Biofarmasetika

Nuryanti, M.Sc, Apt

Laboratorium Farmasetika
Farmasi FKIK Unsoed

Jadwal kuliah
Minggu

Materi

Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan

secara transdermal

II

Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan

secara perkutan

III

Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan

secara optalmik

IV

Biofarmasi obat sediaan obat yang diberikan

secara parenteral

Biofarmasi obat sediaan obat

yang diberikan secara
transdermal

Substansi
Anatomi & fisiologi kulit
Berbagai faktor yg mempengaruhi proses
biofarmasetik obat pada pemberian
secara transdermal
Evaluasi biofarmasetik sediaan
transdermal

Anatomi &
Fisiologi Kulit

Kulit
Merupakan organ
terbesar dr tubuh dgn
luas area total 2m2 pd
manusia dewasa
Memiliki byk fungsi
terutama sbg sawar
untuk :
melindungi tubuh dr bhn
eksternal yg berbahaya
mencegah penguapan air
keluar tubuh (150-250 ml
tiap hari per cm2)

Kulit terdiri atas 3 lapis:

Epidermis: epitel squamos berstrata dgn
ketebalan 0,1 mm
Dermis:
jaringan konektif yg merupakan jaringan elastis yaitu
kolagen, tertanam pd matriks mukopolisakarida
memberikan barrier minimal utk menghantarkan obat
polar

Sub kutan/hipodermis : lemak & jaringan konektif

Note: Epidermis & Dermis, kecuali stratum
korneum, memiliki permeabilitas yg tinggi thd air

Stratum korneum:
Bagian terluar kulit, tebal 10-20 um
terdiri atas keratin, korneosit yg dilapisi dgn
daerah lamellar lipid
shg tahanan difusi meningkat

Packing lamelral lipid berbentuk :

karakter utama kristalin
likuid ( sejml kecil)

Kelompok lipid utama: ceramide, kolesterol &

asam lemak bebas

Jalur Penetrasi per-kutan :

1. Absorbs molekul pada lapisan stratum
korneum (merupakan faktor pembatas):
sebagai penghalang pasif dimana tidak
ada proses transport aktif
2. Berdifusi hingga viable epidermis
3. Melalui papilla dermis, kemudian molekul
mencapai mikrosirkulasi

Rute penetrasi mll S. korneum

Rute Trans-epidermal,

Rute penetrasi mll S. korneum

Trans-epidermal, terdiri dr rute:
Trans-seluler: (molekul)
jalur terpendek dmana bhn obat melewati membrane lipid
maupun korneosit
memiliki resistansi yg besar thd penetrasi krn bhn obat hrs
melewati struktur lipofilik maupun hidrofilik

Intra-seluler: (molekul)
Rute umum, dmana bahan obat melintasi lipid antara korneosit

Trans-appendageal: (btk ion)

Melalui kelenjar & folikel rambut
Memiliki kontribusi yg kecil thd penetrasi per kutan

Kinetika Pelepasan Obat dari

Sediaan Transdermal
Obat
dilepas dr pembawa diikuti penetrasi obat mll kulit pd
kecepatan yg sesuai & dlm jml yg cukup utk menghasilkan
konsentrasi aktif

Difusi senyawa tak bermuatan (btk molekul) mll suatu

membrane dijabarkan dlm Hukum Fick:
Hk. Fick pertama: menjelaskan proses difusi dlm lapisan kulit
yi fluks (kecepatan transfer obat per unit area)
Fluks suatu senyawa (J.mol/cm2) per unit panjang (dx cm)
adalah proporsional dengan gradient konsentrasi (dC) dan
koefisien difusi (D.cm2/s)
J = -D dC (1)
dx

Penyederhanaan Hk. Fick kedua:

mengenai difusi unidirectional dlm

media isotropic adl:
dM = DC0 (2)

dt
h
M : adl kumulatif massa dr
permean yg melintasi membrane
tiap satuan luas pd waktu t
C0 : konsentrasi permean pd

permukaan membrane (sangat

sulit diukur)
h : ketebalan membrane
Cv : konsentrasi permean dlm
pembawa (larutan donor) lebih

mudah diukur/ditentukan,

persamaanHubungan C0 dan Cv:

P = C0/Cv (3)
P : koefisien partisi permean
antara membrane dan pembawa
Substitusi persamaam 3 ke dalam
persmaan 4;
Dm = DPCv .(4)
dh
h
Koefisien permeabilitas kulit (Kp)
dr permean mll membrane
dinyatakan dgn persamaan
Kp = PD ..(5)
h
Substitusi persamaan 5 dalam
persamaan 4 :
dM = J = Kp.Cv
dt

Faktor yang Mempengaruhi

Permeasi Transdermal

Berdasarkan hukum Fick 1, faktor yang

mempengaruhi absorpsi transdermal
yaitu:
1. faktor fisiologi kulit,
2. faktor sifat fisikokimia bahan aktif
3. faktor formulasi bentuk sediaan
transdermal

 replikasi II : tebal membran 0,7

mm menghasilkan transport kalium
losartan paling tinggi yaitu 79,95
g,
replikasi I : tebal membran 0,9 mm
menghasilkan transport kalium
losartan 41,18 g
replikasi III dengan tebal
membran 1,1 mm menghasilkan
transport kalium losartan 11,12 g.
makin tebal kulit maka makin tebal
lapisan lipid bilayer yang ada di
stratum corneum sehingga jumlah
kalium losartan yang tertranspor
makin kecil.

Fitting WinSAAM model lima kompartemen kinetika orde pertama

dengan nilai parameter yang di fix-kan

Skema model lima kompartemen

dengan kinetika orde pertama

Parameter Fisikokimia yang

mempengaruhi proses
biofarmasetik obat
transdermal:
1. Koefisien partisi
2. Kelarutan/titik leleh
3. Dimensi molekuler
4. Ionisasi

1. Koefisien partisi
Partisi minyak-air merupakan karakteristik yg krusial dlm
kemampuan penembusan kulit, maka penetran harus memilki
kelarutan dalam:
lipid : factor penting untuk absorbs per-kutan
air: agar dpt mcapai mikrosirkulasi pd dermal, krn lapisan epidermis
dibawah S.korneum bersifat aqueous,

Pada peningkatan nilai koefisien partisi :

nilai log Kp pd Hk. Fick akan meningkat -> memberikan peningkatan
absorbs

peningkatan selanjutnya :
mencapai nilai batas -> lok Kp akan turun disebut Hubungan Parabolik

Nilai koefisien partisi dgn range 2,0 2,5 : memberikan

permeabilitas maksimum

2. Kelarutan/titik leleh
Koefisien partisi minyak air (Ko/w) dpt didefenisikan sbb:
Ko/w = Sminyak/Sair
Koefisien partisi adl rasio dr kelarutan:
harga Ko/w = 2 jg dpt ditunjukkan oleh molekul yg sgt tdk larut dlm
minyak maupun air
Bhn obat tsb hanya memiliki daya dorong yg kecil dlm melintasi kulit &
berpenetrasi sgt lambat.

Pendekatan sederhana utk mengatsi hal tsb dgn use hubungan

termodinamik utk mengaitkan kelarutan dlm lipid dgn ttk leleh
Utk seri senyawa kimia yg tdk saling berhubungan, tdp
hubungan linier antara fluks tunak dgn ttk leleh, shg dipilih
senyawa dgn ttk leleh yg paling rendah.

3. Dimensi molekuler
Ukuran dan bentuk molekul merupakan faktor yg
menentukan fluks dr bhn obat melintasi membrane kulit
Utk penyederhanaan, Berat molekul diuse sbg perkiraan dr
volume molekul dgn asumsi btk molekul adl sferis
Molekul kecil melintasi membrane lebih cepat dr pd molekul
besar.
Bahan obat (molekul organic kecil) yg dpt menjadi kandidat
penghantaran transdermal terletak pd range yg sempit, yaitu
100 500 dalton. (pengaruh BM tsb tdk signifikan
dibandingkan sifat koefisien partisi)
Pd molekul besar, (ex Peptida & protein) pengaruh BM thd
fluks sgt besar

4. Ionisasi
S. korneum adl sawar thd penghantaran transdermal terutama dsbbkan adanya
membrane bilayer lipid, shg molekul terionisasi merupakan penetran yg buruk pd
penghantaran transdermal.
Berdasarkan hipotesis partisi pH, asam dan basa lemah akan terdisosiasi tgt pd pH
formulasi:
Hanya bahan obat yg tdk terionisasi yg dpt melintasi membrane (prinsip ini tdk dpt
diterapkan sec ketat pd penghantaran transdermal krn rumitnya struktur kulit)
Bahan obat terionisasi melintasi membrane kulit mll rute trans-appendageal (sedikit)
Bahan obat tdk terionisasi melintasi membrane mll rute interseluler,
Note:
pH PBS adl 7,4 & pKa losartan adl 6 maka losartan banyak dlm bentuk terion,
shg mll rute tras-appendegael, utk itu diperlukan enhancer utk merusak lapisan
S.korneum shg dpt mll rute trans-apendageal & interseluler
Utk mjd bentuk molekul : pH harus 2 level dibawah harga pka jd sekitar pH 4
if nilai pH = nilai pKa, maka bahan obat 50% btk ion & 50% btk molekul:

Persamaan Handerson -Hasselbagh

Asam
pH = pka + log

Basa
ionisasi

unionisasi
% ionisasi:
= 100/1 + antilog (pka pH)
% unionisasi:
= 100 (% ionisasi)

pH = pka + log
unionisasi
% ionisasi:

ionisasi

= 100/1 + antilog (pH pka)

% unionisasi:
= 100 (% ionisasi)

Patch Transdermal losartan

Dirancang pH 5
Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
% ionisasi = 100/1 + antilog (pka pH)
= 100/1 + antilog (5 5)
= 100/2
= 50 %
% unionisasi = 100 (% ionisasi)
= 100 50
= 50%

Patch Transdermal losartan

Dirancang pH 6
Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
% ionisasi = 100/1 + antilog (pka pH)
= 100/1 + antilog (5 6)
= 100/1,1
= 90,91 %
% unionisasi = 100 (% ionisasi)
= 100 50
= 9,09%

Patch Transdermal losartan

Dirancang pH 4
Pka Losartan (Clark) : 5 - 6
% ionisasi = 100/1 + antilog (pka pH)
= 100/1 + antilog (5 4)
= 100/11
= 9,1 %
% unionisasi = 100 (% ionisasi)
= 100 50
= 90,9%

Membran kulit
membrane kulit alami :
dapat berasal dr hewan ( tikus, kelinci, marmot, babi) &
manusia
pd mamalia ada bbrp variabel sgt bervariasi: ketebalan
s.korneum, jml kelenjar keringat & folikel rambut (Barry, 1983)
membrane kulit sintetik, ada 3 jenis:
membrane polimer berpori: selulosa asetat, selofan,
poliamida
membrane polimer tidak berpori: dimetil siloksan, asam
tereftalat-etilengliko, etil selulosa
membrane lipida tidak berpori: asam kaprilat, sefalin &
kolesterol (Williams, 2003)

Membran buatan
Dapat dibuat dgn merendam kertas Whatman
no.1 dlm larutan Spangler (campuran 20%
m.zaitun, 15% m.kelapa, 15% asam oleat, 15%
vaselin album, 10% as palmitat, 10% paraffin
cair, 5% skualen, 5% kolesterol & 5% as. stearat

Preparasi membran

Persiapan membrane yg berasal dr hewan: pembersihan dr rambut,

bulu halus, otot dan lemak kmdian dibungkus dgn aluminium foil &
disimpan pd suhu -20oC (dpt btahan selama 455 hari tanpa adanya
perubahan permeabilitas dr kulit (Williams, 2003)
Kulit hewan memilki relevansi dgn kulit manusia bila memiliki
kakteristik fisiologis & factor kimia yg menyerupai kulit manusia
karakteristik fisiologis : morfologi, ketebalan & perfusi kapilaritas
factor kimia: komposisi lipid, enzim dan kandungan air
Relevansi kulit hewan & manusi dapat ditentukan mll pengukuran
koefisien permeabilitas (Veccia & Bunge, 2006) : ex Ular memiliki
koefisien permeabilitas yg sgt mirip dgn manusia wlp sec fisiologis &
kimiawi tdk memiliki kemiripan dgn kulit manusia.

Petkar and Kuchekar , 2007, In-vitro percutaneous absorption of losartan

potassium in human skin and prediction of human skin permeability
(Polimer Eudragit RL100 & Eudragit RS100, Plasticizer PEG % Enhancer Capsaicin)

*
*

Preparasi kulit tikus

In-vitro, Patel et al (2011)

Pengujian transpor sediaan transdermal

secara in vitro

Donor
Membran kulit segar tikus
Akseptor berisi 25 ml PBS pH 7,4

Vijayan dkk, 2010, Development and Physiochemical, InVitro Evaluation of Antihypertensive Transdermal
Patches,

,Vijayan, dkk (2010)

Vijayan, dkk (2010)

Pengujian Sifat fisik sediaan

transdermal Patch

1. Pengujian ketebalan
2. Pengujian variasi bobot
3. Pengujian kelembaban
4. Pengujian daya moisture uptake
5. Pengujian ketahanan terhadap
pelipatan (folding endurance)

1. Pengujian ketebalan
Pengujian ketebalan patch dilakukan pada
3 titik yang berbeda menggunakan alat
mikrometer (Parivesh dkk., 2010).
Patch yang paling tipis adalah formula
patch yang terbaik

2. Pengujian variasi bobot

Pengujian variasi bobot patch pada setiap
formulasi adalah dengan cara menimbang
satu-persatu 3 patch, kemudian dihitung
berat rata-ratanya (Parivesh dkk., 2010).
Bobot yang paling ringan adalah formula
patch yang terbaik

3. Pengujian kelembaban
Patch ditimbang satu-persatu dan dimasukkan dalam
desikator yang berisi silika pada suhu kamar selama
24 jam.
Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan
bobot konstan.
Persen kelembaban dihitung menggunakan rumus
berikut: (Patel dkk., 2009)
% kelembaban = (bobot awal bobot akhir) x 100 %
bobot akhir

% kelembaban terkecil adalah formula patch yang

terbaik

4. Pengujian daya moisture uptake

Patch ditimbang satu-persatu dan dimasukkan dalam
desikator yang berisi silika pada suhu kamar selama
24 jam.
Patch ditimbang secara periodik sampai didapatkan
bobot konstan.
Persen kelembaban dihitung menggunakan rumus
berikut: (Patel dkk., 2009)
% kelembaban = (bobot awal bobot akhir) x 100 %
bobot akhir

% kelembaban terkecil adalah formula patch yang

terbaik

5. Pengujian ketahanan terhadap

pelipatan (folding endurance)
Pengujian ketahanan terhadap pelipatan
dilakukan dengan melipat patch berkali-kali
pada posisi yang sama sampai patch
tersebut patah.
Jumlah pelipatan tersebutlah yang
dianggap sebagai nilai ketahanan terhadap
pelipatan (Parivesh dkk., 2010).
Jumlah lipatan yang tertinggi adalah
formula patch yang terbaik