Bab 12

Inhibitor

Farmakologis

Kolinesterase

Lainnya

Terhadap

&

Antagonis
Agen

Blok

Neuromuskuler
Pembalikan lengkap dari agen memblokir neuromuskuler dan kelumpuhan sisa
pasca-prosedur yang berhubungan dengan morbiditas; Oleh karena itu, evaluasi
seksama neuromuscular blokade dan antagonisme farmakologis yang tepat sangat
dianjurkan setiap kali relaksan otot diberikan. Penggunaan klinis utama dari
inhibitor cholinesterase, juga disebut antikolinesterase, adalah untuk membalikkan
blokade otot nondepolarisasi. Beberapa agen ini juga digunakan untuk
mendiagnosa dan mengobati myasthenia gravis. Baru-baru ini, agen yang lebih
baru, seperti siklodekstrin dan sistein, dengan kemampuan unggul untuk
membalikkan blokade neuromuskuler dari agen tertentu, sedang diselidiki dengan
hasil yang menjanjikan. Bab ini ulasan kolinergik farmakologi dan mekanisme
inhibisi acetylcholinesterase dan menyajikan farmakologi klinis yang umum
digunakan cholinesterase inhibitor (neostigmin, edrophonium, pyridostigmine,
dan physostigmine). Ini menyimpulkan dengan deskripsi singkat dan mekanisme
kerja beberapa agen pembalikan unik.
Farmakologi Kolinergik
Kolinergik merujuk pada efek dari neurotransmitter asetil kolin, yang
bertentangan dengan efek adrenergik atau adrenalin (norepinefrin). Asetilkolin
disintesis dalam saraf terminal dengan cholineacetyltransferase enzim, yang
mengkatalisis reaksi antara acetylcoenzyme A dan kolin (Gambar 12-1). Setelah
rilis, asetilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh acetylcholinesterase (true
cholinesterase) menjadi asetat dan kolin. Asetilkolin adalah neurotransmitter
untuk seluruh sistem saraf parasimpatis (ganglion parasimpatis dan sel efektor),
bagian dari sistem saraf simpatik (ganglion simpatik, medula adrenal, dan kelenjar
keringat), beberapa neuron dalam sistem saraf pusat, dan saraf somatik
innervating otot rangka (Gambar 12-2).

Reseptor kolinergik telah dibagi menjadi dua kelompok besar berdasarkan

reaksi mereka terhadap alkaloid muscarine dan nikotin (Gambar 12-3). Nikotin
merangsang ganglia otonom dan reseptor otot rangka (reseptor nicotinic),
sedangkan muscarine mengaktifkan sel efektor organ akhir pada otot bronkus
halus, kelenjar ludah, dan simpul sinoatrial (reseptor muscarinic). Sistem saraf
pusat memiliki kedua reseptor nicotinic dan muskarinik. Reseptor nicotinic
diblokir oleh relaksan otot (juga disebut blocker neuromuskuler), dan reseptor
muscarinic diblokir oleh obat antikolinergik, seperti atropin. Meskipun reseptor
nicotinic dan muskarinik berbeda dalam respon mereka terhadap beberapa agonis
(misalnya, nikotin, muscarine) dan beberapa antagonis (misalnya, vekuronium vs
atropin), keduanya menanggapi asetilkolin (Tabel 12-1). Secara klinis agonis
kolinergik tersedia menolak hidrolisis oleh kolinesterase. Metakolin dan
bethanechol adalah agonis muscarinic terutama, sedangkan carbachol memiliki
kedua kegiatan agonis muskarinik dan nikotinik. Metakolin terhirup telah
digunakan sebagai tes provokatif pada asma, bethanechol digunakan untuk atoni
kandung kemih, dan carbachol dapat digunakan secara topikal untuk wide-angle
glaucoma.
Ketika membalikkan blokade neuromuskular, tujuan utama adalah untuk
memaksimalkan transmisi nikotinat dengan minimal efek samping muskarinik.
CARA KERJA
Transmisi neuromuskuler normal kritis tergantung pada asetilkolin mengikat
reseptor

kolinergik

nikotinik

pada

endplate

motorik.

Relaksan

otot

nondepolarisasi bertindak dengan bersaing dengan asetilkolin untuk situs

mengikat ini, sehingga menghalangi transmisi neuromuskuler. Pembalikan
blokade tergantung pada difusi bertahap, redistribusi, metabolisme, dan ekskresi
dari tubuh relaksan nondepolarisasi (reversal spontan), sering dibantu oleh
administrasi agen reversal tertentu (reversal farmakologis). Cholinesterase
inhibitor secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia
untuk bersaing dengan agen nondepolarisasi, sehingga membangun kembali
transmisi neuromuskuler normal.

Cholinesterase

inhibitor

acetylcholinesterase

menonaktifkan

oleh

reversibel mengikat enzim. Stabilitas obligasi mempengaruhi durasi kerja. The

elektrostatik tarik dan ikatan hidrogen dari edrophonium yang berumur pendek;
ikatan kovalen neostigmin dan pyridostigmine yang lebih tahan lama.
Organofosfat, kelas khusus inhibitor cholinesterase, membentuk sangat
stabil, obligasi ireversibel enzim. Mereka digunakan dalam oftalmologi dan lebih
umum sebagai pestisida. Durasi klinis inhibitor cholinesterase yang digunakan
dalam anestesi, bagaimanapun, mungkin sebagian besar dipengaruhi oleh tingkat
hilangnya obat dari plasma. Perbedaan durasi kerja dapat diatasi dengan
penyesuaian dosis. Dengan demikian, durasi biasanya pendek aksi edrophonium
sebagian dapat diatasi dengan meningkatkan dosis. Cholinesterase inhibitor juga
digunakan dalam diagnosis dan pengobatan myasthenia gravis.
Mekanisme aksi selain inaktivasi asetilkolinesterase dapat berkontribusi
pada pemulihan fungsi neuromuskular. Edrofonium tampaknya memiliki efek
prejunctional yang meningkatkan pelepasan asetilkolin. Neostigmin memiliki efek
agonis langsung (tapi lemah) dari reseptor nicotinic. Mobilisasi asetilkolin dan
pelepasan oleh saraf juga dapat ditingkatkan (mekanisme prasinaps). Dalam dosis
yang berlebihan, inhibitor acetylcholinesterase paradoks mempotensiasi blokade
neuromuskular nondepolarisasi. Standard dogma menyatakan bahwa neostigmin
dalam dosis tinggi dapat menyebabkan saluran reseptor blokade; Namun, bukti
klinis ini kurang. Selain itu, obat ini memperpanjang blokade depolarisasi
suksinilkolin. Dua mekanisme dapat menjelaskan efek yang terakhir ini:
peningkatan asetilkolin (yang meningkatkan motorik end-plate depolarisasi) dan
penghambatan aktivitas pseudokolinesterase. Neostigmin dan sampai batas
tertentu pyridostigmine menampilkan beberapa pseudocholinesterase- terbatas
aktivitas menghambat, tetapi efeknya pada acetylcholinesterase jauh lebih besar.
Edrofonium memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada pseudokolinesterase.
Dalam dosis besar, neostigmin dapat menyebabkan lemah blokade depolarisasi
neuromuskular.
FARMAKOLOGI KLINIS

Karakteristik Farmakologi Umum

Peningkatan

asetilkolin

yang

disebabkan

oleh

cholinesterase

inhibitor

mempengaruhi lebih dari reseptor nicotinic otot skeletal (Tabel 12-2).

Cholinesterase inhibitor dapat bertindak pada reseptor kolinergik beberapa sistem
organ lain, termasuk sistem kardiovaskular dan gastrointestinal.
Reseptor kardiovaskular -the efek muskarinik dominan pada jantung
adalah

bradikardia

yang

dapat

berkembang

menjadi

sinus

arrest.

Reseptor paru stimulasi -Muscarinic dapat menyebabkan bronkospasme

(kontraksi

otot

polos)

dan

peningkatan

sekresi

saluran

pernapasan.

Reseptor Serebral -Physostigmine adalah inhibitor cholinesterase yang melintasi

penghalang darah-otak dan dapat menyebabkan aktivasi menyebar dari
electroencephalogram dengan merangsang reseptor muscarinic dan nikotinat
dalam sistem saraf pusat. Inaktivasi reseptor nicotinic acetylcholine dalam sistem
saraf pusat dapat memainkan peran dalam aksi anestesi umum. Tidak seperti
physostigmine, cholinesterase inhibitor digunakan untuk membalikkan blocker
neuromuskuler tidak melewati sawar darah otak.
Reseptor gastrointestinal -Muscarinic stimulasi meningkatkan aktivitas
peristaltik (esofagus, lambung, dan usus) dan sekresi kelenjar (misalnya, saliva).
Mual pascaoperasi, muntah, dan inkontinensia tinja telah dikaitkan dengan
penggunaan inhibitor cholinesterase.
Diinginkan efek samping muskarinik diminimalisir dengan atau sebelum
pemberian

bersamaan

obat

antikolinergik,

seperti

atropin

sulfat

atau

glycopyrrolate. Durasi kerja sama antara inhibitor cholinesterase. Clearance

karena kedua metabolisme hati (25% sampai 50%) dan ekskresi ginjal (50%
sampai 75%). Dengan demikian, setiap perpanjangan aksi relaksan otot
nondepolarisasi dari atau ginjal kurang memadai hati efisiensi mungkin akan
disertai dengan peningkatan yang sesuai dalam durasi aksi dari inhibitor
cholinesterase.
Sebagai aturan, tidak ada jumlah cholinesterase inhibitor dapat segera
membalikkan blok yang begitu kuat bahwa tidak ada respon terhadap rangsangan
saraf perifer tetanik. Selain itu, tidak adanya berkedut tunggal teraba berikut 5

detik stimulasi tetanik pada 50 Hz berarti blokade sangat intensif yang tidak dapat
dikembalikan.

Dosis

berlebihan

inhibitor

cholinesterase

sebenarnya

memperpanjang pemulihan. Beberapa bukti pemulihan spontan (yaitu, kedutan

pertama dari train-of-four[TOF]) harus hadir sebelum pembalikan dicoba.
Hitungan posttetanic (jumlah berkedut teraba setelah tetanus) umumnya
berkorelasi dengan waktu pengembalian kedutan pertama dari FPT dan oleh
karena itu kemampuan untuk membalikkan kelumpuhan intens. Untuk agen
intermediate-acting, seperti atrakurium dan vekuronium, kedutan posttetanic
teraba muncul sekitar 10 menit sebelum pemulihan spontan kedutan pertama dari
FPT. Sebaliknya, untuk agen lagi-bertindak, seperti pancuronium, kedutan
pertama dari TOF muncul sekitar 40 menit setelah kedutan posttetanic teraba.
Waktu

yang

diperlukan

untuk

sepenuhnya

membalikkan

blok

nondepolarisasi tergantung pada beberapa faktor, termasuk pilihan dan dosis

cholinesterase inhibitor diberikan, dengan relaksan otot yang antagonized, dan
tingkat blokade sebelum pembalikan. Misalnya, pembalikan withedrophonium
biasanya lebih cepat dibandingkan dengan neostigmin; dosis besar memimpin
neostigmin untuk pembalikan cepat dari dosis kecil; intermediate-acting relaksan
membalikkan cepat dari relaksan long-acting; dan blok dangkal lebih mudah
untuk membalikkan dari satu blok dalam (yaitu, kedutan tinggi 10%).
Intermediate-acting karena itu relaksan otot memerlukan dosis yang lebih rendah
dari agen reversal (untuk tingkat yang sama dari blokade) dari agen long-acting,
dan metabolisme ekskresi atau bersamaan memberikan pembalikan secara
proporsional lebih cepat dari agen pendek dan intermediate-acting. Keuntungan
ini bisa hilang dalam kondisi yang berhubungan dengan penyakit organ akhir yang
parah (misalnya, penggunaan vekuronium pada pasien dengan gagal hati) enzim
atau defi defisiensi (misalnya, mivakurium pada pasien dengan homozigot
pseudokolinesterase atipikal). Tergantung pada dosis relaksan otot yang telah
diberikan, pemulihan spontan ke tingkat yang memadai untuk pembalikan
farmakologi dapat berlangsung lebih dari 1 jam dengan pelumpuh otot long-acting
karena metabolisme tidak signifikan dan ekskresi lambat. Faktor yang terkait
dengan pembalikan cepat juga terkait dengan kejadian yang lebih rendah dari

kelumpuhan sisa di ruang pemulihan dan risiko yang lebih rendah dari komplikasi
pernapasan pascaoperasi.
Agen pembalikan harus secara rutin diberikan kepada pasien yang telah
menerima relaksan otot nondepolarisasi kecuali pembalikan penuh dapat
ditunjukkan atau rencana pasca operasi meliputi intubasi dan ventilasi lanjutan.
Dalam situasi terakhir, sedasi yang memadai juga harus tersedia.
Sebuah saraf perifer stimulator juga harus digunakan untuk memantau
kemajuan dan mengkonfirmasi kecukupan pembalikan. Secara umum, semakin
tinggi frekuensi stimulasi, semakin besar sensitivitas tes (100-Hz tetani 50-Hz
tetani atau TOF tinggi tunggal-kedutan). Tanda-tanda klinis dari pembalikan
yang memadai juga bervariasi dalam kepekaan (berkelanjutan mengangkat kepala
kekuatan inspirasi > kapasitas vital Volume tidal). Oleh karena itu, titik akhir
disarankan pemulihan yang berkelanjutan tetanus selama 5 detik dalam
menanggapi stimulus 100-Hz pada pasien dibius atau berkelanjutan kepala atau
angkat kaki pada pasien terjaga. Metode kuantitatif yang lebih baru untuk menilai
pemulihan dari blokade neuromuskular, seperti acceleromyography, lebih lanjut
dapat mengurangi kejadian kelumpuhan neuromuskuler pasca operasi sisa.
Cholinesterase Inhibitors Spesifik
NEOSTIGMIN
Struktur Fisik
Neostigmin terdiri dari gugus karbamat dan kelompok surfaktan (Gambar 12-4).
Mantan memberikan ikatan kovalen ke acetylcholinesterase. Yang terakhir
merender lipid molekul larut, sehingga tidak dapat melewati sawar darah otak.
Dosis & Packaging
Dosis maksimum yang dianjurkan adalah neostigmin 0.08 mg/kg (sampai 5 mg
pada orang dewasa), tetapi jumlah yang lebih kecil sering ce Suffi dan dosis yang
lebih besar juga telah diberikan secara aman (Tabel 12-3). Neostigmin ini paling
sering dikemas sebagai 10 mL 1 mg/mL, meskipun 0,5 mg/mL dan 0,25 mg/mL
konsentrasi juga tersedia.

Pertimbangan Klinis
Efek dari neostigmin (0.04 mg/kg) biasanya terlihat dalam 5 menit, puncak pada
10 menit, dan berlangsung lebih dari 1 jam. Jika pembalikan tidak lengkap dalam
10 menit setelah 0,08 mg/kg, waktu untuk pemulihan penuh fungsi neuromuskular
akan tergantung pada nondepolarisasi agen digunakan dan intensitas blokade.
Dalam prakteknya, banyak dokter menggunakan dosis 0.04 mg/kg (atau 2,5 mg)
jika blokade yang sudah ada sebelumnya adalah ringan sampai sedang dan dosis
0,08 mg/kg (atau 5 mg) jika kelumpuhan intens sedang terbalik. Durasi kerja yang
berkepanjangan pada pasien geriatri. Efek samping muskarinik diminimalisir
dengan atau sebelum pemberian seiring agen antikolinergik. Onset aksi
glycopyrrolate (0,2 mg glycopyrrolate per 1 mg neostigmin) adalah mirip dengan
neostigmin

dan berhubungan dengan kurang takikardia daripada yang

berpengalaman dengan atropin (0,4 mg atropin per 1 mg neostigmin). Telah

dilaporkan bahwa neostigmin menembus plasenta, sehingga bradikardia janin.
Dengan demikian, secara teoritis, atropin mungkin pilihan yang lebih baik dari
agen antikolinergik dibandingkan glycopyrrolate pada pasien hamil yang
mendapat neostigmin, tetapi tidak ada bukti bahwa hal ini membuat perbedaan
dalam hasil pasien. Neostigmin juga digunakan untuk mengobati miastenia gravis,
atonia kandung kemih, dan ileus paralitik.
PYRIDOSTIGMINE
Struktur Fisik
Pyridostigmine secara struktural mirip dengan neostigmin kecuali bahwa
amonium kuaterner dimasukkan ke dalam cincin fenol. Saham Pyridostigmine
kovalen neostigmin yang mengikat acetylcholinesterase dan tdk dpt lipid nya.
Dosis & Packaging
Pyridostigmine adalah 20% sebagai ampuh sebagai neostigmin dan dapat
diberikan dalam dosis sampai 0,25 mg/kg (total 20 mg pada orang dewasa). Ini
tersedia sebagai solusi dari 5 mg/mL.

Pertimbangan Klinis
Onset aksi pyridostigmine lebih lambat (10-15 menit) dibandingkan dengan
neostigmin, dan durasinya sedikit lebih panjang (>2 jam). Glycopyrrolate (0,05
mg per 1 mg pyridostigmine) atau atropin (0,1 mg per 1 mg pyridostigmine) juga
harus diberikan untuk mencegah bradikardi. Glycopyrrolate lebih disukai karena
onset lambat tindakan yang lebih baik cocok dengan pyridostigmine, lagi
sehingga kurang takikardia.
EDROPHONIUM
Struktur Fisik
Karena tidak memiliki gugus karbamat, edrophonium harus bergantung pada
ikatan nonkovalen dengan enzim acetylcholinesterase. Kelompok amonium
kuaterner membatasi kelarutan lemak.
Dosis & Packaging
Edrofonium kurang dari 10% sebagai ampuh sebagai neostigmin. Dosis yang
direkomendasikan adalah 0.5-1 mg/kg. Edrofonium tersedia sebagai larutan yang
mengandung 10 mg/mL; itu tersedia dengan atropin sebagai obat kombinasi
(Enlon-Plus; 10 mg edrophonium dan 0,14 mg atropin per mL).
Pertimbangan Klinis
Edrofonium memiliki onset yang paling cepat (1-2 menit) dan durasi terpendek
pengaruh dari setiap inhibitor cholinesterase. Dosis dikurangi tidak boleh
digunakan, karena relaksan otot lebih lama-acting dapat hidup lebih lama dr efek
edrophonium. Dosis yang lebih tinggi memperpanjang durasi kerja lebih dari 1
jam. Edrofonium mungkin tidak seefektif neostigmin pada membalikkan intens
blokade neuromuskular. Dalam dosis equipotent, efek muskarinik dari
edrophonium kurang jelas daripada neostigmin atau pyridostigmine, hanya
membutuhkan setengah jumlah agen antikolinergik. Onset cepat Edrofonium ini
sangat cocok dengan yang atropin (0.014 mg atropin per 1 mg edrophonium).

Meskipun glycopyrrolate (0.007 mg per 1 mg edrophonium) juga dapat

digunakan, itu harus diberikan beberapa menit sebelum edrophonium untuk
menghindari kemungkinan bradikardi.
PHYSOSTIGMINE
Struktur Fisik
Physostigmine, amina tersier, memiliki kelompok karbamat tapi tidak ada
surfaktan. Oleh karena itu, larut dalam lemak dan merupakan inhibitor
cholinesterase hanya tersedia secara klinis yang bebas melewati penghalang
darah-otak.
Dosis & Packaging
Dosis physostigmine adalah 0,01-0,03 mg/kg. Hal ini dikemas sebagai larutan
yang mengandung 1 mg/mL.
Pertimbangan Klinis
Kelarutan lipid dan penetrasi sistem saraf pusat dari physostigmine membatasi
kegunaannya sebagai agen pembalikan untuk nondepolarisasi blokade, tetapi
membuatnya efektif dalam pengobatan toksisitas antikolinergik sentral yang
disebabkan oleh overdosis atropin atau skopolamin. Selain itu, membalikkan
beberapa depresi sistem saraf pusat dan delirium berhubungan dengan
penggunaan benzodiazepin dan anestesi volatil. Physostigmine (0.04 mg/kg) telah
terbukti efektif dalam mencegah menggigil pasca operasi. Ini dilaporkan sebagian
antagonizes morphine- diinduksi depresi pernapasan, mungkin karena morfin
mengurangi pelepasan asetilkolin di otak. Efek ini bersifat sementara, dan dosis
yang berulang mungkin diperlukan. Bradikardia jarang terjadi dalam rentang dosis
yang dianjurkan, namun atropin harus segera tersedia. Karena glycopyrrolate
tidak melewati sawar darah-otak, itu tidak akan membalikkan efek sistem saraf
pusat dari physostigmine. Kemungkinan efek samping muskarinik lainnya
termasuk air liur berlebihan, muntah, dan kejang-kejang. Berbeda dengan

cholinesterase

inhibitor

lainnya,

physostigmine

hampir

sepenuhnya

dimetabolisme oleh esterase plasma, sehingga ekskresi ginjal tidak penting.

PERTIMBANGAN LAIN
Pemulihan dari blokade neuromuskular dipengaruhi oleh kedalaman blok pada
saat antagonisme, clearance dan paruh dari relaksan digunakan, dan faktor-faktor
lain yang mempengaruhi blokade neuromuskular (Tabel 12-4), seperti obat-obatan
dan gangguan elektrolit. Selain itu, beberapa agen khusus dengan potensi
membalikkan neuromuskular memblokir efek relaksan otot nondepolarisasi pantas
diskusi singkat.
AGEN PEMULIHAN NON-CLASSIC
Selain cholinesterase inhibitor, dua obat yang unik (sugammadex dan L-sistein)
saat ini sedang diselidiki di Amerika Serikat; agen ini bertindak sebagai antagonis
selektif nondepolarisasi pelumpuh otot. Sugammadex mampu membalikkan
aminosteroid diinduksi neuromuscular blokade, sedangkan sistein telah terbukti
untuk membalikkan neuromuskular memblokir efek dari gantacurium dan
fumarates lainnya.
SUGAMMADEX
Sugammadex adalah selektif relaksan mengikat zat baru yang saat ini tersedia
untuk penggunaan klinis di Eropa. Ini adalah gamma-siklodekstrin termodifikasi
(su mengacu pada gula, dan gammadex mengacu pada molekul struktural gammasiklodekstrin).
Struktur Fisik
Struktur tiga dimensi yang menyerupai kerucut terpotong atau donat berlubang
dengan rongga hidrofobik dan eksterior hidrofilik. Hidrofobik interaksi perangkap
obat (misalnya, rocuronium) di rongga siklodekstrin (lubang donat), sehingga
pembentukan ketat kompleks tamu-tuan yang larut dalam air dalam rasio 1: 1. Ini
mengakhiri aksi pemblokiran neuromuskular dan menahan obat dalam cairan

ekstraselular di mana tidak dapat berinteraksi dengan reseptor nicotinic

acetylcholine. Sugammadex pada dasarnya dihilangkan tidak berubah melalui
ginjal.
Pertimbangan Klinis
Sugammadex telah diberikan dalam dosis 4-8 mg/kg. Dengan suntikan 8 mg/kg,
diberikan 3 menit setelah pemberian 0,6 mg/kg rocuronium, pemulihan rasio TOF
0,9 diamati dalam 2 menit. Ini menghasilkan pembalikan cepat dan efektif baik
dangkal dan mendalam rocuronium-induced neuromuskular blokade secara
konsisten. Karena beberapa kekhawatiran tentang hipersensitivitas dan reaksi
alergi, sugammadex belum disetujui oleh US Food and Drug Administration.
L CYSTEINE
L-cysteine adalah asam amino endogen yang sering ditambahkan ke regimen
nutrisi parenteral total meningkatkan kalsium dan fosfat kelarutan. The ultrashortacting neuromuscular blocker, gantacurium, dan fumarates lainnya cepat
bergabung dengan L -cysteine in vitro untuk membentuk produk degradasi kurang
aktif (adduct). Administrasi eksogen L -cysteine (10-50 mg/kg intravena)
diberikan kepada monyet dibius 1 menit setelah agen memblokir neuromuskuler
ini dihapuskan blok dalam waktu 2-3 menit; antagonisme ini ditemukan lebih
unggul yang dihasilkan oleh antikolinesterase. Metode ini unik antagonisme
dengan pembentukan adduct dan inaktivasi masih dalam tahap investigasi,
terutama dalam hal keamanan dan kemanjuran pada manusia.