Anda di halaman 1dari 43

BAB I

TINJAUAN FARMAKOLOGI

1.1

Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi


Noskapin merupakan isoquinolin alkaloid yang di peroleh dari opium yang

tidak memiliki efek sedatif, euforia, analgesik atau depresi saluran pernafasan
(Martindale, hal 1977). Efek farmakologi yang telah disetujui dan diketahui yaitu
supresan batuk. Efek antitusif telah terdokumentasi pada hewan coba, subyek
manusia sehat dan pasien dengan batuk kronis. Pusat kerja noskapin dapat
diketahui dari efeknya, yaitu secara elektrik yang menginduksi batuk dan dari
penelitian ikatan radioligand, dimana noskapin berikatan secara spesifik

dan

meningkatkan ikatan dextrometorfan terhadap reseptornya dengan mekanisme


allosteric (Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal 275).
1.2

Indikasi
Noskapin secara pusat bekerja dalam menekan batuk yang memiliki

aktivitas kerja dan penggunaan yang mirip dengan dextromethorphan (Martindale,


hal 1556).
1.3

Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja noskapin yaitu menekan batuk baik secara perifer maupun

pusat. Pada pusat, noskapin bekerja dalam menekan pusat batuk saat terdapat
stimulus batuk. Sedangkan secara perifer menurunkan sensitifitas reseptor saluran
nafas. Beberapa obat memiliki mekanisme perifer secara tidak langusng dan dapat
mengubah faktor mucociliary. Pada beberapa obat batuk jenis ini memiliki efek
secara lokal analgesik atau anastetik namun untuk noskapin hanya memiliki efek
analgesik sangat kecil atau bahakan tidak ada (Martindale, hal 1566)
1.4

Farmakokinetik
Bioavailabilitas relatif noskapin dengan dosis 100 mg, 200 mg, dan 300 mg

tablet pada 20 subjek sehat dan noskapin 200 mg larutan yang dilakukan dengan
cara four-way cross-over study, dengan pengulangan administrasi 200 mg dosis
untuk mengetahui variabilitas individu. Ketidakseimbangan peningkatan AUC
tablet noskapin dapat terlihat dari 3 kali peningkatan dosis noskapin menghasilkan
9 kali peningkatan AUC. Pemberian secara larutan menghasilkan konsetrasi

maksimal yang lebih tinggi pada awal pemberian (eraly time-point) dan AUC
lebih tinggi dibandingkan dengan noskapin tablet. Pengulangan pemberian
noskapin tablet dan larutan menghasilkan AUC yang lebih besar. Waktu paruh
noskapin dipengaruhi oleh formulasi atau besarnya dosis, yaitu 4,5 jam. Baik
variasi inter maupun intraindividual pada kinetik noskapin sangat tinggi yaitu
51% dan 73% untuk tablet noskapin 200 mg.
Noskpain

dieliminasi

melalui

metabolisme

sehingga

menyebakan

bioavailabilitasnya rendah. Variasi konsentrasi plasma yang tinggi kemungkinan


dapat mempengaruhi efek klinisnya (Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal
275).
1.5

Dosis dan Cara Pemberian


Noskapin dapat diberikan secara oral dengan dosis hingga 50 mg tiga kali

sehari. Selain itu dapat diberikan secara rektal. Noskapin yang banyak digunakan
yaitu askorbat, kamsilat, embonate dan hidroklorida (Martindale, hal 1566).
1.6

Kontra Indikasi
Produk dengan kandungan noskapin dikontraindikasikan pada wanita hamil

karena

memiliki

efek

mutagenik

(martindale,

hal

1566).

Selain

itu

dikontraindikasikan untuk ibu menyusui, konsentrasi maksimum noskapin


didalam air susu 8 wanita yang telah diberikan 100 atau 150 mg noskapin berkisar
11-83 nanogram/mL. Hal ini diestimasi bahwa bayi yang menyusui pada ibu yang
menerima 50 mg noskapin tiga kali sehari akan meminum 300 nanograms/kg
noskapin dan jumlah tresebut dapat menimbulkan bahaya.
1.7

Efek Samping dan Toksisitas


Efek samping noskapin sama dengan efek samping dextromethorphan

meliputi pusing dan ganngguan saluran cerna, eksitasi, kebingunan dan depresi
pernafasan dapat terjadi setelah pemberian dosis yang tinggi atau over dosis.
Hipersensitivitas dapat terjadi pada beberapa pasien. Reaksi hipersensitivitas
dapat berupa urtikaria, angiodema dan nafas pendek, yang kemudian diikuti
dengan eritema dan pruritus serta penurunan tekanan darah (Martindale, hal
1555).
Noskapin yang dilarutkan dalam HCl memiliki LD50 83 mg/kg i.v. pada
tikus. Toksisitas akut pada rute subkutan tidak dapat ditentukan. Pemberian secara

oral menyebakan kematian pada tikus hanya pada pemberian dosis lebih 800
mg/kg. Pada pemberian dosis oral antitusif, baik pada hewan dan manusia pada
dosis 1 mg/kg dalam batas aman.
Pemberian secara terus menerus atau kronis pada anjing dengan dosis 30
mg/kg 5 hari dalam seminggu selama 13 minggu tidak menunjukan tanda-tanda
toksisitas. Pemberian dosis sangat tinggi pada tikus 0.2% atau 0.5% pada
makanan, menyebabkan pembesaran hati dan peningkatan lipid hati. Pemberian
dosis tersebut masih jauh melebihi dosis terapetik (Winter, 1961).
1.8

Interkasi Obat
Noskapin tidak boleh diberikan dengan alkohol atau CNS Depresant lain

(Martindale, hal 1566). Selain itu juga diketahui terdapat interaksi antara noskapin
dan warfarin yaitu peningkatan aktifitas warfarin telah dilaporkan pada pasien
dengan penggunaan noskapin (martindale, hal 1430). Hal ini menyebabakan dosis
warfarin harus dikurangi sebesar 50% jika digunakan bersama dengan noskapin.

BAB II
ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI

2.1

Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia

2.1.1 Tinjauan Umum Noskapin


a. Nama Obat

: Noskapin

b. Sinonim

: Sinonimnya adalah narkotin (FI IV, hal 952).

c. Nama Kimia

: (3S)-6,7-Dimethoxy-3-[(5R)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8tetrahydro-1,3-dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5yl]isobenzofuran-1(3H)-one. (European Pharmacopoeia


5.0, hal 2121).

d. Pemerian

: Putih, serbuk kristal atau kristal tidak berwarna


(European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).

2.1.2 Aspek Kimia Noskapin (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).

2.1 Gambar Struktur Kimia Noskapin

a. Struktur Kimia : C22H23NO7


b. Berat Molekul : 413.4
c. Kandungan

: Kandungan kering 99% - 101%

d. Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam air, larut dalam aseton, sedikit


larut dalam alkohol, larut dalam asam kuat, dan
pencampuran

larutan

dengan

air

basa

diendapkan.
e. Titik Leleh

: titik leleh 174 - 177 0C, dengan dekomposisi .

f. Penyimpanan

: hindarkan dari cahaya.


4

mungkin

2.2

Analisis Bahan Baku (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121)

2.2.1 Identifikasi
Identifikasi Pertama : C, E.
Identifikasi kedua : A, B, D, E
A. Sesuai dengan uji untuk rotasi optik yang spesifik.
B. Titik leleh endapan dapat dilakukan dengan uji identifikasi E : 174 0C 177 0C
C. Spektrofotometri absorbsi infrared
Pembanding : Noskapin CRS
D. Kromatografi Lapis Tipis
Uji larutan

: Larutkan 25 mg noskapin CRS untuk diperiksa dalam


aseton R dan campur ke 100 mL dengan pelarut yang sama

Larutan standart : Larutkan 25 mg noskapin CSR dalam aseton R dan


campur kedalam 100 mL dengan pelarut yang sama.
Lempeng

: lempeng silika gel TLC R.

Fase gerak

: Ammonia pekat R, Alkohol R, Aseton R, Toluena


R (1:3:20:20 V/V/V/V).

Aplikasi

: 10 L

Perambatan

: Lebih dari 2 / 3 lempeng

Pengeringan

: Di udara

Deteksi

: Semprot dengan campuran larutan potasium iodobismut R.

Hasil

: Noda utama di kromatogram dicapai dengan larutan uji


pada posisi yang sama, warna dan ukuran noda utama
pada kromatogram dicapai dengan larutan standart.

E. Untuk 20 mg noskapin ditambah 10 mL aqua R dan dikocok, noskapin tidak


larut.

2.2.2 Pengujian (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).


A. Pemerian Larutan : larutan jernih dan tidak bewarna lebih dominan dari
larutan standar. Larutkan 0.2 g dalam aseton R, dan campurkan kedalam 10
mL dengan pelarut yang sama. Periksa secara cepat setelah preparasi.

B. Rotasi optik yang spesifik : + 42 to + 48 (senyawa kering). Larutkan 0.5 gram


dalam 0.01 HCl dan campurkan kedalam 25 mL dengan pelarut yang sama.
C. Senyawa sejenis : menggunakan kromatografi cair. Larutan uji : larutkan 20
mg senyawa untuk diperiksa dengan pemanasan dalam 14 mL metanol R.
dinginkan larutan dan campurkan kedalam 20 mL dengan larutan buffer
fosfat pH 6.0.
Larutan standar (a). campurkan 1 mL larutan uji pada 20 mL fase gerak.
Campurkan 1 mL larutan kedalam 10 mL fase gerak.
Larutan standar (b). Larutkan 5 mg papaverin HCl kedalam fase gerak dan
campurkan kedalam 50 ml fase gerak. Larutkan 1 ml larutan kedalam 20 ml
fase gerak
Larutan standar (c). larutkan 1,5 mg papaverin HCl R dalam 10 ml larutan
uji dan campurkan 50 ml fase gerak
Kolom
Ukuran

: l = 0.125 m, = 4.6 mm

Fase diam

: Nitrile silica gel untuk kromatografi R (5 m)

Fase gerak

: Methanol R, buffer fosfat pH 6

Kecepatan alir : 1 ml/min


Deteksi

: spektrofotometer pada panjang gelombang 240 nm

Injeksi

: 20 l

Run time

: 2.5 kali dari waktu retensi noskapin

Retensi relatif dengan standard terhadap noskapin (waktu retensi = kira-kira


10 menit)

: cemaran A = kira-kira 1,3

Kesesuaian sisem : larutan standar (c)


Resolusi :minimum 2 antara puncak noskapin dan cemaran A
Batas :
Cemaran A

: tidak lebih dari area puncak utama dalam kromatogram


yang didapatkan dengan larutan standard (b) (0.5%)

Cemaran lain

: tidak lebih dari 0.4 kali area puncak utama dalam


kromatogram yang didapatkan dengan larutan standar (a)
(0.2%)

Total cemaran

: tidak lebih dari area puncak dalam kromatogram yang


didapatkan dengan larutan stnadar (a) (0.5%)

Disregard limit

: 0.1 kali area puncak utama dalam kromatogram yang


didapatkan dengan larutan standar (0.05%)

Susut pengeringan : maksimum 1%, ditetapkan pada 0.5 gram dengan cara
mengeringkan kedalam oven pada 100-105 0C
Abu sulfat

: maksimum 0,1 %, ditentukan pada 1 gram.

2.2.3 Uji Kuantitatif


1. Larutan sampel: 1.5 g noskapin dalam 25 mL asam asetat glacial dan
tambahkan 25 mL dioxane dan 5 tetes kristal violet. Analisis: titrasi
dengan 0.1 N asam perklorat VS hingga hasil akhir berwarna biru. Setiap 1
mL asam perklorat 0.1 N setara dengan 41.34 C22H23NO7.
2. Noskapin dapat diuji dengan Liquid Chromatography-mass spectra (LCMS). Spektrum berat molekul noskapin diperoleh dengan aktivitas ionisasi
electron dan dicatat oleh detektor mass spectrometer. Spektrum
menunjukkan puncak ion molekul dan menunjukkan dasar puncak pada
m/e 220 (Gambar 2.2).
Spektrum massa / berat molekul diperoleh dengan ionisasi kimiawi butana
(gambar 2). Spektrum menunjukkan puncak ion molekul M+ pada m/e 413
dengan intensitas relative 2.8% dan dasar puncak pada m/e 220.

Gambar 2.2 Spektrum LCMS

Gambar 2.3 Spektrum LCMS

(Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426)

2.3

Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan


Metode analisis bahan baku noskapin menggunakan HPLC. Kolom yang

digunakan adalah Hitachi gel 3011-0, fase gerak yang digunakan adalah
perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1 dan ditentukan dengan detektor
spektrofotometri pada panjang gelombang 230 nm atau 250 nm dan dapat
menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan berat molekul yaitu puncak
ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada m/e 220 (Analytical Profiles
of Drug Substance, Vol 11, hal 452).
Sebelum melakukan analisis maka harus dilakukan validasi metode terlebih
dahulu. Validasi metode analisis menurut United States Pharmacopeia (USP)
dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis akurat, spesifik, dan tahan pada
kisaran analit yang akan dianalisis. Metode validasi dari komponen biologi aktif
yang akan ditentukan kadarnya termasuk dalam kategori I. Kategori I adalah
prosedur analitikal kuantitatif komponen utama dari bahan aktif mencakup
akurasi, presisi, spesifisitas, linearitas, dan rentang (USP 38, 2015).
1. Linearitas
Linearitas dilakukan dengan membuat deret standar dari masing-masing larutan
standar berbagai konsentrasi. Masing-masing konsentrasi larutan standar
ditentukan sebanyak 5 kali pengulangan sehingga diperoleh persamaam garis
dengan R2 > 0.996.
2. Kecermatan (akurasi)
Akurasi dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau
spiking. Akurasi ditentukan dengan menghitung persen perolehan kembali (%

recovery). Pengukuran dilakukan dengan minimal 3 konsentrasi yang berbeda


dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi
3. Presisi
Uji presisi dilakukan terhadap masing-masing larutan standar kelima analit.
Nilai presisi akan diwakilkan oleh nilai simpangan deviasi (SD) dan persen
simpangan deviasi relative (%RSD) dari keterulangan atau repeatability
masing-masing deret sampel yang diukur pada 3 konsentrasi dengan
pengulangan minimal 3 kali tiap konsentrasi.
4. selektifitas
Dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau spiking.
Larutan standar noskopin dengan konsentrasi yang berbeda ditambahkan ke
dalam larutan uji. Diukur dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi, dilihat
kemampuan alat untuk memisahkan senyawa pada retention time yang hampir
sama.

2.4

Metode Analisis Sediaan


Analisis sediaan tablet noskapin menggunakan metode HPLC. Pemisahan

sediaan kombinasi pada formulasi yang berbeda dengan HPLC menggunakan


sepherosil 5 m secara isokratik. Kolom yang digunakan adalah Hitachi gel 30110, fase gerak yang digunakan adalah perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1
dan ditentukan dengan detektor spektrofotometri pada panjang gelombang 230
nm atau 250 nm dan dapat menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan
berat molekul yaitu puncak ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada
m/e 220 (Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426).

BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA

3.1

Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran

3.1.1 Longatin (MIMS)

Produsen

: PT. Actavis

Bentuk sediaan : Kaplet


Komposisi

: Noskapin 25 mg; 50 mg

3.1.2 Flucodin (MIMS)


Produsen

: Coronet

Bentuk sediaan : Tablet


Komposisi

: Parasetamol 500 mg, noskapin 10 mg,

gliseril guaikolat 50 mg, klorfeniramin maleat 2 mg, fenilpropanolamin HCl


15 mg
3.1.3 Tilomix (MIMS)
Produsen

: Nufarindo

Bentuk sediaan : Kaplet


Komposisi

: dextrometorfan HBr 10 mg, noskapin 10 mg,


klorfeniramin maleat 1 mg

3.2

Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien

3.2.1 Praformulasi
a. Deskripsi zat aktif
Pemerian

: Serbuk hablur halus, putih atau praktis putih (Kemenkes


RI, 2014 hal 952)

Kelarutan

: Mudah larut dalam kloroform, larut dalam aseton, sukar


larut dalam etanol dan dalam eter, praktis tidak larut dalam
air (Kemenkes RI, 2014).

10

Suhu Lebur

: Antara 174oC dan 176oC (Kemenkes RI, 2014)

pKa

: 7,8 (Signh, 2013)

b. Deskripsi eksipien
1. Microcrystalline, Cellulose PH-102 (Rowe et al., 2009)
Kegunaan

: Pengisi (0,5% - 5%)

Pemerian

: Serbuk kristal, putih, tidak berbau, tidak berasa yang


terdiri dari partikel berpori. Secara komersial terdapat
beberapa jenis ukuran partikel dan tingkat kelembaban
dari MCC

Sifat Alir

: 1.4 g/s

Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat


Stabilitas

: Stabil terhadap bahan higroskopis, dan bahan harus


disimpan dalam wadah tertutup rapat dalam kondisi dingin
dan kering

2. Corn Starch (Rowe et al., 2009)


Kegunaan

: Disintegrant (3-25%)

Pemerian

: Serbuk fine tidak berbau dan tidak berasa, berwana putih.

Sifat Alir

: free flowing, memiliki sifat kohesif

Stabilitas

: amilum kering stabil terhadap kelembaban yang tinggi,


stabil secara kimia dan mikrobiologi dalam kondisi
penyimpanan normal. Harus disimpan pada wadah kedap
udara baik didalam tempat dingin maupun area kering.

Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat.


3.

Magnesium stearate (Rowe et al., 2009)


Kegunaan

: antiadherent dengan konsentrasi 0,25 5%

Pemerian

: serbuk halus, putih mudah melekat di kulit

Stabilitas

: stabil dan harus disimpan dalam tempat kering dan sejuk.

Inkompatibilitas : inkompatibel dengan asam kuat, alkali, garam besi.


Hindari pencampuran dengan bahan pengoksidasi kuat.
Mg stearat tidak dapat digunakan untuk produk yang
mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar
garam alkaloid.

11

3.2.2 Alasan Pemilihan Eksipien


a. Bentuk zat aktif yang digunakan dalam pembuatan tablet ini adalah bentuk
dasar (base) yaitu noskapin. Bentuk ini dipilih karena bentuk ini telah
digunakan sediaan yang beredar dipasar. Meskipun hanya dengan
bioavailabilitas 30% noskapin dalam bentuk base cukup memberikan efek
terapi yang optimum dengan dosis pemberian 25 mg 4 kali sehari atau
hingga 50 mg 3 kali sehari.
b. Mikrokristalin selulosa digunakan sebagai pengisi, dimana memiliki sifat
alir yang baik. Selain sebagai pengisi pada konsentrasi 5-15 % dapat
berfungsi sebagai disintegran sehingga dapat meningkatkan disintegrasi
tablet noscatab (Rowe et al., 2009).
c. Karakteristik amilum yang elastis dapat meningkatkan kompaktibilitas dari
tablet. Namun amilum disini digunakan sebagai disintegran dan sebagai
peningkat kekompakan tablet. Digunakan konsetrasi dibawah 15% karena
jika menggunakan konsentrasi yang lebih besar maka akan dapat
menyebakan daya alir buruk dan terjadi segregasi (Rowe et al., 2009)
d. Magnesium stearat digunakan sebagai antiadheren, karena penggunaannya
telah banyak digunakan pada proses pembuatan tablet dengan berbagai
macam metode pembuatan. Selain itu penggunaannya dalam konsentrasi
yang kecil sehingga banyak digunakan dalam formula (Rowe et al., 2009).
3.3

Formulasi, Metode dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan

3.3.1 Formulasi
Ukuran bets skala komersial yaitu sebesar 100.000 tablet sedangkan untuk
skala pilot diproduksi tiap betsnya sebesar 10.000 tablet. Untuk pemeriksaan IPC
maka jumlah bets dilebihkan sebesar 10% sehingga jumlah tablet dalam satu bets
untuk skala pilot yaitu 11000 tablet dan 110.000 tablet untuk skala komersial.
Berikut merupakan perhitungan jumlah formula bahan yang digunakan
untuk produksi skala pilot :

12

No

Bahan Baku

Konsentrasi
(%)

Per
Tablet

Satuan

Per
Bets

Satuan

25

mg

0,275

Kg

113,98

mg

1,254

Kg

1.

Noskapin

16,67

2.

Microcrystalline
Cellulose PH 101

75,99

3.

Corn Starch 1500

6,67

10,005

mg

0,11

Kg

4.

Mg Stearat

0,67

1,005

mg

0,011

Kg

100

150

mg

1,65

Kg

Total bulk

Berikut merupakan perhitungan jumlah bahan yang digunakan untuk skala bets
komersial :

No

Bahan Baku

Konsentrasi
(%)

Per
Tablet

Satuan

Per
Bets

Satuan

25

mg

2,75

Kg

113,98

mg

12,54

Kg

1.

Noskapin

16,67

2.

Microcrystalline
Cellulose PH 101

75,99

3.

Corn Starch 1500

6,67

10,005

mg

1,005

Kg

4.

Mg Stearat

0,67

1,005

mg

0,11

Kg

100

150

mg

16,5

Kg

Total bulk

3.3.2 Metode Pembuatan Tablet Noscatab


Metode pembuatan tablet noscatab yaitu dengan metode kempa langsung.
Pemilihan metode kempa langsung berdasarkan beberapa pertimbangan yaitu zat
aktif yang digunakan relatif kecil, jika metode granulasi basah dan kering yang
digunakan maka zat aktif yang hilang saat tahapan proses granulasi akan semakin
besar, sehingga metode kempa langsung adalah metode yang paling tepat. Selain
itu dengan karaktreistik noskapin yang berupa serbuk hablur dan tidak higroskopis
sangat sesuai dengan metode kempa langsung. Metode kempa langsung terdapat
beberapa keuntungan :

13

1. Lebih ekonomis
2. Proses lebih cepat
3. Komposisi bahan aktif kecil sehingga dengan pemilihan eksipien yang tepat
akan didapatkan massa bahan dengan laju alir dan kompresibilitas yang baik
4. Berdasarkan literatur yang digunakan metode ini merupakan metode yang
paling mudah, praktis dan cepat pengerjaannya.
Adapun proses pembuatannya yaitu sesuai dengan gambar 3.1 Skema
Pembuatan tablet noscatab metode kempa langsung yaitu sebagai berikut:
1. Lakukan cek kesiapan jalur pengolahan baik area maupun mesin yang akan
digunakan sesuai dengan prosedur tetap yang telah disahkan oleh bagian QA
2. Dilakukan penimbangan terhadap bahan-bahan yang akan digunakan produksi
sesuai dengan permintaan yang tercantum didalam Prosedur Pengolahan Induk
(PPI). Penimbangan dilakukan di area penimbangan.
3. Lakukan pengayakan dan pencampuran semua bahan pembuatan tablet dengan
menggunakan double cone mixer
4. Setelah dilakukan pencampuran seluruhnya kemudian dimasukkan kedalam
mesin pencetak tablet.
5. Hasil proses pencetakan tablet, didapatkan produk ruah tablet yang kemudian
dibawa ke area pengemasan untuk dilanjutkan ke tahapan berikutnya.

Gambar 3.1 Skema Pembuatan Tablet Noscatab Metode Kempa


Langsung
3.3.3 Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan
Pemilihan bentuk sediaan didasarkan pada beberapa faktor yaitu sifat fisika
kimia senyawa aktif, aktifitas terapi, tujuan terapi, target konsumen dan kepatuhan

14

pasien. Secara fisika kimia noskapin memiliki sifat yang tidak larut terhadap air
kecuali digunakan garamnya. Noskapin memiliki bentuk serbuk yang hablur serta
tidak higroskopis sehingga sangat cocok jika diformulasikan kedalam bentuk
tablet. Dari sisi lain noskapin memang ditujukan untuk pasien dewasa sehingga
bentuk sediaan yang

paling sesuai untuk usia tersebut yaitu tablet. Berikut

merupakan beberapa alasan dalam pemilihan (Lachman, Hal 942):


1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat, memudahkan untuk
pengemasan, penyimpanan dan pengangkutan
2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan
terbaik dari semua bentuk sediaan oral
3. Sangat sesuai untuk zat aktif yang sulit larut dalam air
4. Pemakaian oleh penderita mudah
5. Ketepatan dosis tinggi
6. Tablet dapat bekerja pada rute oral yang paling banyak dipilih
3.4

Pengujian Stabilitas
Uji stabilitas yang dilakukan disesuaikan dengan zona iklim dan persyaratan

yang ditetapkan di negara masing-masing. Indonesia dan ASEAN termasuk zona


iklim ke IV ( panas dan lembab) adapun tujuan dilakukannya pengujian stabilitas
obat adalah untuk menentukan masa edar, yakni waktu penyimpanan dalam
kondisi tertentu dimana produk obat tersebut masih memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan.
Pengujian

stabilitas

merupakan

suatu

rangkaian

pengujian

untuk

memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni kemampuan


untuk mempertahankan spesifikasi apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta
disimpan dalam kondisi tertentu selama waktu yang telah ditetapkan, maka
metode pengujian stabilitas yang digunakan adalah:
1. Uji jangka panjang
Kondisi : 30C 2C dan RH 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum 12 bulan dilanjutkan sampai masa edar yang
diharapkan. Jumlah bets minimal 2 untuk sediaan konvensional dan bahan aktif
stabil, minimal 3 bets untuk sediaan kritis atau bahan aktif tidak stabil

15

2. Uji dipercepat
Kondisi : 40C 2C dan RH 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum 6 bulan, jumlah bets minimal 2 atau 3.

3.5

Up Scaling
Up scaling dilakukan sesuai dengan ketentuan-ketentuan didalam CPOB

dimana jumlah untuk up scaling ditentukan berdasarkan 10x jumlah bets skala
pilot. Karena jumlah bets skala pilot noskapin sebesar 10.000 tablet maka jumlah
ukuran bets untuk up scaling skala produksi sebesar 100.000 tablet. Ditambah
dengan 10% jumlah untuk pengujiaan untuk IPC.

No

Bahan Baku

Konsentrasi
(%)

Per
Tablet

Satuan

Per
Bets

Satuan

25

mg

2,75

Kg

113,98

mg

12,54

Kg

1.

Noskapin

16,67

2.

Microcrystalline
Cellulose PH 101

75,99

3.

Corn Starch 1500

6,67

10,005

mg

1,005

Kg

4.

Mg Stearat

0,67

1,005

mg

0,11

Kg

100

150

mg

16,5

Kg

Total bulk

16

BAB IV
MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL (QC)

4.1
1.

Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi


Prinsip
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang

telah

ditetapkan;

dan

memenuhi

ketentuan

CPOB

yang

menjamin

senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta


memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
2. Ketentuan umum
- Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.
- Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina,
pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan,
pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur
atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.
- Seluruh bahan

yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan

kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dimana perlu


dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.
- Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan
terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada
Bagian Pengawasan Mutu.
- Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik
atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan
lulus untuk pemakaian atau distribusi.
- Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti
penerimaan bahan awal.
- Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan pada kondisi seperti
yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara teratur untuk
memudahkan segregasi antar bets dan rotasi stok.

17

- Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi

jumlah hendaklah dilakukan

sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang


telah ditetapkan.
- Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan
atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadi
kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.
- Produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba atau
pencemaran lain pada tiap tahap pengolahan.
- Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan
tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal
ini

terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat aktif atau

menyebabkan sensitisasi.
- Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau
mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi
label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah,
kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah
juga menyebutkan tahapan proses produksi.
- Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda
dan dengan format yang telah ditetapkan. Label yang berwarna sering kali
sangat membantu untuk menunjukkan status (misal: karantina, diluluskan,
ditolak, bersih dan lain-lain).
- Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat
lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain telah terhubung
dengan benar.
- Penyimpangan

terhadap

instruksi

atau

prosedur

sedapat

mungkin

dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan


tertulis dari kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan bagian
Pengawasan Mutu.
- Akses ke fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil
yang berwenang.
- Pada umumnya pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan dibuat
di area dan dengan peralatan untuk produk obat.

18

Ketentuaan lain:
1. Desain area penimbangan

2. Kategori pakaian untuk tiap-tiap ruang kebersihan

19

3. Aliran udara untuk sarana penimbangan

4. Kaskade tekanan udara di area pengemasan untuk mencegah kontaminasi

Keterangan:
* Ruang antara dapat berupa airlock, pass box / pigeon hole
+ : tekanan udara relatif
5. Ketentuan bangunan

20

21

6. Peralatan

22

4.2

Desain IPC
Berikut merupakan alur proses secara umum kegiatan produksi dan beserta
IPC :

a. Uji Homogenitas

Tujuan : Menjamin homogenitas dalam pencampuran bahan-bahan.


- Prinsip : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara melakukan sampling
pada beberapa titik (9 titik, 3 atas, 3 tengah, 3 bawah) wadah/pencampur
(untuk yang tidak berwarna).
- Melihat distribusi bahan setelah pencampuran secara visual (untuk yang
berwarna).

Penafsiran hasil : Campuran dikatakan homogen bila kadar zat aktif pada
berbagai titik relatif sama (simpangan baku relatif tidak >2%).
Untuk yang berwarna, distribusi bahan terlihat homogen.

b. Kecepatan aliran (Lachman et al., 1986)


Prinsip: Menetapkan jumlah granul yang mengalir melalui alat selama waktu
tertentu
23

Metode sudut baring/sudut istirahat


tan = H/R atau = arc tan H/R
30 bebas mengalir
40 aliran kurang baik

c. Kompresibilitas (Qlu et al., 2009)


% K = (BJ mampat BJ nyata)/BJ mampat x 100%
Jika % K : 5 10 % ----- aliran sangat baik
11 20 % -- aliran cukup baik
21 - 25 % --- aliran cukup
>26 % ------- aliran buruk
4.2.1 Pengawasan Mutu Obat Jadi
a. Organoleptik (Lachman et al., 1994)
Tujuan

: Penerimaan oleh konsumen.

Prinsip

: Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau dan rasa

Penafsiran hasil

: Warna homogen, tidak ada binitk-bintik atau noda, bau

sesuai spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa
sesuai spesifikasi
b. Bentuk dan ukuran (Depkes RI, 1979)
Tujuan

: menjamin penampilan tablet yang baik.

Prinsip

: selama proses pencetakan perubahan ketebalan merupakan

indikasi adanya masalah pada sifat alir massa cetak atau pada pengisian granul
ke dalam die, pengukuran dilakukan terhadap diameter dan tebal tablet.
Alat

: jangka sorong

Penafsiran hasil

: diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang

dari 1 kali tebal tablet.


c. Kekerasan tablet (Lachman et al., 1994)
Tujuan

: menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada

proses, pengemasan, penghantaran


Prinsip

: kekerasan tablet menggambarkan kekuatan tablet untuk

menahan tekanan pada saat produksi, pengemasan, dan pengangkutan,

24

pengujian dilakukan dengan memberikan tekanan pada tablet sampai tablet


retak kemudian pecah.
Alat

: Hardness tester

Penafsiran hasil : kekerasan tablet yang baik adalah tablet sampai bobot 200
mg, 4-7 kg/cm2, Bobot tablet 400 700 mg: 7 12 kg/cm2.
d. Friabilitas (Lachman et al., 1994)
Tujuan

: untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap

gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman tujuan


Prinsip

: friabilitas merupakan parameter untuk menguji ketahanan

tablet bila dijatuhkan pada ketinggian tertentu, pengukuran friabilitas


dilakukan dengan menentukan % bobot tablet yang hilang selama diputar dan
dijatuhkan pada ketinggian tertentu dalam waktu tertentu.
Alat

: friabilator

Penafsiran hasil : kehilangan bobot adalah < 1%, jika tablet pecah maka
tidak memenuhi syarat dan tidak dimasukkan dalam penimbangan tablet
akhir, jika hasil meragukan/kehilangan bobot lebih bersar dari yang
ditargetkan maka pengujian diulang 2-3 kali.
e. Uji keseragaman sediaan (Kemenkes RI, 2014)
Meliputi keseragaman kandungan dan keragaman bobot.
Tujuan : menjamin keseragaman zat aktif.
Prinsip :
- menetapkan kadar 10 tablet satu persatu sesuai dengan penetapan kadar pada
monografi (keseragaman kandungan)
- menetapkan berat 10 tablet satu persatu, kemudian menghitung kadar zat aktif
dalam tiap tablet yang dinyatakan dalam % dari yang tertera pada etiket pada
tiap tablet dari bobot masing-masing tablet dan hasil dari penetapan kadar
(keragaman bobot)
Penafsiran hasil :
1. Keseragaman sediaan dipenuhi jika nilai penerimaan dari 10 unit pertama
dosis tunggal lebih kecil atau sama dengan L 1%. Kecuali dinyatakan lain
pada monografi L1 sama dengan 15,0.

25

2. Jika nilai penerimaan lebih besar dari L 1%, lakukan pengujian 20 satuan
berikutnya dan hitung nilai penerimaan akhir dari 30 satuan, Kecuali
dinyatakan lain pada monografi, dan L2 sama dengan 25,0.
f. Uji waktu hancur (Depkes RI, 1979)
Tujuan

: untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera

dalam masing-masing monografi,


Prosedur

: masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang,

bila tablet mempunyai penyalut luar yang dapat larut, celupkan keranjang dalam
air pada suhu kamar selama 5 menit. Tanpa menggunakan cakram jalankan alat,
gunakan cairan lambung buatan LP bersuhu 37 2 sebagai media. Setelah alat
dijalankan selama satu jam, angkat keranjang dan amati semua tablet: tablet tidak
hancur, refak atau menjadi lunak. Kemudian masukkan satu cakram pada tiap
tabung dan jalankan alat, gunakan cairan usus buatan LP bersuhu 37 2
sebagai media selama jangka waktu 2 jam ditambah dengan batas waktu yang
dinyatakan dalam masing-masing monografi atau bila dalam monografi
dinyatakan hanya tablet salut enterik, maka hanya selama batas waktu
yang dinyatakan dalam monografi. Angkat keranjang dan amati semua tablet:
semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur
sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18
tablet yang diuji harus hancur sempurna.
g. Uji disolusi (Kemenkes RI, 2014)
Tujuan

: menentukan kesesuaian dengan persyaratan pelepasan obat yang


tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet.

Prinsip

: menggunakan dua tahap pengujian yaitu tahap asam dan tahap


dapar menggunakan alat yang dinyatakan pada masing-masing
monografi.

Persyaratan

: dalam waktu 30 menit harus larut tidak kurang dari 75%

Kondisi disolusi yang digunakan :


1. Alat : tipe 1 atau 2 gunakan alat seperti yang tertera pada masing-masing
monografi
2. Media disolusi : 900 mL air
3. Kecepatan: 75 rpm (apparatus 2)

26

4. Waktu : 30 menit
Tabel Penerimaan (tahap asam)
Tahap yang diuji
A1

Kriteria Penerimaan
Tidak satupun jumlah zat aktif yang terlarut
melebihi 10%

A2

Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 12 unit sediaan


(A1 + A2) tidak lebih dari 10% dan tidak satu unit
sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut lebih
dari 25%

A3

12

Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 24 unit sediaan


(A1 + A2 + A3) tidak lebih dari 10% dan tidak satu
unit sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut
lebih dari 25%

Tabel Penerimaan (tahap dapar)


Tahap yang diuji

Kriteria Penerimaan

B1

Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%

B2

Rata-rata dari 12 unit (S1 +S2) Q dan tidak satu unit


sediaan yang lebih kecil dari Q -15%

B3

12

Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2+ S3) Q, tidak lebih


dari 2 unit sediaan yang < Q -15% dan tidak satu unit
pun yang < Q - 25%

NB : Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut dalam kedua tahap asam
dan dapar yang tertera pada monografi.

4.3

Pemilihan Mesin Produksi


No.
1
2

Nama Alat

Merk/Type Alat

Timbangan (R. Penimbangan)

AND HV 200 KGL

Timbangan (R. Penimbangan)

AND/GF-300

27

Kapasitas
200 Kg
300 g

No.
3
4
5
6
7

Nama Alat

Merk/Type Alat

Timbangan (R. Pengemasan)

AND/ GX 6100

Double Cone Mixer

BTT

Mesin Cetak Tablet

CVC/UV-24

Hardness Tester

Manesty

Friability Apparatus

Pharmeq

Kapasitas
6.100 g
100 kg
33.500
tab/jam
-

9
10

4.4

Desintegration Apparatus

Pharmeq

Chen Tai/CT-APMC

Mesin Strip
Mesin Coding

Daichi/ DH-7

24.000
tablet/jam
-

Validasi Proses Produksi

4.4.1 Ruang Lingkup


Protokol proses produksi ini merupakan panduan untuk melakukan validasi
proses pengolahan Noscatab di fasilitas produksi PT. MedPharm, meliputi
pengawasan parameter kritis pembuatan, pengambilan sampel yang tepat dan
pengujian selama pengolahan. Validasi proses dilakukan terhadap 3 bets produk,
dengan ukuran bets yang sama. Prosedur dan dokumentasi disesuaikan dengan
CPOB yang berlaku dan standar internal.
4.4.2 Tanggung Jawab
1. Bagian Validasi

Menyusun protokol dan laporan validasi.


Melaksanakan pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk
menganalisis bets validasi.
Melakukan uji stabilitas.

28

Mengevaluasi hasil uji stabilitas.


Menangani kendala dan penyimpangan dalam validasi.
2. Bagian Produksi
Memastikan bahwa :
Peralatan terkait sudah terkualifikasi, tersimpan dengan benar dan siap
digunakan.
Protap yang digunakan untuk memproduksi bets validasi, pengawasan
selama proses dan pengambilan sampel sudah sesuai dengan yang tercantum
dalam Protokol ini.
Proses pembuatan dilaksanakan sesuai Prosedur Pengolahan Induk yang
berlaku.
3. Bagian Pemastian Mutu
Bertanggung Jawab untuk :
Mengkaji dan menyetujui Protokol dan Laporan Validasi.
Mengkaji dan memberikan persetujuan serta pelulusan atas bets validasi.
4. Bagian Pengawasan Mutu
Bertanggung Jawab untuk :
Melakukan pengujian tambahan yang diminta dalam Protokol ini.
Menangani Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS).
4.4.3 Komposisi/Formula untuk Validasi Proses

No

Bahan Baku

Konsentrasi
(%)

Per
Tablet

Satuan

Per
Bets

Satuan

25

Mg

2,75

Kg

113,98

Mg

12,54

Kg

1.

Noskapin

16,67

2.

Microcrystalline
Cellulose PH 101

75,99

3.

Corn Starch 1500

6,67

10,005

Mg

1,005

Kg

4.

Mg Stearat

0,67

1,005

Mg

0,11

Kg

100

150

Mg

16,5

Kg

Total bulk

29

4.4.4 Spesifikasi Bahan Awal


Daftar bahan baku yang digunakan pada proses produksi
No

Bahan Baku

Kode
Material

Pemasok/
Pembuatan

No. Metode
Pengujin

Nepachem

SD-PROD 01

BASF

SD-PROD 32

1.

Noskapin

AN001

2.

Microcrystalline
Cellulose PH 101

EM003

3.

Corn Starch 1500

EC004

BASF

SD-PROD 50

4.

Mg Stearat

EM004

Innopos

SD-PROD 33

4.4.5 Perlengkapan dan Peralatan yang digunakan


Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus sudah
dikualifikasi dan dikalibrasi sebelum produksi dimulai.

No.

1
2
3
4
5
6
7
8
9

10

Nama Alat

Merk/Type Alat

Kapasitas

Timbangan (R. Penimbangan)

AND HV 200
KGL

200 Kg

Timbangan (R. Penimbangan)

AND/GF-300

Timbangan (R. Pengemasan)

AND/ GX
6100

Double Cone Mixer


Mesin Cetak Tablet

CVC/UV-24

33.500
tab/jam
-

Manesty

Friability Apparatus

Pharmeq

Desintegration Apparatus

Pharmeq

Mesin Coding

6100 g
100 kg

BTT

Hardness Tester

Mesin Strip

310 g

Chen Tai/CTAPM-C

20.000
tablet/jam

Daichi/ DH-7

Daichi/
DH-7

30

Tanggal
Kalibrasi
Terakhir

Pemeriksa

Tanggal

4.4.6 Sistem Penunjang


Peralatan

No.Dokumen

Tanggal

HVAC

4.4.7 Kondisi Ruangan yang Digunakan Saat Proses Pembuatan


Ruangan

Kelembaban

Suhu

Pencampuran

45 75 %

20 30 C

Pencetakan

45 75 %

20 30 C

Stripping

45 75 %

20 30 C

Diperiksa Oleh

Tanggal

Pengemasan
sekunder

4.4.8 Bagan Alur Proses


Masukan noskapin dan eksipien
lain (corn stacrh, MCC dan Mg
Stearat) ke dalam tanki mixer

Produk ruah tablet yang sudah


jadi dilakukan rekonsiliasi dan
kemudian dibawa ke ruang
pengemasan

Campurkan (mixer) noskapin dan


eksipien yang telah dimasukan
dengan kecepatan dan lama
tertentu

Masukan kedalam mesin


pengempa (pencetak tablet)
Setting mesin pencetak tablet

4.4.9 Porses Pembuatan dan parameter Kritis


Bahan Awal
- Noskapin
- Microcyristalline
cellulose PH 101
- Corn starch 1500
- Mg Stearat

Tahap Proses
Penimbang
an

Peralatan
- AND/GF-300
- AND HV 200
KGL

31

Parameter
Pengujian
Kritis
Berat
yang Sesuai dengan
Ditimbang
batch record,
lakukan
pemeriksaan ulang
penimbangan,
sesuai label

Bahan Awal

Tahap Proses

Peralatan

Parameter
Kritis

Pengujian
penimbangan

- Noskapin
- Microcyristalline
cellulose PH 101
- Corn starch 1500
- Mg Stearat

Pengayaka
n
dan
Pencampur
an

II

- Produk Antara dari


Tahap II

Pencetakan

III

- Produk Ruahan dari


Tahap III
- Poly foil

Penyetripan

IV

- Folding Box (doos)

Pemberian
kode
no.
batch, mfg.
date, dan
exp. Date
Pengemasa
n Sekunder
(memasuka
n strip siap
kemas dan
brosur ke
dalam
folding
box)
Pengemasa
n Tersier
(memasuka
n folding
box ke
dalam
master box)

- Produk Ruahan dari


Tahap IV
- Folding box dari
tahap V
- Brosur
- Cellotape

- Folding Box dari


Langkah VI
- Master Box A005-2
- Segel
- Sablon
- Guarantee Slip

Pemerian
Identifikasi
Mixer
Kadar
Hasil Perolehan
Pengolahan
- Sifat alir
- Kompresibilitas
Mesin Tablet
- Kecepatan
- Berat Tablet
CVC/UV-24
Mesin
- Ketebalan
- Friabilitas
- Kekerasan
- Waktu Hancur
- Identifikasi
- Keseragaman
Unit Dosis
- Disolusi
- Kadar
Mesin Strip Chen - Suhu Roller
- Pemerian
Tai/CT-APM-C
- Kebocoran
- Kecepatan
Penyetripan
- Identitas Produk
Mesin Coding
Identitas produk Hasil pemberian
Daichi/ DH-7
kode
Hasil cellotape
- Double Cone

- Waktu
Pengadukan

- Timbangan
AND/GX-4000
- Timbangan
AND/ GX 6100

- Identitas Produk - Identifikasi


- Berat Tiap
- Nama Produk
Folding Box
- No. Bets
- HET
- Kadaluwarsa
- Berat Tiap
Folding Box

VII

- Timbangan
AND/GX-4000

- Identitas Produk - Identifikasi


- Berat Tiap
- Nama Produk
Master Box
- No. Bets
- Segel
- Sablon
- Guarantee Slip
- Berat Tiap
Master Box

32

4.4.10 Pola Pengambilan Sampel


1. Pencampuran
Sampel diambil dari 10 tempat seperti gambar di bawah ini :

S1

S3

S2

S5

S4

S6

S10
S7

S1 ,

S8

S9

S2,

Posisi atas pengaduk

S5,

Posisi tengah pengaduk

S8,

Posisi dasar/bawah pengaduk

Posisi bawah tengah pengaduk

S3
S4 ,
S6
S7 ,
S9
S10

2. Pencetakan
Sampel diambil dari pencetakan awal, tengah, dan akhir.
3. Penyetripan
Sampel diambil dari penyetripan awal, tengah, dan akhir.
4. Pengemasan
Lakukan pemeriksaan pada awal, tengah, dan akhir proses pengemasan.
4.4.11 Kriteria Penerimaan
Validasi dianggap lulus dan dapat diterima apabila hasil pengujian yang
diperoleh memenuhi batasan spesifikasi. Seluruh parameter pengujian yang telah
dilaksanakan harus terlampirkan.
4.5

Pengemasan
Kemasan primer untuk tablet noskapin dipilih dalam bentuk strip dimana

tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan sekunder dipilih dalam
33

bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip. Sehingga untuk 100.000
tablet menghasilkan 10.000 strip atau 2000 dos kemasan sekunder. Alasan
pemilihan kemasan diatas adalah untuk menjaga stabilitas dan kualitas dari tablet.
Pemilihan bentuk strip untuk melindungi tablet dari pengaruh udara luar serta agar
terhindar dari cahaya matahari yang memungkinkan mengganggu stabilitas dari
sediaan. Jenis kemasan yang digunakan adalah strip foil polos perak yang
bertuliskan nama produk, nama perusahaan, logo penandaan dan kekuatan
sediaan. Pada salah satu sisi strip tredapat jet print BN, ED dan HET. Poly foil
polos perak, jenis kemasan ini banyak digunakan untuk senyawa yang relatif
stabil dan mengacu pada sediaan yang sudah ada dipasaran jenis kemasan yang
digunakan adalah poly foil polos perak. Sehingga dengan penggunaan jenis
kemasan ini dapat menjaga stabilitas dari obat noskapin. Contoh gambar kemasan
terlihat pada gambar 4.1 dan 4.2.
Berikut merupakan proses pengemasan secara umum saat produksi :
1. Siapkan dokumen pengemasan induk sebagai pedoman dalam melakukan
proses pengemasan
2. Lakukan cek kesesuaian bahan-bahan yang digunakan dalam proses
pengemasan
3. Lakukan pembersihan jalur pengemasan sebelum dilakukan kegiatan
4. Penyiapan bahan pengemas diruang produksi
5. Cek sesuaian setting mesin pengemasan untuk memastikan bahwa proses
pengemasan dapat berjalan baik
6. Dilakukan initial running striping tanpa menggunakan tablet hingga diperoleh
hasil strip yang baik
7. Lakukan cek sensor pocket kosong mesin blister
8. Lakukan prosedur stripping sesuai dengan protap
9. Lakukan uji kebocoran dengan menggunakan alat uji kebocoran
10. Letakan hasil strip baik pada conveyor untuk dilanjutkan tahap kemas
sekunder. pisahkan produk afkir pada tempat khusus dan pastikan tidak terjadi
campur baur dengan produk yang baik
11. Lakukan rekonsiliasi pada produk sebelum dilakukan ke proses pengemasan
sekunder

34

12. Lakukan cek kesiapan jalur pengemasan sekunder


13. Siapkan produk yang akan dikemas sekunder
14. Lakukan proses pengemasan yaitu dengan memasukan 5 strip produk Noscatab
dan 1 brosur kedalam kemasan dos.
15. Dilakukan penyegelan dengan menggunakan cellotape
16. Setting mesin yang digunakan selama proses pengemasan sekunder, termasuk
mesin jetprint untuk cetak penandaan BN, MD, ED dan HET
17. Lakukan jetprint BN, MD, ED dan HET
18. Lakukan proses wrapping doos yang kemudian dimasukkan kedalam
masterbox, doos yang disusun kedalam master box.
19. Lakukan penutupan dan penandaan pada master box
20. Lakukan rekonsiliasi terhadap material kemasan sekunder yang digunakan
21. Lakukan pemusnahan kemasan afkir primer dan sekunder
Semua kegiatan proses pengemasan dilakukan berdasarkan prosedur
pengemasan induk, dan setiap kegiatan harus terdokumentasi dengan baik.
Sebelum melakukan tahapan berikutnya harus mendapat persetujuan penaggung
jawab line produksi khususnya bagian pengemasan.

35

4.1 Gambar Tampilan Strip Tablet


Noscatab
Noskapin 25 mg

PT.MedPharm
Bandung - Indonesia

Noscatab
Noskapin 25 mg

PT.Medpharm
Bandung - Indonesia

Noscatab
Noskapin 25 mg
25 mg

Komposisi

: Tiap tablet mengandung Noskapin 25 mg

Farmakologi, Indikasi, Kontra Indikasi, Efek Samping, Peringatan Dan


Perhatian, Dosis dan Aturan Pakai : Lihat Brosur
Wadah dan Kemasan
: Dus berisi 50 tablet (5 strip @ 10 tablet)
Simpan pada suhu di bawah 300C ditempat kering dan terlindung cahaya
P.No.1.
Awas ! Obat Keras.
Bacalah Aturan memakainya

36

No Batch : 11150105
Kadaluarsa : November 2018
No reg
DTL1505030510A1

4.2 Gambar Tampilan Doos

4.6

Penyimpanan

Produk yang telah dikemas kedalam master box dibawa ke gudang produk
jadi kemudian disimpan pada suhu yang tercantum dilabel atau yang disarankan
yaitu pada suhu ruang (dibawah 30 0C) di tempat kering dan terlindung cahaya.
Gudang penyimpanan produk jadi seperti yang tercantum didalam CPOB.

4.3 Gambar Denah Gudang Produk jadi Sesuai CPOB

37

BAB V
REGULASI DAN PERUNDANGAN

5.1

Registrasi
Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKES/PER/XI/2008 tentang

Registrasi

Obat

dan

Peraturan

Kepala

Badan

POM

Nomor

HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi


Obat, maka tablet noskapin termasuk registrasi baru kategori 2 karena merupakan
Obat Copy.
Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan,
yaitu:
a. Pra registrasi
Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,
penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya
evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.
Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya
permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil Pra-Registrasi (HPR)
kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal
dikeluarkan.
b. Registrasi
Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi. registrasi diajukan oleh
Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dilampiri dengan dokumen
registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai biaya sebagai penerimaan
negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.
Dokumen registrasi terdiri atas:
1) Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan
2) Bagian II : Dokumen Mutu
3) Bagian III : Dokumen Non-klinik
4) Bagian IV : Dokumen Klinik
Jalur evaluasi untuk tablet noskapin berdasarkan HK.03.1.23.10.11.08481
tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat adalah 100 hari
kerja.

38

Menurut Permenkes No 917/MENKES/PER/X/1993 tentang Wajib Daftar


Obat Jadi. Obat Jadi Sebelum diedarkan/dijual harus didaftarkan. Untuk
pendaftarannya harus memenuhi kriteria dan mengikuti tata laksana registrasi obat
sesuai dengan peraturan kepala badan pengawas obat dan makanan republik
indonesia nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011.
Nomor registrasi sediaan tablet noskapin adalah DTL1505030510A1.
Keterangan :
D

= obat dengan nama dagang

= golongan obat bebas terbatas

= produksi dalam negeri (lokal)

15

= tahun pendaftaran obat jadi (15=2015)

050

= nomor urut pabrik di Indonesia (<200)

305

= nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik

10

= nomor urut sediaan jadi (tablet)

= kekuatan obat jadi yang pertama di setujui

= kemasan utama untuk nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi
Sediaan tablet noskapin dibuat oleh pabrik atau industri yang telah

memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB).


Sediaan tablet noskapin memiliki nomor batch 11150105
Keterangan :
1115 = bulan dan tahun produksi (November 2015)
01

= kode bentuk sediaan*


*Aturan penomoran bentuk sediaan:
01 = sediaan padat oral (tablet, kaplet, kapsul, serbuk)
02 = sediaan padat non oral (suppositoria, ovula)
03 = sediaan cair oral (sirup, suspensi, emulsi, eliksir)
04 = sediaan cair parenteral (injeksi, infus)
05 = sediaan topikal (krim, krim steril, salep, pasta, gel)
06 = sediaan tetes (tetes mata, hidung, telinga)

05 = nomor urut pembuatan / pengolohan / batch ke 05 yang dibuat

39

5.2

Penandaan Sesuai dengan Undang-Undang


Obat Bebas Terbatas, berdasarkan SK Menkes No. 193/Kab/B VII/71 tanggal

21 Agustus 1971 tentang Peraturan Tentang Pembungkusan dan Penandaan


Obat, SK Menkes RI No. 02380/A/SK/VIII/83 tentang Tanda Khusus Obat
Bebas dan Obat Bebas Terbatas, Surat Edaran Dirjend POM No. 5660/AA/V/83
tanggal 20 Agustus 1983 tentang Tanda Khusus Obat Bebas dan Obat Bebas
Terbatas, maka penandaan khusus obat bebas terbatas pada wadah, leaflet atau
brosur untuk sediaan tablet noskapin harus sama atau mendekati contoh tanda
khusus di bawah ini:

Warna biru
Tebal garis tepi 1
mm, warna hitam

Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm


Obat bebas terbatas

tablet noskapin mencantumkan P1, untuk sediaan lain

disesuaikan dengan tujuan penggunannya. Contoh:

40

BAB VI
INFORMASI OBAT

6.1

Pelayanan Informasi Obat


Adapun informasi yang dapat diberikan yaitu (Clinicians Handbook of

Prescription Drugs 2001, hal 494) :


a.

Informasi mengenai obat yang diterima, yaitu sediaan tablet noskapin dan
jumlah yang diterima.

b.

Informasi mengenai aturan pakai obat untuk pasien dewasa, yaitu untuk
dewasa digunakan 250 mg 4 kali sehari. Cara pakai yaitu dapat diminum
bersama atau tanpa makanan dan dapat diminum setelah atau sebelum
makan.

c.

Tablet noskapin disimpan di tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu
dibawah 30 C.

d.

Hentikan konsumsi obat jika muncul reaksi alergi.

e.

Efek samping obat, jika gejala mengkhawatirkan segera hubungi dokter.

f.

Penggunaan obat selama kehamilan dan menyusui, konsultasi ke dokter.

g.

Mengkonsumsi obat lain terutama obat antikoagulan dan obat-obat depresi


CNS, konsultasi ke dokter.

h.

Jika mengalami gangguan pada saluran cerna atau timbul reaksi alergi, stop
penggunaan dan hubungi dokter dan tenaga kesehatan lain secepatnya.

41

6.2

Brosur Obat

42

DAFTAR PUSTAKA

Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2011. Keputusan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan RI No. HK.03.1.23.10.11.08481 tentang Kriteria dan
Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta
Higgins, J.D., Gilmor, T.P., Martelluci, S.A., Bruce, R.D., Britain, H.G. 2001.
Analytical Profiles of Drug Substance and Excipients, Volume 27.
California: Academic Press. p : 339-376.
ICH, 2003. Stability Testing New Drug Substances And Product. US : FDA
Karlsson, M.O., Dahlstorm, B., Eckernas, SA., Johansson, M dan Tufvesson, A.
1990. Pharmacokonetics of Oral Noscapine. Eur J Clin Phramacol. Volume
(39) : 275-279.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.2014. Farmakope Indonesia Edisi V.
Kemenkes RI. Jakarta.
Lachman, Leon, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig. 1990. The Theory
and Practice of Industrial Pharmacy. Third Edition. Bombay:
Varghese Publishing House
Rowe, et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 ed. Washington
DC and London: American Pharmacist Assiciation and Pharmaceutical
Press
Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference 36 ed.
London: Pharmaceutical Press
US Pharmacopoeia. 2015. The National Formulary, USP 38/ NF33. United States
Pharmacopoeia Convention. Rockville, Md.
Winter, Charles A dan Lars Flataker. 1961. Toxicology and Applied
Pharmacology. Volume 3 (1): 96-106

43