengan agen inhalasi tetapi sekarang dapat diinduksi dan
dipertahankan dengan obat yang masuk pasien melalui berbagai rute. Pemberian
obat bisa oral, rektal, transdermal, transmucosal, intramuskular, atau intravena
untuk tujuan memproduksi atau meningkatkan keadaan anestesi. Sedasi
preoperatif orang dewasa biasanya dilakukan dengan cara-rute intravena atau
lisan. Induksi anestesi umum pada orang dewasa biasanya meliputi pemberian
obat intravena. Efektif topikal anestesi witheMLA (campuran eutektik dari lokal
anestesi) krim, LMX (plain lidocaine cream 4% dan 5%), atau 2% lidokain jelly
telah meningkatkan kemudahan induksi intravena pada anak-anak. Pemeliharaan
anestesi umum layak dengan total anestesi intravena (Tiva) teknik. Bab ini
berfokus pada agen intravena digunakan untuk memproduksi hipnosis, termasuk
barbiturat, benzodiazepin, ketamin, etomidate, dan propofol.
BARBITURATE
Mekanisme kerja
Barbiturat menekan sistem retikuler mengaktifkan di batang otak, yang
mengontrol beberapa fungsi penting, termasuk kesadaran. Dalam konsentrasi
klinis, barbiturat lebih poten mempengaruhi fungsi sinapsis saraf dari akson.
Mekanisme utama aksi mereka diyakini melalui mengikat -aminobutyric acid
Jenis A (GABA A) reseptor. Barbiturat mempotensiasi aksi GABA dalam
meningkatkan durasi bukaan saluran ion spesifik khlorida.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Barbiturat yang berasal dari asam barbiturat (Gambar 9-1). Pergantian pada
karbon C 5 menentukan potensi hipnotis aktivitas antikonvulsan Dan. Sebuah
rantai longbranched menyampaikan potensi lebih daripada rantai lurus pendek.
Demikian juga, kelompok fenil di pheno barbital adalah anticonvulsive,
sedangkan kelompok metil di hexital metho tidak. Memasang oksigen di C 2
(barbiturat oxy) dengan atom belerang (thiobarbiturates) meningkatkan kelarutan

lemak. Akibatnya, thiopental dan thiamylal memiliki potensi yang lebih besar,
onset lebih cepat dari tindakan, dan jangka waktu yang lebih pendek dari tindakan
(setelah single "dosis tidur") daripada pentobarbital. Garam natrium dari
barbiturat yang larut dalam air tapi nyata basa (pH 2,5% thiopental 10) dan
relatif tidak stabil (2 minggu rak-hidup selama 2,5% larutan thiopental).
Konsentrasi yang lebih besar dari penyebab direkomendasikan kejadian yang
tidak dapat diterima nyeri pada injeksi dan trombosis vena.
Farmakokinetik
A. Penyerapan
Dalam anestesiologi klinis, thiopental, thiamylal, dan methohexital seringkali
diberikan secara intravena untuk induksi anestesi umum pada orang dewasa anakanak dan (sebelum pengenalan propofol). Thiopental rektum atau, lebih sering,
methohexital telah digunakan untuk induksi pada anak-anak, dan intramuskular
(atau lisan) pentobarbital sering digunakan di masa lalu untuk premedikasi dari
semua kelompok umur.
B. Distribusi
Durasi tidur dosis dari barbiturat yang sangat larut dalam lemak (thiopental,
thiamylal, dan methohexital) ditentukan oleh redistribusi, bukan oleh metabolisme
atau eliminasi. Sebagai contoh, meskipun thiopental adalah protein terikat (80%),
kelarutan lemak besar dan fraksi terionisasi yang tinggi (60%) rekening untuk
penyerapan otak cepat (dalam waktu 30 s) yang sangat. Jika kompartemen tengah
dikontrak (misalnya, syok hipovolemik), jika albumin serum rendah (misalnya,
hati yang parah atau penyakit kekurangan gizi), atau jika fraksi terionisasi
meningkat (misalnya, asidosis), otak yang lebih besar konsentrasi jantung dan
akan dicapai untuk dosis yang diberikan. Redistribusi ke compartment- perifer
khusus, otot kelompok-menurunkan konsentrasi otak plasma dan sampai 10% dari
tingkat puncak dalam 20-30 menit (Gambar 9-2). Profil farmakokinetik ini
berkorelasi dengan klinis pengalaman-pasien biasanya kehilangan kesadaran
dalam waktu 30 detik dan terbangun dalam 20 menit.

Induksi dosis minimal thiopental akan tergantung pada berat badan dan
usia. Dosis induksi Mengurangi diperlukan untuk pasien usia lanjut terutama
karena redistribusi lambat. Berbeda dengan awal yang cepat distribusi paruh
beberapa menit, penghapusan thiopental berkepanjangan (eliminasi rentang paruh
10-12 jam). Thiamylal dan methohexital memiliki pola distribusi yang sama,
sedangkan barbiturat larut lemak kurang memiliki distribusi lebih lama setengahhidup dan jangka waktu tindakan setelah dosis tidur. Administrasi berulang
barbiturat (misalnya, infus thiopental untuk "koma barbiturat" dan perlindungan
otak) jenuh kompartemen perifer, meminimalkan efek redistribusi, dan render
durasi kerja lebih tergantung pada eliminasi. Ini adalah contoh dari sensitivitas
konteks.
C. Biotransformasi
Barbiturat terutama biotransformed melalui oksidasi hati untuk tidak aktif
metabolit yang larut dalam air. Karena ekstraksi hati yang lebih besar,
methohexital dihapus oleh hati lebih cepat dari thiopental. Meskipun redistribusi
bertanggung jawab atas kebangkitan dari dosis tidur tunggal dari salah barbiturat
larut lemak ini, pemulihan penuh fungsi psikomotorik lebih cepat methohexital
berikut karena metabolismenya ditingkatkan.
D. Ekskresi
Peningkatan protein mengikat menurun barbiturat glomerular filtrasi, sedangkan
peningkatan kelarutan lemak cenderung meningkat ginjal reabsorpsi tubular.
Kecuali untuk maka keperluan agen seperti fenobarbital kurang protein-terikat
kurang larut lemak, ekskresi ginjal terbatas pada produk akhir yang larut dalam air
dari biotransformasi hati. Methohexital diekskresikan dalam feses.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Dosis induksi bolus intravena barbiturat menyebabkan penurunan tekanan darah
dan peningkatan denyut jantung. Tanggapan hemodinamik untuk barbiturat
dikurangi dengan tingkat lebih lambat dari induksi. Depresi pusat vasomotor
medula

menghasilkan

vasodilatasi

pembuluh

kapasitansi

perifer,

yang

meningkatkan penyatuan perifer darah, meniru volume darah berkurang.

Takikardia administrasi berikut ini mungkin karena efek vagolytic sentral dan
refleks respon terhadap penurunan tekanan darah. Curah jantung sering dikelola
oleh peningkatan denyut jantung meningkat dan kontraktilitas miokard dari
refleks baroreseptor kompensasi. Simpati diinduksi vasokonstriksi pembuluh
resistensi (terutama dengan intubasi di bawah pesawat terbang ringan anestesi
umum) benar-benar dapat meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer.
Namun, dalam situasi di mana respon baroreseptor akan tumpul atau tidak ada
(misalnya, hipovolemia, gagal jantung kongestif, blokade -adrenergik), curah
jantung dan tekanan darah arteri dapat turun drastis karena penyatuan perifer
terkompensasi darah dan depresi miokard langsung. Penderita hipertensi tidak
terkontrol sangat rentan terhadap perubahan luas dalam tekanan darah selama
induksi anestesi. Efek kardiovaskular barbiturat oleh karena itu sangat bervariasi,
tergantung pada tingkat administrasi, dosis, status volume, nada otonom dasar,
dan sudah ada sebelumnya penyakit kardiovaskular. Tingkat lambat injeksi dan
hidrasi pra operasi yang memadai melemahkan atau menghilangkan perubahan ini
pada kebanyakan pasien.
B. Pernapasan
Barbiturat menekan pusat ventilasi medula, penurunan respon ventilasi untuk
hiperkapnia dan hipoksia. Dalam barbiturat sedasi sering menyebabkan obstruksi
jalan napas atas; apnea sering mengikuti dosis induksi. Selama kebangkitan,
Volume tingkat pernapasan dan pasang surut mengalami penurunan setelah
induksi barbiturat. Barbiturat tidak lengkap menekan respon saluran napas refleks
untuk laringoskopi intubasi Dan, napas instrumentasi dan dapat menyebabkan
bronkospasme (pada pasien asma) atau laringospasme pada pasien dibius ringan.
C. Serebral
Barbiturat menyempitkan pembuluh darah otak, menyebabkan penurunan aliran
darah otak, volume darah otak, dan tekanan intrakranial. Tekanan intrakranial
menurun hingga tingkat yang lebih besar dari tekanan darah arteri, tekanan perfusi
serebral begitu (CPP) biasanya meningkat. (CPP sama tekanan arteri serebral
minus besar dari tekanan vena jugularis atau tekanan intrakranial.) Barbiturat

menyebabkan penurunan lebih besar dalam konsumsi oksigen serebral (up to 50%
dari normal) daripada di aliran darah otak; Oleh karena itu penurunan aliran darah
otak tidak merugikan. Pengurangan barbiturat-diinduksi dalam kebutuhan oksigen
dan aktivitas metabolik otak yang dicerminkan oleh perubahan dalam
electroencephalogram (EEG), yang berkembang dari aktivitas cepat tegangan
rendah dengan dosis kecil untuk highvoltage aktivitas lambat, penekanan
meledak, dan diam listrik dengan dosis yang lebih besar. Barbiturat dapat
melindungi otak dari episode transien iskemia fokal (misalnya, emboli serebral)
tapi mungkin tidak melindungi dari iskemia global (contoh, serangan jantung).
Berlimpah dokumen data hewan efek ini, tetapi data klinis jarang dan tidak
konsisten. Selain itu, dosis thiopental diperlukan untuk mempertahankan EEG
penekanan (paling sering meledak penekanan atau fl pada baris) berhubungan
dengan kebangkitan berkepanjangan, tertunda ekstubasi, dan kebutuhan untuk
dukungan inotropik.
Tingkat depresi sistem saraf pusat yang disebabkan oleh barbiturat
berkisar dari sedasi ringan sampai tidak sadar, tergantung pada dosis yang
diberikan (Tabel 9-1). Beberapa pasien berhubungan sensasi rasa dari bawang
putih, bawang, atau pizza selama induksi dengan thiopental. Barbiturat tidak
merugikan persepsi nyeri. Bahkan, mereka kadang-kadang muncul untuk
menurunkan ambang nyeri. Dosis kecil kadang-kadang menyebabkan keadaan
kegembiraan dan disorientasi yang dapat membingungkan ketika sedasi adalah
tujuan. Barbiturat tidak menghasilkan relaksasi otot, dan beberapa menginduksi
kontraksi otot rangka involunter (misalnya, methohexital). Dosis yang relatif kecil
dari thiopental (50-100 mg intravena) cepat (tapi sementara) kontrol kejang yang
paling grand mal. Sayangnya, toleransi akut dan ketergantungan fisiologis pada
efek sedatif barbiturat berkembang dengan cepat.
D. Renal
Barbiturat mengurangi aliran darah ginjal dan glomerulus fi tingkat filtrasi secara
proporsional dengan penurunan tekanan darah.
E. Hati

Aliran darah hati menurun. Paparan kronis barbiturat telah menentang efek pada
biotransformasi obat. Induksi enzim hati meningkatkan tingkat metabolisme
beberapa obat, sedangkan pengikatan barbiturat ke sitokrom sistem enzim P-450
mengganggu biotransformasi obat lain (misalnya, antidepresan trisiklik).
Barbiturat mempromosikan sintetase asam aminolevulinic, yang merangsang
pembentukan porfirin (perantara dalam sintesis heme). Hal ini dapat memicu
intermiten porfiria atau variegate porfiria akut pada individu yang rentan.
F. Imunologi
Reaksi alergi anafilaktik atau anafilaktoid jarang terjadi. Sulfur yang mengandung
thiobarbiturates membangkitkan tiang histamin sel rilis in vitro, sedangkan
oxybarbiturates tidak. Untuk alasan ini, beberapa ahli anestesi lebih memilih agen
induksi selain thiopental atau thiamylal pada pasien atau atopik asma, namun
bukti untuk pilihan ini jarang. Tidak ada pertanyaan bahwa instrumentasi saluran
napas dengan anestesi ringan merepotkan pada pasien dengan reaktif
saluran udara.
Interaksi Obat
Media kontras, sulfonamid, dan obat lain yang menempati situs pengikatan
protein

yang

sama

seperti

thiopental

dapat

menggantikan

barbiturat,

meningkatkan jumlah obat gratis yang tersedia dan potensiasi efek sistem organ
dosis tertentu.
Etanol,

opioid,

antihistamin,

dan

depresan

sistem

saraf

pusat

mempotensiasi efek sedatif barbiturat. Kesan klinis umum bahwa penyalahgunaan

alkohol kronis dikaitkan dengan peningkatan persyaratan thiopental selama
induksi tidak memiliki keilmuan bukti.
BENZODIAZEPIN
Mekanisme Kerja
Benzodiazepin mengikat set yang sama reseptor di sistem saraf pusat seperti
barbiturat tetapi mengikat ke situs yang berbeda pada reseptor. Benzodiazepine
mengikat GABA A reseptor meningkatkan frekuensi bukaan saluran ion klorida

yang terkait. Misalnya, memfasilitasi mengikat benzodiazepine reseptor GABA

mengikat ke reseptor. Flumazenil (sebuah imidazobenzodiazepine) merupakan
antagonis benzodiazepin-reseptor spesifik yang efektif membalikkan sebagian
besar efek sistem saraf pusat benzodiazepin (lihat Bab 17).
Hubungan Struktur-Aktivitas
Struktur kimia benzodiazepin termasuk cincin benzena dan cincin diazepine tujuh
anggota (Gambar 9-3). Substitusi pada berbagai posisi pada cincin ini
mempengaruhi potensi dan biotransformasi. Cincin imidazol midazolam
kontribusi untuk kelarutan airnya pada pH rendah. Diazepam dan lorazepam tidak
larut dalam air sehingga persiapan parenteral mengandung propylene glycol, yang
dapat menghasilkan iritasi vena.
Farmakokinetik
A. Penyerapan
Benzodiazepin biasanya diberikan secara oral, intramuskular, intravena dan untuk
memberikan sedasi atau, lebih jarang, untuk menginduksi anestesi umum (Tabel
9-2). Diazepam dan lorazepam baik diserap dari saluran pencernaan, dengan
tingkat puncak plasma biasanya dicapai dalam 1 dan 2 jam, masing-masing.
Midazolam oral belum disetujui oleh Food dan Drug Administration AS, namun
rute ini administrasi telah populer selama premedikasi anak. Demikian juga,
intranasal (0.2- 0,3 mg/kg), bukal (0.07 mg/kg), dan sublingual (0,1 mg/kg)
midazolam memberikan sedasi pra operasi yang efektif.
Suntikan intramuskular diazepam yang menyakitkan dan unreliably
diserap. Sebaliknya, midazolam dan lorazepam baik diserap setelah injeksi
intramuskular, dengan tingkat puncak dicapai dalam 30 dan 90 menit, masingmasing. Induksi anestesi umum dengan midazolam nyaman hanya dengan
pemberian intravena.
B. Distribusi
Diazepam relatif larut dalam lemak dan mudah menembus penghalang darah-otak.
Meskipun midazolam larut dalam air pada pH berkurang, cincin imidazol yang

menutup pada pH fisiologis, meningkatkan kelarutan lemak (lihat Gambar 9-3).

Kelarutan lipid moderat lorazepam menyumbang pada penyerapan otak lebih
lambat dan permulaan aksi. Redistribusi cukup cepat untuk benzodiazepin
(distribusi awal paruh adalah 3-10 menit) dan, seperti barbiturat, bertanggung
jawab untuk kebangkitan. Meskipun midazolam telah digunakan sebagai agen
induksi, midazolam dan tidak pula lain dari benzodiazepin dapat sesuai dengan
cepat onset dan durasi pendek tindakan propofol atau thiopental bahkan. Ketiga
benzodiazepin sangat terikat protein (90-98%).
C. Biotransformasi
Para benzodiazepin mengandalkan hati untuk biotransformasi menjadi produk
akhir glucuronidated larut dalam air. Tahap I metabolit diazepam secara
farmakologi aktif.
Ekstraksi hepatik Lambat dan volume besar distribusi (Vd) menghasilkan
eliminasi panjang paruh untuk diazepam (30 jam). Meskipun lorazepam juga
memiliki rasio ekstraksi hati yang rendah, kelarutan lemak yang lebih rendah
membatasi nya Vd, sehingga eliminasi pendek paruh (15 jam). Meskipun
demikian, durasi klinis lorazepam sering cukup lama karena peningkatan afinitas
reseptor. Perbedaan-perbedaan antara lorazepam dan diazepam menggambarkan
utilitas rendah halflives farmakokinetik individu dalam membimbing praktek
klinis. Saham midazolam diazepam Vd, namun eliminasi paruh (2 jam) adalah
terpendek kelompok karena peningkatan rasio ekstraksi hati nya.
D. Ekskresi
Metabolit benzodiazepin biotransformasi diekskresikan utamanya dalam urin.
Sirkulasi enterohepatik menghasilkan puncak sekunder dalam konsentrasi plasma
diazepam 6-12 jam setelah pemberian. Gagal ginjal dapat menyebabkan sedasi
berkepanjangan pada pasien yang menerima dosis yang lebih besar dari
midazolam karena akumulasi metabolit terkonjugasi (-hydroxymidazolam).
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular

Para benzodiazepin menampilkan minimal efek depresan jantung bahkan pada

dosis anestesi umum, kecuali ketika mereka coadministered dengan opioid (agen
ini berinteraksi untuk menghasilkan miokard depresi dan arteri hipotensi).
Benzodiazepin diberikan tekanan darah menurun arteri sendiri, curah jantung, dan
resistensi pembuluh darah perifer sedikit, dan kadang-kadang meningkatkan
denyut jantung. Midazolam intravena cenderung mengurangi tekanan darah dan
resistensi pembuluh darah perifer lebih dari diazepam. Perubahan tingkat
variabilitas jantung selama midazolam sedasi menyarankan penurunan tonus vagal
(yaitu, vagolysis induksi-obat).
B. Pernapasan
Benzodiazepin menekan respon ventilasi menjadi CO2 depresi ini biasanya tidak
signifikan kecuali obat secara intravena atau dalam hubungan dengan depresan
pernapasan lainnya. Meskipun apnea mungkin relatif jarang setelah induksi
benzodiazepin, dosis intravena bahkan kecil diazepam dan midazolam telah
mengakibatkan pernapasan. Kurva dosis-respons yang curam, onset sedikit lama
(dibandingkan dengan propofol atau thiopental), potensi dan midazolam
memerlukan titrasi hati untuk menghindari overdosis dan apnea. Ventilasi harus
dipantau pada semua pasien yang menerima benzodiazepin intravena, peralatan
resusitasi dan harus segera tersedia.
C. Serebral
Benzodiazepin mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, dan tekanan
intrakranial tetapi tidak sejauh barbiturat dilakukan. Mereka efektif dalam
mencegah dan mengendalikan kejang grand mal. Dosis obat penenang Oral sering
menghasilkan amnesia antegrade, properti premedikasi berguna. Properti ototsantai ringan obat ini dimediasi pada tingkat sumsum tulang belakang, bukan pada
sambungan neuromuskuler. The anti ansietas, amnestik, dan sedatif efek terlihat
pada dosis yang lebih rendah untuk kemajuan pingsan tidak sadarkan diri dan
pada dosis induksi. Dibandingkan dengan propofol atau thiopental, induksi
dengan benzodiazepin dikaitkan dengan tingkat lebih lambat dari kehilangan
kesadaran dan pemulihan lebih lama. Benzodiazepin tidak memiliki sifat
analgesik langsung.

Interaksi Obat
Simetidin mengikat sitokrom P-450 dan mengurangi metabolisme diazepam.
Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan dua sampai
tiga kali lipat perpanjangan dan intensifi kasi dampaknya. Heparin menggantikan
diazepam dari situs proteinuria mengikat dan meningkatkan konsentrasi obat
bebas.
Seperti disebutkan sebelumnya, kombinasi opioid dan benzodiazepin nyata
mengurangi tekanan darah arteri dan resistensi pembuluh darah perifer. Interaksi
sinergis ini telah sering diamati pada pasien penyakit jantung atau katup
withischemic yang sering menerima benzodiazepin untuk premedikasi dan selama
induksi anestesi dengan opioid.
Benzodiazepin mengurangi konsentrasi alveolar minimum anestesi volatile
sebanyak 30%.
Etanol, barbiturat, dan depresan sistem saraf pusat mempotensiasi efek
sedatif dari benzodiazepin.
KETAMINE
Mekanisme Kerja
Ketamine memiliki efek berganda di seluruh sistem saraf pusat, menghambat
refleks polisinaps di sumsum tulang belakang serta efek neurotransmitter
rangsang di area tertentu otak. Berbeda dengan depresi reticular activating system
yang disebabkan oleh barbiturat, ketamin fungsional "memisahkan" thalamus
(yang relay impuls sensorik dari sistem retikuler mengaktifkan ke korteks serebri)
dari korteks limbik (yang terlibat dengan kesadaran sensasi). Secara klinis,
kondisi ini anestesi disosiatif dapat menyebabkan pasien muncul sadar (misalnya,
membuka mata, menelan, kontraktur otot) namun tidak dapat memproses atau
merespon masukan sensorik. Ketamine telah dibuktikan d-aspartat (NMDA)
reseptor N -methyl- (subtipe dari reseptor glutamat) antagonis.
Hubungan Struktur-Aktivitas

Ketamine (Gambar 9-4) adalah analog struktural phencyclidine (obat bius yang
telah digunakan dalam kedokteran hewan, dan penyalahgunaan obat). Ini adalah
sepersepuluh sebagai ampuh, namun tetap banyak efek psikotomimetik
phencyclidine ini. Ketamine digunakan untuk induksi intravena anestesi, terutama
dalam pengaturan di mana kecenderungan untuk menghasilkan stimulasi simpatis
berguna (hipovolemia, trauma). Ketika akses intravena yang kurang, ketamin
berguna untuk induksi intramuskular anestesi umum pada anak-anak dan dewasa
yang tidak kooperatif. Ketamine dapat dikombinasikan dengan obat lain
(misalnya, propofol atau midazolam) dalam dosis bolus infus atau kecil untuk
sedasi sadar dalam selama blok saraf, endoskopi, dll Bahkan dosis subanesthetic
ketamin dapat menyebabkan efek halusinogen tetapi biasanya tidak melakukannya
dalam praktek klinis, di mana banyak pasien telah menerima setidaknya dosis
kecil midazolam (atau agen yang terkait) untuk amnesia dan sedasi. Peningkatan
potensi anestesi dan penurunan efek samping psikotomimetik dari satu isomer (S
[] vs R [-]) adalah hasil dari reseptor stereospesifik. S tunggal () persiapan
stereoisomer tidak tersedia di Amerika Serikat (tapi banyak tersedia di seluruh
dunia), dan memiliki afinitas jauh lebih besar dari campuran rasemat untuk
reseptor NMDA serta beberapa kali lipat potensi besar sebagai anestesi umum .
farmakokinetik
A. Penyerapan
Ketamine telah diberikan secara oral, nasal, rektal, subkutan, dan epidural, tetapi
dalam praktek klinis biasa itu diberikan secara intravena atau intramuskular (Tabel
9-3). Kadar plasma puncak yang biasanya dicapai dalam waktu 10-15 menit
setelah injeksi intramuskular.
B. Distribusi
Ketamine lebih larut dalam lemak dan kurang protein terikat dari thiopental.
Karakteristik ini, seiring dengan peningkatan ketamine diinduksi dalam aliran
darah otak curah jantung Dan, menyebabkan penyerapan otak cepat dan
redistribusi berikutnya (distribusi paruh adalah 10-15 menit). Kebangkitan ini
disebabkan redistribusi dari otak ke kompartemen perifer.
C. Biotransformasi

Ketamine adalah biotransformed di hati beberapa metabolit, salah satunya

(norketamine) mempertahankan aktivitas anestesi. Induksi enzim hati hanya
sebagian menjelaskan toleransi bahwa pasien yang menerima beberapa dosis
ketamin akan berkembang. Uptake luas (rasio ekstraksi hati dari 0,9) menjelaskan
eliminasi yang relatif singkat paruh ketamine ini (2 jam).
D. Ekskresi
Produk akhir dari ketamin biotransformasi diekskresikan lewat renal.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Berbeda dengan agen anestesi lain, ketamin meningkatkan tekanan darah arteri,
denyut jantung, curah jantung dan (Tabel 9-4), terutama setelah suntikan bolus
cepat. Efek ini kardiovaskular tidak langsung karena stimulasi pusat dari sistem
saraf simpatik dan penghambatan reuptake norepinefrin setelah rilis di terminal
saraf. Mendampingi perubahan ini peningkatan tekanan arteri pulmonalis dan
pekerjaan miokard. Untuk alasan ini, suntikan bolus besar ketamin harus
diberikan hati-hati pada pasien dengan penyakit arteri koroner, hipertensi yang
tidak terkontrol, gagal jantung kongestif, aneurisma atau arteri. Efek depresan
miokard langsung dosis besar ketamin, mungkin karena penghambatan transien
kalsium, yang diungkap oleh blokade simpatis (misalnya, transeksi medula
spinalis) atau kelelahan toko katekolamin (misalnya, berat syok stadium akhir). Di
sisi lain, efek stimulasi langsung ketamin mungkin resmi benefi untuk pasien
dengan syok akut.
B. Pernapasan
Berkendara ventilasi yang minimal dipengaruhi oleh dosis induksi ketamin,
meskipun kombinasi pemberian bolus intravena atau cepat ketamin dengan opioid
kadang-kadang menghasilkan apnea. Ketamin rasemat adalah bronkodilator kuat,
membuatnya menjadi agen induksi yang baik untuk pasien asma; Namun, S ()
ketamin menghasilkan bronkodilatasi minimal. Refleks saluran napas atas
sebagian besar tetap utuh, namun obstruksi jalan napas parsial dapat terjadi,
pasien dan pada peningkatan risiko untuk pneumonia aspirasi ("perut penuh")

harus diintubasi selama anestesi umum ketamin (lihat Kasus Diskusi, Bab 17). Air
liur meningkat yang terkait dengan ketamine dapat dilemahkan oleh premedikasi
dengan agen antikolinergik seperti glycopyrrolate
C. Serebral
Dogma yang diterima tentang ketamin adalah bahwa hal itu meningkatkan
konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, dan tekanan intrakranial. Efek ini
tampaknya akan menghalangi penggunaannya pada pasien dengan lesi intrakranial
yang menempati ruang seperti terjadi dengan trauma kepala; Namun, publikasi
terbaru memberikan bukti yang meyakinkan bahwa bila dikombinasikan dengan
benzodiazepin (atau agen lain yang bekerja pada reseptor GABA sistem yang
sama) ventilasi terkontrol Dan, tapi tidak dengan nitrous oxide, ketamin tidak
terkait dengan peningkatan tekanan intrakranial. Kegiatan mioklonik dikaitkan
dengan peningkatan aktivitas listrik subkortikal, yang tidak jelas pada EEG
permukaan.

Tidak

diinginkan

efek

samping

psikotomimetik

(misalnya,

mengganggu mimpi dan delirium) selama munculnya dan pemulihan kurang

umum pada anak-anak daripada di pasien premedikasi dengan benzodiazepin atau
mereka yang yang ketamin dikombinasikan dengan propofol dalam teknik Tiva.
Dari agen nonvolatile, ketamine datang paling dekat untuk menjadi "lengkap" bius
karena menyebabkan analgesia, amnesia, dan ketidaksadaran.
Interaksi obat
Ketamine berinteraksi secara sinergis (lebih dari aditif) dengan anestesi volatile
tetapi dalam cara aditif dengan propofol, benzodiazepine, dan agen GABA
reseptor-dimediasi lainnya. Pada hewan percobaan nondepolarisasi neuromuscular
blocking agen minimal potensial oleh ketamin (lihat Bab 11). Diazepam dan
midazolam menipiskan ketamine ini efek cardiostimulatory dan diazepam
memperpanjang paruh eliminasi ketamin ini.
-adrenergik antagonis dan -adrenergik (dan agen lainnya dan teknik
yang mengurangi stimulasi simpatis) membuka kedok efek depresan miokard
langsung ketamin, yang biasanya kewalahan oleh stimulasi simpatis. Infus
Concurrent ketamin dan propofol, sering dalam rasio laju infus tetap 01:10, telah

mencapai popularitas besar untuk sedasi dengan anestesi regional dan lokal,
terutama dalam pengaturan berbasis kantor.
ETOMIDATE
Mekanisme Kerja
Etomidate menekan sistem retikuler mengaktifkan dan meniru efek penghambatan
GABA. Secara spesifik, etomidate-khususnya R () isomer- tampaknya mengikat
ke subunit GABA A reseptor, meningkatkan afinitas reseptor untuk GABA. Tidak
seperti barbiturat, etomidate mungkin memiliki efek disinhibitory pada bagian
sistem saraf yang mengontrol aktivitas motorik ekstrapiramidal. Disinhibition ini
off ers penjelasan potensial untuk kejadian 30-60% dari induksi myoclonus
withetomidate anestesi.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Etomidate berisi imidazol terkarboksilasi dan secara struktural tidak terkait
dengan agen anestesi lain (lihat Gambar 9-4). Cincin imidazol memberikan
kelarutan air dalam larutan asam dan kelarutan lemak pada pH fisiologis. Oleh
karena itu etomidate dilarutkan dalam propilen glikol untuk injeksi. Solusi ini
sering menyebabkan rasa sakit pada injeksi yang dapat dikurangi dengan injeksi
intravena sebelum lidokain.
FARMAKOKINETIK
A. Penyerapan
Etomidate hanya tersedia untuk pemberian intravena dan digunakan terutama
untuk induksi anestesi umum (lihat Tabel 9-3). Hal ini kadang-kadang digunakan
untuk produksi singkat dalam (bawah sadar) sedasi seperti sebelum penempatan
blok retrobulbar.
B. Distribusi
Meskipun sangat terikat protein, etomidate ditandai dengan onset yang sangat
cepat tindakan karena kelarutan lemak besar dan fraksi terionisasi yang besar pada
pH fisiologis. Redistribusi bertanggung jawab untuk mengurangi konsentrasi

plasma ke tingkat kebangkitan. Kinetika plasma Etomidate baik dijelaskan oleh

model dua kompartemen.
C. Biotransformasi
Enzim mikrosomal hepatik dan esterase plasma cepat menghidrolisis etomidate
menjadi metabolit aktif.
D. Ekskresi
Produk akhir hidrolisis etomidate terutama diekskresikan dalam urin.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Etomidate memiliki efek minimal terhadap sistem kardiovaskular. Penurunan
ringan pada resistensi pembuluh darah perifer bertanggung jawab untuk sedikit
penurunan tekanan darah arteri. Kontraktilitas miokard curah jantung dan
biasanya tidak berubah. Etomidate tidak melepaskan histamin. Namun, etomidate
dengan sendirinya, bahkan dalam dosis besar, menghasilkan anestesi yang relatif
ringan untuk laringoskopi, dan ditandai peningkatan denyut jantung dan tekanan
darah dapat direkam ketika etomidate memberikan satu-satunya kedalaman
anestesi untuk intubasi.
B. Pernapasan
Ventilasi dipengaruhi kurang withetomidate dibandingkan dengan benzodiazepin
barbiturat atau. Bahkan dosis induksi biasanya tidak mengakibatkan apnea kecuali
opioid juga telah diberikan.
C. Serebral
Etomidate menurunkan tingkat metabolisme otak, aliran darah otak, dan tekanan
intrakranial. Karena efek kardiovaskular minimal, CPP adalah terpelihara dengan
baik. Meskipun perubahan pada EEG mirip yang berhubungan dengan barbiturat,
etomidate meningkatkan amplitudo somatosensorik. Mual pascaoperasi dan
muntah lebih sering terjadi setelah etomidate daripada mengikuti propofol atau
induksi barbiturat. Etomidate tidak memiliki sifat analgesik.
D. endokrin

Dosis Induksi etomidate transiently menghambat enzim yang terlibat dalam

sintesis kortisol dan aldosteron. Itu digunakan di masa lalu untuk sedasi di unit
perawatan intensif (ICU) sebelum laporan kemampuan yang konsisten untuk
menghasilkan penekanan adrenocortical dalam keadaan yang muncul. Infus
Longterm dan penekanan adrenocortical dikaitkan dengan tingkat kematian
meningkat pada sakit kritis (terutama septik) pasien.
Interaksi obat
Fentanyl meningkatkan tingkat plasma dan memperpanjang eliminasi paruh
etomidate. Opioid mengurangi karakteristik mioklonus dari induksi etomidate.
PROPOFOL
Mekanisme Kerja
Induksi propofol anestesi umum mungkin melibatkan fasilitasi neurotransmisi
hambat dimediasi oleh GABA A reseptor mengikat. Propofol allosterically
meningkatkan mengikat afinitas GABA untuk GABA A reseptor. Reseptor ini,
seperti dicatat sebelumnya, digabungkan ke saluran klorida, aktivasi dan reseptor
mengarah ke hyperpolarization membran saraf. Propofol (seperti kebanyakan
anestesi umum) mengikat beberapa saluran ion dan reseptor. Tindakan Propofol
tidak boleh dipulihkan oleh benzodiazepine antagonis flumazenil tertentu.
Hubungan Struktur-Aktivitas
Propofol terdiri dari cincin fenol tersubstitusi dengan dua kelompok isopropil
(lihat Gambar 9-4). Propofol tidak larut dalam air, tetapi larutan 1% (10 mg/mL)
tersedia untuk pemberian intravena sebagai emulsi minyak-dalam-air yang
mengandung minyak kedelai, gliserol, dan telur lesitin. Riwayat alergi telur tidak
selalu kontraindikasi penggunaan propofol karena kebanyakan alergi telur
melibatkan reaksi terhadap putih telur (albumin telur), sedangkan lesitin telur
diekstrak dari kuning telur. Formulasi ini akan sering menyebabkan nyeri saat
injeksi yang dapat dikurangi dengan injeksi sebelum lidocaine atau kurang efektif
dengan mencampurkan lidocaine dengan propofol sebelum injeksi (2 ml 1%

lidokain di 18 mL propofol). Formulasi propofol dapat mendukung pertumbuhan

bakteri, sehingga teknik steril harus diperhatikan dalam persiapan dan
penanganan. Propofol harus diberikan dalam waktu 6 jam membuka ampul
tersebut. Sepsis dan kematian telah dikaitkan dengan persiapan propofol
terkontaminasi. Formulasi saat propofol mengandung 0,005% disodium tanpa gigi
atau 0,025% natrium metabisulfite untuk membantu menghambat laju
pertumbuhan mikroorganisme; Namun, aditif ini tidak membuat produk
"diawetkan

secara

antimikrobial"

di

bawah

standar

Amerika

Serikat

Pharmacopeia.
FARMAKOKINETIK
A. Penyerapan
Propofol hanya tersedia untuk pemberian intravena untuk induksi anestesi umum
dan untuk moderat untuk sedasi mendalam (lihat Tabel 9-3).
B. Distribusi
Propofol memiliki onset yang cepat tindakan. Kebangkitan dari dosis bolus
tunggal juga cepat karena distribusi awal paruh sangat singkat (2-8 menit).
Kebanyakan peneliti percaya bahwa pemulihan dari propofol lebih cepat dan
disertai dengan kurang "mabuk" dari pemulihan dari methohexital, thiopental,
ketamin, atau etomidate. Hal ini membuat agen yang baik untuk rawat jalan
anestesi. Dosis induksi yang lebih kecil dianjurkan pada pasien usia lanjut karena
mereka lebih kecil Vd. Usia juga merupakan faktor kunci yang menentukan
tingkat infus propofol yang dibutuhkan untuk Tiva. Di negara-negara selain
Amerika Serikat, perangkat yang disebut Diprifusor sering digunakan untuk
memberikan sasaran (konsentrasi) infus dikendalikan propofol. Pengguna harus
memasuki usia dan berat badan pasien dan konsentrasi target yang diinginkan.
Perangkat ini menggunakan data ini, komputer mikro, dan parameter standar
farmakokinetik untuk terus menyesuaikan tingkat infus.
C. Biotransformasi
Klirens propofol melebihi aliran darah hati, menyiratkan adanya metabolisme
ekstrahepatik. Ini tingkat clearance yang sangat tinggi mungkin memberikan

kontribusi untuk pemulihan yang relatif cepat setelah infus terus menerus.
Konjugasi dalam hasil hati pada metabolit aktif yang dieliminasi oleh klirens
ginjal. Farmakokinetik propofol tampaknya tidak terpengaruh oleh obesitas,
sirosis, gagal atau ginjal. Penggunaan infus propofol untuk sedasi jangka panjang
anak-anak yang kritis atau sakit dewasa muda pasien bedah saraf telah dikaitkan
dengan kasus-kasus sporadis lipemia, asidosis metabolik, dan kematian, begitudisebut sindrom propofol infus.
D. Ekskresi
Meskipun metabolit propofol terutama diekskresikan dalam urin, gagal ginjal
kronis tidak mempengaruhi izin dari obat induk.
Efek pada Sistem Organ
A. Kardiovaskular
Efek kardiovaskular utama propofol adalah penurunan tekanan darah arteri karena
penurunan resistensi vaskuler sistemik (penghambatan aktivitas vasokonstriktor
simpatis), preload, dan kontraktilitas jantung. Hipotensi induksi berikut biasanya
dibalik oleh stimulasi yang menyertai laringoskopi intubasi Dan. Faktor yang
terkait dengan propofol-hipotensi diinduksi meliputi dosis besar, injeksi cepat,
dan usia tua. Propofol nyata merusak respon baroreflex arteri normal hipotensi.
Jarang, penurunan ditandai dalam preload dapat menyebabkan refleks bradikardia
vagally dimediasi. Perubahan denyut jantung curah jantung dan biasanya transien
dan tidak signifikan pada pasien sehat tetapi bisa berat pada pasien pada ekstrem
usia, mereka yang menerima blocker -adrenergik, atau orang-orang dengan
gangguan fungsi ventrikel. Meskipun konsumsi oksigen miokard dan aliran darah
koroner biasanya menurun comparably, peningkatan produksi laktat sinus koroner
pada beberapa pasien, yang menunjukkan beberapa ketidaksesuaian antara suplai
oksigen miokard dan permintaan.
B. Pernapasan
Propofol adalah depresan pernafasan mendalam yang biasanya menyebabkan
apnea menyusul dosis induksi. Bahkan ketika digunakan untuk sedasi sadar dalam
dosis subanesthetic, propofol menghambat hipoksia ventilator berkendara dan

menekan respon normal terhadap hiperkarbia. Akibatnya, berpendidikan hanya

benar dan teknisi ahli harus mengelola propofol forsedation. Propofol-induced
depresi refleks saluran napas bagian atas melebihi thiopental, memungkinkan
intubasi, endoskopi, atau laring penempatan topeng tanpa adanya blokade
neuromuskular. Meskipun propofol dapat menyebabkan pelepasan histamin,
induksi dengan propofol disertai dengan insiden lebih rendah mengi pada pasien
nonasthmatic dan asma dibandingkan dengan barbiturat atau etomidate.
C. Serebral
Propofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial. Pada pasien
withelevated tekanan intrakranial, propofol dapat menyebabkan penurunan
penting dalam CPP (<50 mmHg) kecuali langkah-langkah yang diambil untuk
mendukung tekanan darah arteri rata-rata. Propofol dan thiopental mungkin
memberikan tingkat perlindungan yang sama otak selama iskemia fokal
eksperimental. Unik untuk propofol adalah properti antipruritic nya. Efek
antiemetik Ia (membutuhkan konsentrasi propofol darah 200 ng/mL) memberikan
alasan lain untuk itu untuk menjadi obat pilihan untuk pasien rawat jalan anestesi.
Induksi kadang-kadang disertai dengan fenomena rangsang seperti kejang otot,
gerakan spontan, opisthotonus, atau cegukan. Meskipun reaksi ini kadang-kadang
meniru kejang tonik-klonik, propofol memiliki sifat antikonvulsan dan telah
berhasil digunakan untuk mengakhiri status epileptikus. Propofol dapat dengan
aman diberikan kepada pasien epilepsi. Propofol menurunkan tekanan intraokular.
Toleransi tidak berkembang setelah infus propofol jangka panjang. Propofol
merupakan agen jarang kecanduan ketergantungan atau fisik; Namun, baik
anestesi personil dan orang medis terlatih telah meninggal saat menggunakan
propofol tidak tepat untuk menginduksi tidur dalam pengaturan nonbedah.
Interaksi obat
Konsentrasi alfentanil Fentanyl dan dapat ditingkatkan dengan pemberian seiring
propofol. Banyak dokter mengelola sejumlah kecil midazolam (misalnya, 30
mcg/kg) sebelum induksi dengan propofol; midazolam dapat mengurangi dosis
propofol yang dibutuhkan oleh lebih dari 10%.

FOSPROPOFOL
Fospropofol adalah prodrug yang larut dalam air yang dimetabolisme in vivo
untuk propofol, fosfat, dan formaldehid. Telah dirilis di Amerika Serikat dan
negara-negara

lain

berdasarkan

penelitian

yang

menunjukkan

bahwa

menghasilkan lebih lengkap amnesia dan sedasi sadar yang lebih baik untuk
endoskopi dibandingkan midazolam ditambah fentanil. Memiliki onset lebih
lambat dan pemulihan lebih lambat dari propofol, memberikan sedikit alasan
untuk ahli anestesi untuk menggunakan fospropofol menggantikan propofol.
Tempat (jika ada) dari fospropofol relatif terhadap agen pesaing lainnya belum
ditetapkan dalam praktek klinis.