Anda di halaman 1dari 50

Problem Based Learning Hematologi

Modul 3 Keganasan Darah


Skenario II

Kelompok 4
Tutor

dr. Prabowo Soemarto, Sp. PA

Ketua

Nadira Juanti Pratiwi (2013730160)

Sekretaris

Badai Ardyana A. P. (2013730129)

Anggota

Argha Yudiansyah

(2013730126)

Dyoza Ashara C.

(2013730139)

Fina Hidayat

(2013730144)

Ghaisani Zatadini

(2013730146)

Mustika Dinna W.

(2013730156)

Nabila Nitha A.

(2013730158)

Nabilla Rahmawati

(2013730159)

Sally Novrani Puteri (2013730174)


Syifa Ramadhani

(2013730182)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER


UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2014

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum wr.wb
Puji syukur Alhamdulillah, atas berkah Rahmah Hidayah-Nya kami dapat
menyelesaikan laporan modul ini. Laporan ini dibuat untuk memenuhi tugas PBL modul III
skenario II. Tugas ini ialah hasil diskusi dari semua anggota kelompok 4.
Terimakasih kami ucapkan kepada tutor kami yaitu dr. Prabowo Soemarto, Sp. PA
yang telah membimbing kelompok kami sehingga dapat melakukan diskusi dengan baik. Juga
untuk penulis dan penerbit dari buku yang kami jadikan referensi.
Kami menyadari dalam pembuatan laporan ini masih banyak kekurangannya, oleh
karena itu kritik dan saran yang membangun sangat diharapkan demi perbaikan dan
penyempurnaan tugas ini kedepannya.
Semoga hasil analisis di laporan ini dapat berguna dan dimanfaatkan sebaik-baiknya.
Wassalamualaikum wr.wb

Jakarta, 18 September 2014

Kelompok 4

DAFTAR ISI
KATA PENGANTAR .........................................................................................................2
Pendahuluan.........................................................................................................................4
Pembahasan..........................................................................................................................5
1. Definisi dan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap keganasan darah.............7
2. Mekanisme dari keganasan darah leukimia.........................................................9
3. Klasifikasi keganasan darah dan penyakitnya.......................................................11
4. Hubungan antara nyeri punggung dengan pasien pucat dan cepat lelah...............41
5. DD dan WD dari scenario......................................................................................42
KESIMPULAN..................................................................................................................45
DAFTAR PUSTAKA.........................................................................................................46

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit keganasan darah dapat terjadi dari pembentukan sel darah yang
abnormal dari proses pematangannya. Penyakit ini ditandai dengan pematangan
abnormal dari limfosit dan mielosit. Dapat menyebabkan beberapa gangguan seperti
leukemia dan beberapa penyakit lainnya .Penyakit leukemia ditandai oleh adanya
proliferasi tak terkendali dari satu atau beberapa jenis sel darah. Hal ini terjadikarena
adanya perubahan pada kromosom sel induk system hemopoetik.
Pada orang dewasa sistem hemopoetik dan limfoid berasal dari sel induk
multipotensial dalam sumsum tulang. Sel sistim hemopoetik adalah sel yang terus
menerus berproliferasi,karena itu sel ini lebih potensial untuk bertransformasi menjadi
sel ganas dan lebih peka terhadap obat toksik seperti sitostatikadan radiasi. Akibat
proliferasi sel yang tidak terkendali ini terjadi kenaikan kadar satu atau beberapa jenis
sel darah dan penghambatan pembentukan set darah lainnya dcngan akibat terjadinya
anemi, trombositopeni dan granulositopeni. Perubahan kromosom yang terjadi
merupakan tahap awal onkogenesis dan prosesnya sangat kompleks, melibatkan factor
intrinsik(host) dan ekstrinsik (lingkungan). Pengetahuan tentang patogenesis terjadinya
lekemia diperoleh berkat hasil penelitian berbagai disiplin ilmu, terutama ahli genetik,
ahli biologimolekul, ahli virus dan ahli imunologi.
Perkembangan teknik sitokimia, petanda imunologik sel,teknik genetika sel,
dan adanya mikroskop elektron memungkinkan adanya pembagian atau subklasifikasi
leukemia.

BAB II
PEMBAHASAN

a. Skenario 2
Seorang laki-laki umur 55 tahun, datang ke dokter keluarga karena mengeluh mudah
lelah dan nyeri di punggung. Penderita nampak pucat dan cepat lelah. Pada
pemeriksaan apusan darah tepi didapatkan banyak sel plasma
b. Kata Sulit
Tidak ada kata sulit
c. Kata Kunci

Seorang laki-laki umur 55th


Mudah lelah dan nyeri di punggung
Penderita tampak pucat dan cepat lelah
Pada pemeriksaan apusan darah tepi didapatkan banyak sel plasma

d. Mind Map
Faktor-faktor yang
berpengaruh

Definisi

Keganasan
Darah

Etiologi

Mekanisme

Klasifikasi

Penyak
it

Definisi

Epidemiolo
gi

Etiologi

Patomekanism
e

Gambaran
Klinis

Pemeriksaa
n

Prognosis

Penatalaksanaan

e. Pertanyaan
1.
2.
3.
4.

Jelaskan definisi dan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap keganasan darah!


Jelaskan mekanisme dari kegnasan darah!
Jelaskan klasifikasi dari keganasan darah beserta penyakitnya!
Jelaskan hubungan antara nyeri di punggung dengan pasien nampak pucat dan
mudah lelah!
5. Tentukan DD dan WD dari scenario!

Pembahasan Maasalah
Nama : Mustika Dinna Wikantari
NIM

: 2013730156
6

1. Definisi dan faktor-faktor yang berpengaruh terhadap keganasan darah !


DEFINISI KEGANASAN DARAH
Keganasan darah adalah proses neoplastik yang mengenai darah dan jaringan
pembentuk darah beserta seluruh komponen komponennya.
Leukemia adalah keganasan hematologik disertai gangguan diferensiasi pada bagian
tingkatan sel induk hemolitik sehingga teradi ekspresi progresif dan kelompok sel ganas
tersebut dalam sumsum tulang. Kemudian sel leukemia beredar secara sistemik.
FAKTOR YANG BERPENGARUH TERHADAP KEGANASAN DARAH
AML (Acute Myeloblastic Leukemia)
Faktor resiko :
1 Para pekerja industri : Radiasi ionik (benzene,merupakan zat leukomogenik)
2 Umur : usia 30 tahun ; 0,8 %, usia 50 tahun ; 2,7%, usia di atas 65 ; 13,7%
3 Tidak dipengaruhi oleh etnik /ras
4 Genetika : kromosom 21
5 Pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik
II
ALL (Acute Lymphoblastic Leukemia)
Faktor resiko :
1 Keturunan / genetik (kerusakan kromosom)
2 Anak anak
3 Lingkungan
4 Radiasi (benzena tinggi ; menyebabkan aplasia sum tulang)
5 Kebiasaan ,cth:merokok (meningkatkan resiko pada saat usia 60 tahun)
III
CML (Chronic Myeloblastic Leukemia)
Faktor resiko :
1 Genetik (kerusakan pada kromosom 22)
2 Usia 40 50 tahun, jarang pada usia muda
3 Pekerja industri (Radiasi ionik)
IV
CLL (Chronic Lymphositic Leukemia)
Faktor resiko :
1 Usia : kurang dari 50tahun (10-15%)
2 Jenis kelamin : Pria > wanita
3 Sindrom Down
4 Kemoterapi
5 Pajanan zat kimia tertentu : benzena ,formaldehida
6 Radiasi dosis tinggi
7 Kebiasaan merokok
I

V Multiple Myeloma
Faktor resiko :
1 Predesposisi Genetik (gangguan pada kromosom 1,13,14)
2 Laki laki > wanita
3 Ras afrika amerika
4 Usia tua
5 Paparan radiasi
6 Rangsangan imun kronik

Paparan dari pekerjaan yang berhubungan dengan pestisida, industri cat, metal, kayu,

kulit tekstil, asbetos, bensin dan pelarut


VI
Macroglobulinemia
Faktor resiko :
1 Laki laki umur pertengahan dan lebih tua

Nama : Dyoza Ashara C.


NIM

: 2013730139

2. Jelaskan mekanisme dari keganasan darah leukemia!


Pendahuluan dari keganasan darah :
Hematopoiesis
Hematopoiesis, proses pembentukan sel darah, postnatal terjadi di red bone marrow (RBM).
Pada janin, hematopoiesis berawal dari mesoderm, hepar, limpa, dan timus, lalu diambil alih
oleh RBM di trimester akhir.
Red bone marrow merupakan jaringan ikat yang sangat tervaskularisasi yang terletak pada
rongga-rongga mikroskopik diantara traberkula jaringan tulang spons. RBM terutama
terdapat pada tulang aksial, pektoral, dan pelvis, dan pada epifisa proksimal dari humerus dan
femur. Sekitar 0,005-0,1% sel-sel RBM merupakan derivasi dari mesenkim, yang dinamakan
pluripotent stem cells atau hemositoblast. Sel-sel ini memiliki kapasitas untuk berkembang
menjadi banyak tipe sel lain. Pada bayi yang baru lahir, seluruh bone marrow merupakan
RBM yang aktif dalam produksi sel darah. Seiring dengan pertumbuhan individu, rata-rata
produksi sel darah berkurang; RBM pada rongga medular tulang panjang menjadi tidak aktif
dan digantikan oleh yellow bone marrow (YBM) yang merupakan sel-sel lemak. Pada
kondisi-kondisi tertentu, seperti saat terjadi pendarahan, YBM dapat berubah menjadi RBM
dengan ekstensi RBM kearah YBM, dan repopulasi YBM oleh pluripotent stem cells.
8

Stem cells pada RBM memperbanyak diri sendiri, berproliferasi, dan berdiferensiasi menjadi
sel yang selanjutnya akan berkembang menjadi sel darah, makrofag, sel retikular, sel mast,
dan adiposit. Sebagian stem cells juga membentuk osteoblast, chondroblast, dan sel-sel otot.
Sel retikular memproduksi serabut retikular, yang membentuk stroma untuk menunjang selsel RBM. Saat sel darah selesai diproduksi di RBM, sel tersebut masuk ke sirkulasi darah
melalui sinusoid (sinus), kapiler-kapiler yang membesar dan mengelilingi sel-sel dan serabut
RBM. Terkecuali limfosit, sel-sel darah tidak membelah setelah meninggalkan RBM.
Untuk membentuk sel darah, pluripotent stem cells di RBM memproduksi 2 jenis stem cells
lanjutan, yang memiliki kemampuan untuk berkembang menjadi beberapa jenis sel. Sel-sel
ini dinamakan myeloid stem cells dan lymphoid stem cells. Sel myeloid memulai
perkembangannya di RBM, dan selanjutnya akan menghasilkan sel-sel darah merah, platelet,
monosit, neutrofil, eosinofil, dan basofil. Sel lymphoid mulai berkembang di RBM dan
mengakhiri perkembangannya di jaringan-jaringan limpatik; sel-sel ini akan membentuk
limfosit.
Saat berlangsung hematopoiesis, beberapa sel myeloid berdiferensiasi menjadi sel
progenitor. Sel myelod yang lain dan sel-sel lymphoid berkembang langsung menjadi sel
prekursor. Sel-sel progenitor tidak lagi memiliki kemampuan untuk memperbanyak dirinya
sendiri, dan sebagai gantinya membentuk elemen darah yang lebih spesifik.
Pada tahap selanjutnya, sel-sel ini dinamakan sel prekursor, dikenal juga dengan sebutan
blast. Melalui beberapa tahap pembelahan, sel-sel ini berkembang menjadi sel darah yang
sebenarnya. Sebagai contoh, monoblast berkembang menjadi monosit, myeloblast eosinofilik
berkembang menjadi eosinofil, dan seterusnya. Sel prekursor dapat dikenali dan dibedakan
gambaran mikroskopisnya.
Beberapa hormon yang dinamakan faktor pertumbuhan hematopoietik (hematopoietic
growth factors) meregulasi diferensiasi dan proliferasi dari sel progenitor. Eritropoietin atau
EPO meningkatkan jumlah prekursor sel darah merah. EPO diproduksi oleh sel-sel ginjal
yang terletak diantara tubulus-tubulus ginjal (sel intersisial peritubular). Dalam keadaan gagal
ginjal, pelepasan EPO melambat dan produksi sel darah merah menjadi tidak adekuat.
Trombopoietin atau TPO merupakan hormon yang diproduksi oleh hati yang menstimulasi
pembentukan platelet (trombosit) dari megakariosit. Beberapa sitokin yang berbeda
meregulasi perkembangan berbagai jenis sel darah. Sitokin merupakan glikoprotein kecil
9

yang diproduksi oleh sel, seperti sel RBM, leukosit, makrofag, fibroblast, dan sel endotel.
Sitokin umumnya bekerja sebagai hormon lokal (autokrin atau parakrin), yang menstimulasi
proliferasi sel-sel progenitor di RBM dan meregulasi aktivitas sel yang berperan dalam
pertahanan nonspesifik (seperti fagosit) dan respon imun (seperti sel B dan sel T). Dua
keluarga penting sitokin yang menstimulasi pembentukan sel darah putih adalah colonystimulating factors (CSFs) dan interleukin.

Keganasan para Darahperif


Sel Mutasi Genetik Transformasi maligna sel maligna membelah (mitosis) tidak
terkendali (excessive) clone sel malignant. Dan atau resisten terhadap Apoptosis Mutasi
lanjut clone sel maligna subclone sel malignaer.
3 KARAKTER UTAMA :
Aggressiveness: Acute versus Chronic
Lineage: Lymphoid versus Myeloid
10

Predominant Site of Involvement: Blood and Bone


Marrow versus Tissue

- Se

Contoh keganasan hematologi Leukemia


Leukemia akut dan kronis merupakan suatu bentuk keganasan atau maligna yang muncul dari
perbanyakan klonal sel-sel pembentuk sel darah yang tidak terkontrol. Mekanisme kontrol
seluler normal mungkin tidak bekerja dengan baik akibat adanya perubahan pada kode
genetik yang seharusnya bertanggung jawab atas pengaturan pertubuhan sel dan diferensiasi.
Sel-sel leukemia menjalani waktu daur ulang yang lebih lambat dibandingkan sel normal.
Proses pematangan atau maturasi berjalan tidak lengkap dan lambat dan bertahan hidup lebih
lama dibandingkan sel sejenis yang normal.

-Mutasi lanjut clone sel maligna subclone


sel maligna

11

Nama :

Fina Hidayat
Ghaisani Zatadini

(2013730144)
(2013730146)

Badai Ardyana Arimbi Putri (2013730129)


Nadira Juanti Pratiwi

(2013730160)

Nabila Nitha Alifia

(2013730158)

Sally Novrani Puteri

(2013730174)

Argha Yudiansyah

(2013730126)

3. Jelaskan Klasifikasi dari Keganasan Darah Beserta Penyakitnya!


KLASIFIKASI KEGANASAN DARAH
1. Penyakit mieloproliferatif (myeloproliferative disorders) terdiri atas :
a. Leukemia mieloid akut
b. Leukemia mieloid kronik
2. Penyakit mieloproliferatif lain: polisitemia vera, mielosklerosis dengan mieloid
metaplasia, thrombositopenia esensial.
3. Penyakit limfoproliferatif terdiri atas :
1. Leukemia limfoid akut
2. Leukemia limfoid kronik
3. Limfoma maligna (lymphomas)
4. Penyakit imunoklonal (gamopati monoklonal). Dua jenis gamopati monoklonal yang
sering dijumpai, yaitu :
1. Mieloma multipel (multiple myeloma)
2. Makroglobulinemia waldenstrom
I. Acute Myeloblastic Leukemia
I.1 Definisi
Myeloblastic Leukemia atau Myeolid adalah suatu penyakit yang
ditandai dengan transformasi neoplastic dan gangguan diferensiasi sel-sel
progenitor dari seri myeloid. Bila tidak diobati, penyakit ini akan
mengakibatkan kematian secara cepat dalam waktu beberapa minggu
sampai bulan sesudah diagnosis. Pada kasus lain, prasel granulositmonosit terlibat, sehingga menimbulkan penyakit mielomonositik.
12

Pada penggunaan luas klasifikasi FAB (table 12-11) AML dibagi dalam
tujuh kategori.
TABEL 12-11. KLASIFIKASI PERANCIS- AMERIKA-INGGRIS (FAB) TENTANG
LEUKEMI MIELOBLASTIK AKUT
M1
Leukemia mieloblastik tanpa pematangan- sel blas dominan,
M2

tanpa batang Auer atau granula.


Leukemia mieloblastik dengan

pematangan

banyak

blas,

walaupun sebagian maturasi sampai promielosit atau yang lebih


M3

tua.
Leukemia promielosit hipergranular- sebagian besar promielosit
dengan sitoplasma yang dipenuhi oleh granula peroksidase positif.

M4

Banyak batang Auer.


Leukemia mielomonosit- baik yang diferensiasi myeloid maupuln

M5

yang monosit. Unsur myeloid mirip dengan M2


Leukemia monosit- baik monoblas maupun monosit, yang
terdahulu mempunyai inti bundar besar dengan kromatin seperti
renda dan nucleus yang nyata. Diagnosis harus dipastikan dengan

M6

reaksi fluorida penghambat esterase.


Eritroleukemia-unsur eritropoiesis merupakan lebih dari pada 50%
sel dalam sumsum tulang, dan mempunyai inti darah, bersama

M7

campuran mieloblas, dan promielosit.


Leukemia megakariosit aku- 30% atau lebih sel leukemik sumsum
tulang diidentifikasikan sebagai garis keturunan megakariosit,
atau megakarioblas dalam darah tepi, atau kedua-duanya.

Bagan tersebut menyatakan baik derajat maturasi (M1-M3) maupun


garis utama diferensiasi sel induk leukemia (M4-M7).
I.2. Epidemiologi
Penyakit ini lebih sering ditemukan pada dewasa (85%) dari pada anakanak (15%). Sesudah usia 30 tahun, insidensi AML meningkat secara
eksponensial sejalan dengan meningkatnya usia. AML pada orang yang
berusia 30 tahun adalah 0,8%, pada orang yang berusia 50 tahun 2,7%
sedang pada orang yang berusia diatas 65 tahun adalah sebesar 13,7%.

13

Secara umum tidak didapatkan adanya variasi antar etnik tentang


insidensi AML, meskipun pernah dilaporkan adanya insidensi AML tipe M3
yang 2,9 hingga 5,8 kali lebih besar pada ras Hispanik yang tinggal di
Amerika Serikat dibandingkan dengan ras Kaukasia.
I.3. Etiologi
Pada sebagian besar kasus, etiologi dari AML tidak diketahui. Meskipun
demikian ada beberapa faktor yang diketahui dapat menyebabkan atau
setidaknya menjadi faktor predisposisi AML pada populasi tertentu.
1. Benzene
Suatu senyawa Kimia yang banyak digunakan pada industri
penyamakan

kulit

di

Negara

sedang

berkembang,

diketahui

merupakan zat leukomogenik untuk AML.


2. Radiasi Ionik
Ini diketahui dari penelitian tentang tingginya insidensi kasus
leukemia, termasuk AML, pada orang-orang yang selamat dari
serangan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki pada tahun 1945.
Efek leukomogenik dari paparan ion radiasi tersebut muali tampak
sejak 1,5 tahun sesudah pengeboman dan mencapai puncaknya 6
atau 7 tahun sesudah pengeboman.
3. Trisomi Kromosom 21
Merupakan faktor predisposisi untuk AML, trisomy kromosom 21 ini
dijumpai pada penyakit herediter sindrom Down. Pasien sindrom
Down dengan trisomy kromosom 21 mempunyai risiko 10 hingga 18
kali lebih tinggi untuk menderita leukemia, khususnya AML tipe M7.
4. Pengobatan dengan kemoterapi sitotoksik pada pasien tumor padat.
Hal ini dapat memicu terjadinya AML. AML akibat terapi adlaah
komplikasi jangka panjang yang serius dari pengobatan limfoma,
myeloma multiple kanker payudara, kanker ovarium dan kanker
testis. Jenis kemoterapi yang paling sering memicu timbulnya AML
adalah golongan alkylating agent dan topoisomerase II inhibitor.
AML

akibat

terapi

mempunyai

prognosis

yang

lebih

buruk

dibandingkan LMA de novo.

14

I.4. Patogenesis
Adanya Blokade maturitas yang menyebabkan proses diferensiasi selsel seri myeloid terhenti pada sel-sel muda (blast) dengan akibat terjadi
akumulasi blast di sumsum tulang. Akumulasi blast di dalam sumsum
tulang akan menyebabkan gangguan hematopoiesis normal dan pada
gilirannya akan mengakibatkan sindrom kegagalan sumsum tulang (Bone
Marrow failure syndrome) yang ditandai dengan adanya sitopenia
(anemia,

leukopenia,

dan

trombositopenia).

Adanya

anemia

akan

menyebabkan pasien mudah lelah dan pada kasus yang lebih berat sesak
nafas,

adanya

trombositopenia

akan

menyebabkan

tanda-tanada

perdarahan, sedang adanya leukopenia akan menyebabkan pasien rentan


terhadap infeksi, termasuk infeksi oportunis dari flora bakteri normal yang
ada di dalam tubuh manusia.
Selain itu sel-sel blast yang terbentuk juga punya kemampuan untuk
migrasi keluar sumsum tulang dan berinfiltrasi ke organ-organ lain seperti
kulit, tulang, jaringan lunak dan system saraf pusat dan merusak organorgan tersebut dengan segala akibatnya.
I.5. Tanda dan Gejala
Pada pasien AML tidak selalu dijumpai leukositosis. Leukositosis terjadi
pada sekitar 50% kasus AML, sedang 15% pasien mempunyai angka
leukosit yang normal dan sekitar 35% pasien mengalami neutropenia.
Meskipun demikian, sel-sel blast dalam jumlah yang signifikan di darah
tepi akan ditemukan pada 85% kasus AML.
1. Rasa lelah
2. Perdarahan
a. biasanya terjadi dalam bentuk purpura atau petekia yang sering
dijumpai di ekstremitas bawah atau berupa epitaksis
b. perdarahan gusi dan retina.

15

c. Perdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali pada kasus


yang disertai dengan DIC. Kasus DIC ini paling sering dijumpai
pada kasus AML tipe M3.
3. Infeksi.
a. Infeksi yang disebabkan oleh sindrom kegagalan sumsum tulang.
b. Infeksi sering terjadi ditenggorokan, paru-paru, kulit dan daerah
perirectal, sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa secara
teliti pada pasien AML dengan demam.
4. Leukostasis
Sering terjadi pada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi
(lebih dari 100ribu/mm3), terjadinya gumpalanm leukosit yang
menyumbat aliran pembuluh darah vena maupun arteri. Gejalanya
sangat bervariasi tergantung lokasi sumbatannya, namun yang
sering dijumpai berupa gangguan kesadaran, sesak nafas, nyeri
dada dan priapismus (gangguan ereksi penis).
Angka leukosit yang tinggi juga sering menimbulkan gangguan
metabolisme berupa hiperurisemia dan hipoglikemia.
5. Leukemia Kutis
Berupa benjolan yang tidak berpigmen dan tanpa rasa sakit, ini
dikarenakan apabila terjadi infiltrasi sel-sel blast di kulit.
6. Kloroma
Nodul dibawah kulit, yang diakibatkan terjadinya infiltrasi pada selsel blast di jaringan lunak.
7. Nyeri tulang yang spontan atau dengan stimulasi ringan.
Dapat teradi apabila terjadinya infiltrasi sel-sel blast di dalam
tulang.
8. Pembengkakan gusi
Sering dijumpai sebagai manifestasi infiltrasi sel-sel blast ke dalam
gusi.
I. 6. Diagnosis
Diagnosis AML ditegakkan bedasarkan pemeriksaan fisik, morfologi sel
dan pengecatan sitokimia, dan dua teknik pemeriksaan baru yaitu,
immunophenotyping dan analisis sitogenik. Berdasarkan pemeriksaan
morfolgi dan pengecatan sitokimia tercipta klasifikasi 8 subtipe FAB yang
hingga saat ini menjadi diagnosis dasar AML. Pengecatan sitokimia yang
penting

untuk

pasien

AML

adalah

Sudan

Black

(SBB)

dan
16

mieloperoksidase (MPO). Kedua pengecatan sitokimia tersebut akan


memberikan hasil positif pada pasien AML tipe M1, M2, M3, M4 dan M6.
Pemeriksaan penentuan imunofenotip adalah suatu teknik pengecatan
modern yang bedasarkan reaksi antigen dan antibody, dimana sel-sel
dapat mengekspresikan antigen yang berbeda-beda tergantung dari jenis
dan

tingkat

diferensiasi

sel-sel

darah

tersebut.

Sel-sel

blast

mengekspresikan antigen yang berbeda dengan sel-sel leukosit yang lebih


mature seperti promielosit dan mielosit, sehingga bila antigenyang
terdapat di permukaan membrane sel tersebut dapat diidentifikasikan
dengan antibody yang spesifik, maka akan dapat dilakukan identifikasi
jenis sel dan tingkat maturitasnya yang akurat dan identifikasi sel dengan
teknik

immunophenotyphing

biasanya

diberi

label

CD

(cluster

of

differentiation). Teknik Immunophenotyping juga memiliki nilai prognotik


dan terapi. Sebagai contoh pasien LMA yang mengekspresikan CD7
mempunyai prognosis yang lebih buruk dibandingkan pasien yang
mengekspresikan CD2.
Analisis Sitogenik, pada AML terdapat 2 kelainan dasar sitogenik:
kelainan yang menyebabkan hilang atau bertambahnya materi kromosom
dan

kelainan

menyebabkan

perubahan

yang

seimbang

tanpa

menyebabkan hilang atau bertambahnya materi kromosom. Kelainan


pertama dapat berupa kehilangan sebagian dari materi kromosom
(delesi/del)

atau

hilangnya

satu

materi

kromosom

secara

utuh

(monosomi). Penambahan materi kromosom juga dapat bersifat sebagian


(duplikasi/d) atau bertambahnya satu atau lebih materi kromosom secara
utuh (trisomy, tetrasomi). Kelainan kedua berupa perubahan kromosom
seimbang dalam bentuk perubahan resiprokal antara dua atau lebih
kromosom (translokasi/t) atau perubahan pada berbagai bagian dalam
satu kromosom (inversi/inv).
I. 7. Terapi

17

Terapi ini bertujuan kuratif, penderita yang mempunyai peluang besar


untuk mencapai tujuan kuratif adalah pasien yang berusia <60 tahun,
tanpa kormobidat yang berat serta mempunyai profil sitogetik yang
favorable. Namun untuk mendapatkan hasil pengobatan yang maksimal ,
sangat penting untuk melakukan skrining awal dengan teliti sebelum
pengobatan dimulai, terutama ditujukan untuk mendeteksi kemungkinan
adanya infeksi gangguan fungsi jantung (regimen terapi standar AML
mengandung preparat golongan antrasiklin yang bersifat kardiotoksik)
dan adanya koagulopati yang sering ditemukan pada penderita AML.
Selain itu, penderita yang memiliki angka leukosit pra-terapi yang
sangat

tinggi

(>100.000/mm3),

mungkin

memerlukan

tindakan

leukoparesis emergensi untuk menghindari leukostasis dan sindrom tumor


lisis akibat terapi induksi. Dan tentu hal tersebut harus dilakukan di rumah
sakit dengan fasilitas yang lengkap serta ruangan yang steril agar pasien
terhindar dari kematian saat pengobatan sedang berjalan.
Untuk mencapai hasil pengobatan yang kuratif harus dilakukan
eradikasi sel-sel klonal leukemik dan memulihkan hematopoeises normal
di dalam sumsum tulang. Eradikasi sel-sel leukemik yang maksimal,
memerlukan

strategi

pengobatan

yang

baik,

umumnya

regimen

kemoterapi untuk pasien AML terdiri dari dua fase:


1. Fase induksi
Kemoterapi fase induksi adalah regimen kemoterapi yang intensif
yang bertujuan untuk

mengeradikasi

sel-sel

leukemik

secara

maksimal sehingga tercapai remisi komplit, dimana bila jumlah selsel darah di peredaran darah tepi kembali normal serta pulihnya
populasi sel di sumsum tulang termasuk tercapainya jumlah sel-sel
blast <5%. Meskipun terjadi remisi kompit tidak berarti bahwa selsel klonal leukemik telah tereradikasi seluruhnya, karena sel-sel
leukemik akan terdeteksi secara klinik bilajumlahnya lebih dari 109
log sel. Sehingga masih tersisa sejumlah signifikan sel-sel leukemik
di dalam tubuh pasien tetapi tidak dapat dideteksi. Bila dibiarkan,
18

sel-sel ini berpotensi menyebabkan kekambuhan di masa-masa


yang akan datang. Oleh karena itu walaupun pasien telah mencapai
remisi komplit perlu ditindak lanjuti dengan program pengobatan
selanjutnya yaitu kemoterapi konsolidasi.
2. fase konsolidasi.
Biasanya terdiri dari beberapa siklus kemoterapi dan menggunakan
obat dengan jenis dan dosisj yang sama atau lebih besar dari dosis
yang

digunakan

pada

fase

induksi.

Tindakan

ini

juga

akan

mengeradikasi sisa-sisa sel hematopoiesis normal yang ada di


dalam sumsum tulang, sehingga pasien AML akan mengalami
periode aplasia pasca terapi induksi.
Pada saat tersebut pasien sangat rentan terhadap infeksi dan perdarahan.
Pada kasus yang berat kedua komplikasi ini dapat berakibat fatal. Oleh
karena itu terapi suportif berupa penggunaan antibiotika dan transfuse
komponen darah (khususnya sel darah merah dan trombosit) sangat
penting untuk menunjang keberhasilan terapi AML. Terapi pada AML
dibedakan menjadi 2, yaitu:
1. Terapi AML pada Umumnya
Terapi standar 7+3 adalah kemoterapi induksi dengan regimen
sitarabin dan daunorubisin dengan protocol sitarabin 100mg/m 2
diberikan secara infus kontinyu selama 7 hari dan daunorubisin 4560mg/m2/hari iv selama 3 hari. Bila terdapat residual disease pada
hari ke-28 perlu dipertimbangkan adanya gagal terapi primer dan
perlu dimulai terapi alternatif dengan regimen lain.
Pada pasien dengan gangguan fungsi jantung

pemakaian

antrasiklin merupakan kontra indikasi terutama bila terdapat riwayat


miokard infark dan fraksi ejeksi kurang dari 50%. Pilihan terapi pada
kondisi ini adalah high dose cytarabine (ara-C)/HDCA. Regimen
terapi yang dipakai pada HDCA adalah sitarabin 2-3 g/m 2 infus iv
selama 1-2 jam tiap 12 jam selama 12 dosis atau sitarabin 2-3 g/m 2
selama 2 jam setiap 12 jam pada 1,3 dan 5.
Pilihan terapi post remisi dapat berupa kemoterapi konsolidasi,
transplatasi sel stem hematopoietic (hematopoietic stem cell
19

transplantation/HSCT)otology, atau HSCT alogenik. Jenis terapi pada


pasca remisi ditentukan bedasarkan usia dan faktor prognostic,
terutama profil sitogenik. Sebagian besar pasien usia muda
memberikan respon yang lebih baik dibandingkan pasien usia tua.
Bila terjadi relaps dapat diberikan lagi kemoterapi intensif dan/
atau HSCT untuk mencapai remisi komplit kedua atau hanya
diberikan perawatan suportif. Pencapaian remisi komplit dipengaruhi
oleh durasi remisi komplit pertama, usia, da nada tidaknya
komorbiditas aktif. Durasi media remisi komplit kedua umumnya
kurang dari 6 bulan bila tanpa HSCT dengan disease-fre survival
kurang dari 10 bulan.
2. Terapi Leukimia Promielositik
Terapi induksi LPA terdiri atas kombinasi ATRA (all-trans retinoic
acid) plus kemoterapi berbasis antrasiklin. Sel leukemik pasien
pasien LPA sensitive terhadap antrasiklin karena rendahnya ekpresi
Pgp dan petanda resistensi lainnya pada sel-sel LPA disbanding
dengan subtype AML lainnya. ATRA adalah suatu derivative vitamin
A yang mampu menginduksi remisi klinis dengan mengaktifkan
maturasi sel tanpa menyebabkan hypoplasia sumsum tulang.
Umumnya ATRA mulai diberikan dalam 2-3 hari pertama pada
pasien dengan perdarahan berat untuk mengatasi koagulopati pada
LPA sebelum mulai dengan terapi berbasis antrasiklin. Cara ini akan
menyebabkan angka leukosit menjadi tidak terlalu tinggi lagi.selain
itu cara ini menurunkan insidens sindrom asam retinoid/RAS.
Terapi induksi menggunakan ATRA 45 mg/m2/hari per oral yang
terbagi dalam 2 dosis setiap hari sampai remisi komplit plus
derivate antrasiklin, daunorubisin 50-60 mg/ m2/hari selama 3 hari
atau idarubisin 12 mg/m2/hari selama 4 hari. Terapi induksi
dilanjutkan dengan terapi konsolidasi dengan kemoterapi berbasis
antrasiklin dan terapi pemeliharaan dengan menggunakan ATRA.
Bila angka leukosit lebih dari 5000-10.000/uL, ATRA dan
kemoterapi diberikan bersama-sama pada saat awal terapi. Bila saat
monoterapi ATRA terjadi leukositosis lebih dari 10.000/uL induksi
kemoterapi harus segera dimulai. Tanpa melihat angka leukosit dan
kemungkinan sepsis neutropenia, bila terdapat sesak dan infiltrate
20

paru, dengan atau tanpa demam, terapi deksametason harus


segera diberikan (10mg iv 2 kali sehari). Terapi ATRA dapat
dihentikan sampai RAS menunjukkan perbaikan.
Sekitar 20-30% pasien LPA yang mencapai remisi komplit dnegan
terapi berbasis ATRA akan mengalami relaps dan umumnya
kelompok pasien ini juga resisten terhadap terapi ATRA yang
berikutnya. Salah satu komponen Arsenik yaitu, Arsenik trioxide
(ATO) yang memiliki efek pengobatan yang positif pada pasien ATRA
yang relaps atau resisten terhadap terapi ATRA. ATO umumnya
diberikan dengan dosis 0,15 mg per KG BB melalui infus 3 jam
hingga tercapai remisi komplit dengan maksimal pemberian 50 hari.
I.8. Prognosis
Median harapan hidup adalah sekitar 5 tahun; leukemia akut terjadi pada
sekitar 20%. Prognosis terburuk adalah pada golongan M5 dan M6, semua
pasien meninggal dunia sebelum 2 tahun , sedangkan M3 mempunyai
harapan hidup paling lama.
II. Chronic Myeloid Leukemia
II.1 Definisi
Leukemia yang mempengaruhi sel meiloid seperti netrofil,eosinophil, dan
basophil dinamakan leukemia mieloblastik(Chronic Myeloid Leukemia).
Kelainan kromosomal ini ditemukan pada tahun 1960. CML dianggap
sebagai suatu gangguan mieloproliferatif karena sumsum tulang
hiperselular dengan proliferasi pada semua garis differensiasi sel. Jumlah
granulosit umumnya lebih dari 30.000/mm.Walaupun pematangannya
terganggu,sebagian besar seltetap menjadi matang dan berfungsi.
Pergeseran ke kiri terjadi karena kurang 5% blas dalam darah tepi.
Basophil dan eosinophil sering ditemukan. Pada 85% kasus,terdapat
kelainan kromosom yang disebut kromosom Philadelphia.
II.2 Etiologi
1. Penyebab penyakit ini adalah :Genetik (kerusakan pada kromosom
22),Radiasi ionic,onkogen dan retrovirus .

21

II.3 Patomekanisme

Kromosom Philadelphia merupakan suatu translokasi dari lenagn panjang


kromosom nomer22 ke kromosom9.Kelainan kromosom ini mempengaruhi
sel induk hematopoiek dan karenanya terdapat pada garis sel meiloid,
serta beberapa garis limfoid. Pada translokasi ini, bagian dari 2 kromosom
(9 dan 22) bertukar tempat. Akibatnya, bagian dari gen BCR (breakpoint
cluster region) dari kromosom 22 bercampur dengan gen ABL(Abelson)
dari kromosom 9. Dari penggabungan abnormal ini terjadi sintesis
protein berat p210 atau p185 (p merupakan ukuran berat protein selular
dalam kDa). Karena ABL membawa domain yang dapat menambahkan
gugus phosphat ke residu tirosin (suatu tirosin kinase), produk
penggabungan gen BCR-ABL juga berupa tirosin kinase.
Protein gabungan BCR-ABL berinteraksi dengan subunit reseptor
interleukin 3beta(c). Transkrip BCR-ABL terus-menerus aktif dan tidak
memerlukan pengaktifan oleh protein selular lain. Hasilnya, BCR-ABL
mengaktifkan kaskade protein yang mengontrol siklus sel, mempercepat
pembelahan sel. Lebih lagi, protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA,
mengakibatkan ketidakstabilan pada sistem gen dan membuat sel lebih
rawan mengalami abnormalitas genetik lain. Aktivitas dari protein BCRABL merupakan penyebab patofisologis dari CML.

22

II.4 Epidemiologi
CML sering terjadi pada usia pertengahan dewasa dan pada anak-anak.
Penyakit ini menyerang 1-2 orang per 100.000 dan membuat 7-20% kasus
leukemia (Dugdale, 2010). CML terjadi pada kedua jenis kelamin dengan
rasio pria : wanita sebesar 1,4:1 dan paling sering terjadi pada usia antara
40-60 tahun. (Hoffbrand et al, 2005). Kejadian CML meningkat pada orang
yang terpapar bom atom Hiroshima dan Nagasaki.
II.5 Gejala Klinis

-Keadaan hipermetabolik:kelelahan, penurunan berat badan , dan tidak


tahan panas.
-Pada
90%
kasus.
Lien
membesar
atau
splenomegali
mengakibatkan: rasa penuh pada abdomen dan merasa penuh.

yang

-Jika terjadi anemia akan terjadi: pucat , napas pendek, takikardi.


-Nyeri tekan pada tulang.
-Berat badan menurun.
-Anoreksia
II.6 Diagnosis

23

Diagnosis CML seringkali ditetapkan berdasarkan pemeriksaan darah


lengkap,yang memperlihatkan kenaikan seluruh tipe granulosit, dan
termasuk sel-sel myeloid dewasa.
Basosil dan eosinophil hampir selalu mengalami kenaikan yang signifikan;
hal ini membantu membedakan CML dari reaksi leukemoid. Biosipsi sumsum tulang biasanya dilakukan sebagai pemeriksaan penunjang diagnosis
CML, tetapi morfologi sumsum tulang saja tidak cukup untuk menetapkan
diagnosis CML.
Lebih jauh lagi,diagnosis CML dengan mendeteksi kromosom Philadelphia.
Karakteristik abnormalitas krosomal ini dapat di deteksi dengan
pemeriksaan sitogenetik rutin, menggunakan hibridasi dan PCR untuk
gen-abl.
II.7 Terapi
Tujuan dari terapi CML adalah untuk mencapai remisi lengkap, baik remisi
hematologi (digunakan obat-obat yang bersifat mielosupresif), remisi
sitogenetik, maupun remisi biomolekular. Begitu tercapai remisi
hematologis, dilanjutkan terapi interferondan atau cangkok sumsum
tulang .
Hidroksiurea
Hidroksiurea adalah suatu analog urea yang bekerja menghambat enzim
ribonukleotida reduktanse sehingga menyebabkan hambatan sintesis
ribonukleotida trifosfat dengan akibat terhentinya sintesis DNA pada fase
S. Obat ini diberikan per oral dan menunjukan bioavailabilitas yang
mendekati 100% .
Dosisnya adalah 30mg/kgBB/hari diberikan sebagai dosis tunggal maupun
dibagi 2-3 dosis. Apabila leukosit > 300.000/mm, dosis boleh ditinggikan
sampai maksimal 2,5gram/hari. Penggunaan dihentikan bila leukosit
<8000/mm atau trombosit <100.000/mm .
Efek sampingnya adalah mielosupresi, mual, muntah, diare, mukositis,
sakit kepala, letargi, dan kadang-kadang terjadi rash makulo popular dan
pruritus .
Busulfan
Busulfan merupakan obat paliatif pilihan pada CML. Pada dosis rendah,
depresi selektif telihat granulopoiesis dan trombopoiesis, pada dosis yang
lebih tinggi terlihat depresi eritropoiesis. Obat ini sering menyebabkan
depresi sumsum tulang sehingga pemeriksaan darah harus sering
dilakukan .

24

Untuk pengobatan jangka panjang pada CML dosisnya sebanyak 26mg/hari secara oral dan dapat dinaikan sampai 12 mg/hari. Obat ini
diberikan sampai hitung leukosit mencapai <10.000/mm, kemudian
pemberian obat dihentikan dan dimulai kembali setelah hitung leukosit
mencapai >50.000/mm .
Efek samping yang dapat ditimbulkan oleh busulfan antara lain adalah
asthenia, hipotensi, mual, muntah, dan penurunan berat badan, selain itu
juga dapat menyebabkan katarak, fibrosis, amenore, atrofi testis dll.
Busulfan juga dapat menyebabkan fibrosis paru yang jarang terjadi tetapi
bersifat fatal .
Imatinib
Imatinib merupakan penghambat tirosin kinase pada onkoprotein BCR-ABL
dan mencegah fosforilasi substrat kinase oleh ATP. Obat ini diindikasikan
untuk CML yaitu suatu kelainan sel hematopoietik yang ditandai dengan
adanya kromosom Philadelphia dengan translokasi t(9;22) yang
menyebabkan fusi protein BCR-ABL. Imatinib diberikan per oral dan
diabsorpsi dengan baik oleh lambung. Obat ini terikat kuat pada protein
plasma, dimetabolisme oleh hati, dan dieliminasi melalui empedu dan
feses .
Dalam beberapa kasus CML, dapat terjadi resistensi penyakit terhadap
penggunaan imatinib untuk fase kronik. Apabila hal ini terjadi maka dapat
diberikan dasatinib 140mg atau meningkatkan dosis imatinib menjadi
800mg (Kantarjian et al, 2007).
Dosis untuk fase kronik adalah 400mg/hari setelah makan dan dapat
ditingkatkan sampai 600mg/hari bila tidak mencapai respon hematologik
setelah 3 bulan pemberian, atau pernah membaik tetapi kemudian
memburuk dengan Hb menjadi rendah dan atau leukosit meningkat
dengan tanpa perubahan jumlah trombosit. Dosis harus diturunkan bila
terjadi neutropeni (<500/mm) atau trombositopeni (<50.000/mm) atau
peningkatan sGOT/sGPT dan bilirubin. Untuk fase krisis blas dapat
diberikan langsung 800mg/hari .
Interferon alfa-2a atau Interferon alfa-2b
Perlu premedikasi dengan analgetik dan antipiretik sebelum pemberian
obat ini untuk mencegah/mengurangi efek samping interferon berupa flu
like syndrome. Dosis 5 juta IU/mk/hari subkutan sampai tercapai remisi
sitogenetik, biasanya setelah 12 bulan terapi. Sedangkan berdasar hasil
penelitian di Indonesia, dosis yang dapat ditoleransi adalah 3 juta
IU/mk/hari .
Cangkok sumsum tulang belakang

25

Data menunjukan bahwa cangkok sumsum tulang dapat memperpanjang


masa remisi sampai >9 tahun, terutama pada cangkok sumsum tulang
alogenik. Cangkok sumsum tulang tidak dilakukan pada kromosom Ph
negatif atau BCR-ABL negatif .
Pemeriksaan Penunjang:
Hematologi Rutin
Pada fase kronis, kadar Hb umumnya normal atau menurun, lekosit antara
20-60.000/mmk. Eosinofil dan basofil jmlahnya meningkat dalam darah.
Jumlah trombosit biasanya meningkat 500-600.000/mm, tetapi dalam
beberapa kasus dapat normal atau menurun. .
Apus Darah Tepi
Biasanya ditemukan eritrosit normositik normokrom, sering ditemukan
adanya polikromasi eritroblas asidofil atau polikromatofil. Seluruh
tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit terlihat, presentasi sel
mielosit dan metamielosit meningkat, demikian juga presentasi eosinofil
dan basofil.
Apus Sumsum Tulang
Selularitas meningkat (hiperselular) akibat proliferasi dari sel-sel
leukemia, sehingga rasio mieloid : eritroid meningkat. Megakariosit juga
meningkat. Dengan pewarnaan retikulin, tampak bahwa stroma sumsum
tulang mengalami fibrosis.
Kariotipik
Menggunakan metode FISH (Flourescen Insitu Hybridization), beberapa
aberasi kromosom yang sering ditemukan pada leukemia mieloid kronik
antara lain : +8, +9, +19, +21, i(17). (
Laboratorium lain.
Sering ditemukan hiperurikemia.
II.8 Prognosis
Keadaan penderita semakin lama,semakin memburuk. Harapan hidup
pada penderita leukemia granulositik kronik adalah 1- 10 tahun dan ratarata harapan hidup selama 3 tahun. Dahulu kelangsungan hidup pasien
berkisar antara 3-5 tahun setelah diagnosis di tegakan. Dengan ada nya
kombinasi pengobatan Hidrea dan interferon median kelangsungan hidup
mencapai 6-9 tahun.
26

III. Acute Lymphoblastic Leukemia


III.1 Definisi
Proliferasi limfoblas abnormal dalam sumsum tulang dan tempat-tempat ekstramedular (di
luar sumsum tulang, seperti kelenjar getah bening dan lien)
III.2 Epidemiologi
Indensi ALL adalah 1/60.000 orang per tahun. Dengan 75% pasien berusia kurang dari 15
tahun. Insidensi puncaknya 3-5 tahun, ALL lebih banyak ditemukan pada pria daripada
perempuan. Saudara kandung dari pasien ALL mempunyai resiko empat kali lebih besar
untuk berkembang menjadi ALL, sedangkan kembar monozigot dari pasien ALL mempunya
risiko 20% untuk berkembang menjadi ALL.
III.3 Etiologi
1. Belum diketahui
2. Faktor predisposisi
3. Exm : radiasi ionik, paparan benzene kadar tinggi, merokok, obat kemoterapi,
infeksi virus epstein Barr, trisomi kromosom 21
III.4 Patomekanisme
Komponen sel darah terdiri atas eritrosit atau sel darah merah (SDM) dan leukosit atau sel
darah putih (SDP) serta trombosit atau platelet. Seluruh sel darah normal diperoleh dari sel
batang tunggal yang terdapat pada seluruh sumsum tulang. Sel batang dapat dibagi ke dalam
lymphpoid dan sel batang darah (myeloid), dimana pada kebalikannya menjadi cikal bakal sel
yang terbagi sepanjang jalur tunggal khusus. Proses ini dikenal sebagai hematopoiesis dan
terjadi di dalam sumsum tulang tengkorak, tulang belakang., panggul, tulang dada, dan pada
proximal epifisis pada tulang-tulang yang panjang.
ALL meningkat dari sel batang lymphoid tungal dengan kematangan lemah dan pengumpulan
sel-sel penyebab kerusakan di dalam sumsum tulang. Biasanya dijumpai tingkat
pengembangan lymphoid yang berbeda dalam sumsum tulang mulai dari yang sangat mentah
hingga hampir menjadi sel normal. Derajat kementahannya merupakan petunjuk untuk
menentukan/meramalkan kelanjutannya. Pada pemeriksaan darah tepi ditemukan sel muda
limfoblas dan biasanya ada leukositosis, kadang-kadang leukopenia (25%). Jumlah leukosit
neutrofil seringkali rendah, demikian pula kadar hemoglobin dan trombosit. Hasil
pemeriksaan sumsum tulang biasanya menunjukkan sel-sel blas yang dominan. Pematangan
27

limfosit B dimulai dari sel stem pluripoten, kemudian sel stem limfoid, pre pre-B, early B, sel
B intermedia, sel B matang, sel plasmasitoid dan sel plasma. Limfosit T juga berasal dari sel
stem pluripoten, berkembang menjadi sel stem limfoid, sel timosit imatur, cimmom thymosit,
timosit matur, dan menjadi sel limfosit T helper dan limfosit T supresor.
Peningkatan prosuksi leukosit juga melibatkan tempat-tempat ekstramedular sehingga anakanak menderita pembesaran kelenjar limfe dan hepatosplenomegali. Sakit tulang juga sering
dijumpai. Juga timbul serangan pada susunan saraf pusat, yaitu sakit kepala, muntah-muntah,
dan gangguan penglihatan.
Sel kanker menghasilkan leukosit yang imatur / abnormal dalam jumlah yang berlebihan.
Leukosit imatur ini menyusup ke berbagai organ, termasuk sumsum tulang dan menggantikan
unsur-unsur sel yang normal. Limfosit imatur berproliferasi dalam sumsum tulang dan
jaringan perifer sehingga mengganggu perkembangan sel normal. Hal ini menyebabkan
haemopoesis normal terhambat, akibatnya terjadi penurunan jumlah leucosit, sel darah merah
dan trombosit. Infiltrasi sel kanker ke berbagai organ menyebabkan pembersaran hati, limpa,
limfodenopati, sakit kepala, muntah, dan nyeri tulang serta persendian. Penurunan jumlah
eritrosit menimbulkan anemia, penurunan jumlah trombosit mempermudah terjadinya
perdarahan (echimosis, perdarahan gusi, epistaksis dll.). Adanya sel kanker juga
mempengaruhi sistem retikuloendotelial yang dapat menyebabkan gangguan sistem
pertahanan tubuh, sehingga mudah mengalami infeksi. Adanya sel kaker juga mengganggu
metabolisme sehingga sel kekurangan makanan.
III.5 Gambaran Klinis
ALL menyerupai CML dengan tanda dan gejala dikaitkan dengan penekanan unsur sumsum
tulang normal (kegagalan sumsum tulang) atau keterlibatan ekstramedular oleh sel leukemia.
Akumulasi sel-sel limfoblas ganas di sumsumtulang menyebabkan berkurangnya sel-sel
normal di darah perifer dengan manifestasi utama berupa infeksi, perdarahan, dan anemia.
Gejala lain yang dapat ditemukan yaitu:
1.
Anemia: mudah lelah, letargi, pusing, sesak, nyeri dada
2.
Anoreksia, kehilangan berat badan, malaise
3. Nyeri tulang dan sendi (karena infiltrasi sumsum tulang oleh sel leukemia),
biasanya terjadi pada anak
4.
Demam, banyak berkeringat pada malam hari(hipermetabolisme)
5. Infeksi mulut, saluran napas, selulitis, atau sepsis. Penyebab tersering adalah
gramnegatif usus
6.
Stafilokokus, streptokokus, serta jamur
7.
Perdarahan kulit, gusi, otak, saluran cerna, hematuria
8.
Hepatomegali, splenomegali, limfadenopati
9.
Massa di mediastinum (T-ALL)

28

10. Leukemia SSP (Leukemia cerebral); nyeri kepala, tekanan intrakranial naik,
muntah,kelumpuhan saraf otak (VI dan VII), kelainan neurologik fokal, dan
perubahan statusmental.

III.6 Diagnosis
Untuk

menegakkan

diagnosis

ALL,

tetap

dilakukan

anamnesis,

pemeriksaan fisik dan pemeriksaan lab yang meliputi: Hitung darah


lengkap, sediaan apus darah tepi, kadar fibrinogen, kimia darah, golongan
darah

dan

HLA

(human

leukocyte

antigen).

Bisa

juga

dilakukan

pemeriksaan foto toraks, punksi lumbal dan aspirasi serta biopsi sumsum
tulang untuk diagnosis pastinya.
Gambaran Laboratorium
Untuk hitung darah lengkap dan apusan darah tepi, biasanya ditemukan
kadar leukosit meningkat drastis, tetapi bisa juga normal dan bahkan
menurun. Hb dan trombosit turun hingga dibawah normal, dan terdapat
sel blast di darah tepi yang bervariasi, mulai dari 0-100%.

Penampakan llimfoblast pada apusan darah tepi


Untuk aspirasi dan biopsi sumsum tulang, ditemukan gambaran
hiperseluler dengan peningkatan limfoblas. Hasil pemeriksaan sitokimia
akan negatif pada pewarnaan Sudan Black dan Mieloperoksidase
(senyawa yang digunakan untuk mewarnai granul, agar dapat dibedakan
antara sel limfoblas dan mieloblas yang strukturnya hampir mirip, akan
tetapi sel limfoblas tidak bergranul sehingga hasilnya negatif). Untuk
membedakan apakah keganasannya terdapat pada sel B atau sel T, bisa
dilakukan pemeriksaan dengan senyawa fosfatase asam (positif pada sel T
ganas), atau Periodic Acid Schiff (PAS) (Positif pada sel B ganas). Selain itu
bisa juga dilakukan pemeriksaan imunofenotip dan sitogenetik untuk
membedakan apakah keganasannya terjadi di sel T atau sel B.
29

III.7 Penatalaksanaan
1.

Terapi spesifik : dalam bentuk kemoterapi


Kemoterapi :
a. Fase induksi remisi
Berupa kemoterapi intensif untuk mencapai remisi , yaitu dimana kedaan
dimana keadaan klinis menghilang, disertai blast dalam sumsum tulang kurang
dari 5%, yang ditemukan sel leukemia dalam sumsum tulang dan darah tepi.
b. Fase post remisi
a. Terapi untuk sanctuary phase ( membasmi sel leukemia yang bersembunyi
dalam SSP dan testis )
i.

Tripel IT : intrathecal methotrexante (MTX), Area C ( cytosine


Arabinosid ) dan dexamenthason

ii.

Cranial radiotherapy ( CRT )

b. Terapi intensifikasi/konsolidasi : pemberian regimen noncrossresistant


terhadap regimen induksi remisi
c. Terapi pemeliharaan ( maintenance )
6 mercaptopurine (6 MP ) per oral dan MTX tiap minggu . diberikan selama 23 tahun dengan diselingi terapi kinsolidasi atau intensifikasi
Mempertahankan remisi selama mungkin menuju kesembuhan , dengan:
a. Kemoterapi lanjutan
I.

Terapi konsolidasi

II.

Terapi pemeliharaan

III.

Late intensification

30

b. Transplantasi sumsum tulang : berupa terapi konsolidasi yang


memberikan penyembuhan permanen pada sebagian penderita, trutama
yang berusia dibawah 40 tahun.
2. Terapi suportif
Untuk mengatasi akibat-akibat yang ditimbulkan oleh penyakit leukemia itu
sendiri dan juga mengatasi efek samping obat .
a. Terapi untuk mengatasi leukemia : transfusi PCR untuk mempertahankan
hemoglobin sekitar 9-10 g/dl, untuk calon transplantasi sumsum tulang , transfusi
darah sebaiknya dihindari.
b. Terapi untuk mengatasi infeksi ,
i.

Antibiotika adekuat

ii.

Transfusi konsentrat granulosit

iii.

Perawatan khusus

iv.

Hematopoietic growth factor

c. Terapi untuk mengatasi perdarahan


i.

Transfusi konsentrat trombosit untuk mengatasi trombosit minimal


10x106 / ml

ii.

Pada M3 diberikan heparin untuk mengatasi DIC

d. Terapi untuk mengatasi hal-hal lain


i.

Pengelolaan leukostasis : dengan hidrasi intravenous dan leukapheresis.


Segera dilakukan induksi remisi untuk menurunkan jumlah leukosit

ii.

Pengelolaan sindrom lisis tumor : dengan hidrasi yang cukup, pemberiaan


alopurinol dan alkalinisasi urin.

III.8 Prognosis
Prognosis ALL untuk pasien dewasa biasanya lebih buruk dari yang
berusia lebih muda. Untuk yang berusia 15-20 tahun prognosisnya baik
31

dan bisa sembuh dengan kemoterapi jika disertai faktor prognostik yang
baik. Tapi pada pasien ALL dewasa sebenarnya juga tergantung dari
intensifnya terapi yang diberikan, seperti transplantasi sumsum tulang.
Untuk usia > 60 tahun prognosisnya agak buruk, karena survival ratenya
biasanya hanya 10% setelah remisi komplit.
Untuk faktor prognostiknya adalah sebagai berikut:
1. Usia >30 tahun > buruk.
2. Jumlah leukosit >30.000/mm3 > buruk
3. Immunofenotip:
T-cell ALL > baik;
Mature B-cell ALL, early T-cell ALL> buruk
4. Sitogenetik:
Kelainan 12 p; t(10;14)(a24;q11) > baik
normal; hiperdiploid > sedang
t(9;22), t(4;11), t(1;19), hipodiploid, -7, +8 > buruk
5. Respon terapi
remisi komplit dalam 4 minggu > baik
minimal residual disease persisten > buruk
IV. Chronic Lymphoid Leukemia
IV.1 Definisi
Gangguan limfoproliferatif, dimanifestasikan oleh proliferasi dan akumulasi 30% limfosit
matang abnormal kecil dalam sumsum tulang, darah perifer, dan tempat-tempat
ekstramedular, dengan kadar yang mencapai 100.000+/mm3 atau lebih. Limfosit abnormal
adalah limfosit B dengan penanda CD19, CD20, CD23, dan CD5. Karena limfosit B berperan
pada sintesis immunoglobulin, pasien dengan CLL mengalami insufisiensi sintesis
immunoglobulin dan penekanan respon antibody.
IV.2 Epidemiologi :
Usia rata-rata pasien 65 tahun, hanya 10-15% < 50 tahun. Angka kejadian di negara barat
3/100.000. pada populasi geriatri, insidens di atas 70 tahun sekitar 50/100.000. risiko
terjadinya CLL meningkat seiring usia. Perbandingan relatif pada pria tua adalah 2,8 : 1
perempuan tua.
IV.3Etiologi :
1.
2.
3.
4.

Ada kemungkinan terlibatnya abnormalitas kromosom, onkogen dan retrovirus.


Pajanan zat kimia tertentu : benzena ,formaldehida,
Terpajan radiasi dosis tinggi dan berulang-ulang
Kebiasaan merokok

32

IV.4 Patomekanisme :
Pada keadaan normal, sel darah putih berfungsi sebagai pertahanan kita dengan infeksi. Sel
ini secara normal berkembang sesuai dengan perintah, dapat dikontrol sesuai dengan
kebutuhan tubuh kita.Leukemia meningkatkan produksi sel darah putih pada sumsum tulang
yang lebih dari normal.Mereka terlihat berbeda dengan sel darah normal dan tidak berfungsi
seperti biasanya. Sel leukemia memblok produksi sel darah putih yang normal, merusak
kemampuan tubuh terhadap infeksi. Sel lekemia juga merusak produksi sel darah lain pada
sumsum tulang termasuk sel darah merah dimana sel tersebut berfungsi untuk menyuplai
oksigen pada jaringan.
Menurut Smeltzer dan Bare (2001) analisa sitogenik menghasilkan banyak pengetahuan
mengenai aberasi kromosomal yang terdapat pada pasien dengan leukemia. Perubahan
kromosom dapat meliputi perubahan angka, yang menambahkan atau menghilangkan seluruh
kromosom, atau perubahan struktur, yang termasuk translokasi ini, dua atau lebih kromosom
mengubah bahan genetik, dengan perkembangan gen yang berubah dianggap menyebabkan
mulainya proliferasi sel abnormal.
Leukemia terjadi jika proses pematangan dari stem sel menjadi sel darah putih mengalami
gangguan dan menghasilkan perubahan ke arah keganasan. Perubahan tersebut seringkali
melibatkan penyusunan kembali bagian dari kromosom (bahan genetik sel yang
kompleks).Penyusunan kembali kromosom (translokasi kromosom) mengganggu
pengendalian normal dari pembelahan sel, sehingga sel membelah tak terkendali dan menjadi
ganas.Pada akhirnya sel-sel ini menguasai sumsum tulang dan menggantikan tempat dari selsel yang menghasilkan sel-sel darah yang normal.Kanker ini juga bisa menyusup ke dalam
organ lainnya, termasuk hati, limpa, kelenjar getah bening, ginjal dan otak.
Jika penyebab leukemia virus, virus tersebut akan masuk ke dalam tubuh manusia jika
struktur antigennya sesuai dengan struktur antigen manusia. Bila struktur antigen individu
tidak sama dengan struktur antigen virus, maka virus tersebut ditolaknya seperti pada benda
asing lain. Struktur antigen manusia terbentuk oleh struktur antigen dari berbagai alat tubuh,
terutama kulit dan selaput lendir yang terletak di permukaan tubuh (kulit disebut juga antigen
jaringan ). Oleh WHO terhadap antigen jaringan telah ditetapkan istilah HL-A (Human
Leucocyte Lucos A). Sistem HL-A individu ini diturunkan menurut hukum genetika sehingga
adanya peranan faktor ras dan keluarga dalam etiologi leukemia tidak dapat diabaikan.
IV.5 Gambaran Klinis :
Pada awal diagnosis, kebanyakan pasien CLL tidak menunjukan gejala. Pada pasien dengan
gejala, paling sering ditemukan limfadenopati generalisata, penurunan bb dan kelelahan.
Gejala lain meliputi hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan latihan/olahraga.
Demam, keringat malam dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, tetapi semakin menyolok
sejalan dengan perjalanan penyakitnya. Akibat penumpukan sel B neoplastik, pasien yang
asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya akan mengalami limfadenopati,
splenomegali dan hepatomegali.

33

IV. 6 Diagnosis :
Pemeriksaan Fisis
20-30% pasien tidak menunjukkan kelainan fisik. Kelainan fisik yang sering dijumpai adalah
limfodenopati. Sekitar 50% pasien mengalami limfadenopati dan atau hepatosplenomegaly.
Pembesaran limfonodi dapat terlokalisir atau merata dan bervariasi dalam ukuran.
Splenomegali dan atau hepatomegaly ditemukan pada 25-50% kasus. Infiltrasi pada kulit,
kelopak mata, jantung, pleura, paru dan saluran cerna umumnya jarang dan timbul pada akhir
perjalanan penyakit. Sejalan dengan perjalanan penyakit, limfadenopati masif dapat
menimbulkan obstruksi lumen termasuk icterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema
ekstremitas bawah, dan obstruksi usus parsial. Timbulnya efusi pleura atau asites
berhubungan dengan prognosis yang buruk.
Kriteria Diagnosis :
Tanda patognomolik CLL adalah peningkatan jumlah leukosit dengan limfositosis kecil
sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis sebaiknya dilakukan pemeriksaan gambaran darah
tepi secara hati-hati dan cermat. Gambaran darah tepi tampak limfositosis dengan gambaran
limfosit kecil matur dan smudge cell yang dominan, imunofenotip khas limfosit (CD5+,
CD19+, CD20+, CD23+, FMC7-/+, dan CD22-/+), dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang
(>30% limfosit). Infiltrasi limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran yaitu
interstisial (33%), nodular (10%), campuran interstisial dan nodular (25%) serta infiltrasi
difus (25%). Meskipun telah didapatkan limfositosis dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang
belum berarti pasti CLL.
CLL dapat didiagnosis jika ditemukan peningkatan absolut limfosit di dalam darah
(>5000/l) dan morfologi serta imunofenotipnya menunjukkan gambaran khas. Klasifikasi
France-America-British (FAB) membagi tiga tipe morfologi berdasarkan perbandingan
limfosit atipikal di dalam darah, yaitu :

CLL tipikal terdiri dari lebih 90% limfosit kecil

CLL tipe prolimfositik (sel prolimfositik 11-54%)

CCL atipikal yang ditandai dengan morfologi sel limfosit yang heterogen tetapi
proporsi prolimfosit kurang dari 10%.
Kriteria ini tidak selalu menetap. Pada kasus CLL atipikal, gangguan limfoproliferatif lainnya
harus dipertimbangkan dulu sebelum membuat diagnosis CLL atipikal, oleh karena itu
analisis imunofenotip sel B neoplastic, data sitogenetik dan molecular dapat bermanfaat.
IV.7 Penatalaksanaan :
Indikasi terapi
1.
Anemia , jika diakibatkan CLL-nya (stadium lanjut) maka terapi ditujukan untuk
CLL-nya dengan : chlorambucil 0,1-0,2 mg/kg BB , apabila leukosit menurun sampai 50%
34

maka dosis diturunkan sampai 5% , dan obat dihentikan apabila jumlah leukosit 5000 mm3
.apabila anemia disebabkan komplikasi hemolisis diberikan prednisone 40-60 mg/m2/hari
2.

Kemoterapi tunggal

Klorambusi mula-mula 2-4 mg kemudian dinaikkan 6-8 mg per oral setiap hari atau
pemberian intermiten setiap 2-4 minggu dengan dosis 0,4-0,7 mg/kg BB per oral. Pengobatan
diberikan sepanjang terhadap respons, biasanya tidak lebih dari 8-12 bulan.
Siklofosfamid diberikan dengan dosis per oral 200 mg/m2/ hari selama 5 hari atau pemberian
intermitennsetiap 3-4 minggu dengan dosis 500-750 mg/m2 pada hari 1. Asupan cairan 2-3
liter/ hari.
Efek samping : mual, muntah, rambut rontok, supresi sum-sum tulang dan sistitis.
Diberikan profilaksis asam urat yaitu allopurinol (dosis 300 mg/ hari.
3.

Kemoterapi kombinasi

Diindikasikan pada pasien CLL yang gagal terhadap terapi tunggal. Terapi yang
direkomendasikan adalah : Siklofosfamid, vinkristin dan prednisone (COP). Pasien yang
tidak menunjukkan perbaikan dengan cholorambucil maka diberikan terapi kombinasi berupa
, cyclofosfamide 300 mg/m2 per hari 1-5 : Vincistrine 2 mg pada hari 1 , prednisone 40
mg/m2 per oral hari 1-5, terapi kombinasi ini diberikan setiap 3 minggu sampai terjadi remisi
lengkap.
IV.8 Prognosis :
Prognosis pada CLL sebagian besar ditentukan oleh massa tumor dan respon pada terapi.
Dengan pertolongan khlorambusil, kira-kira 50% dari penderita dapat disembuhkan partial.
Penyembuhan sepenuhnya jarang terjadi. Apabila suatu penyembuhan dapat terjadi maka
hidupnya penderita dapat lebih dari 8 tahun lagi. Atas dasar peningkatan massa tumor kita
dapat menempatkan penderita dalam stadium klinik, yang juga relevan bagi prognosis nya.
a) Stadium 0 : limfositosa darah perifer, kelangsungan hidup > 120 bulan.
b) Stadium I : limfositosa dengan pembesaran kelenjar, kelangsungan hidup 100 bulan.
c) Stadium II : limfositosa dengan hepato-splenomegali, kelangsungan hidup 60
bulan.
d) Stadium III : limfositosa dengan anemia, kelangsungan hidup 24 bulan.
e) Stadium IV : limfositosa dengan trombopenia, kelangsungan hidup 24 bulan.
Kelangsungan hidup penderita secara rata-rata untuk semua kelompok kira-kira 7 tahun.

V. Malignant Lymphoma
V.1 Definisi

35

Limfoma adalah kanker yang berasal dari jaringan limfoid mencakup sistem limfatik dan
imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan kelainan umum yaitu
pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali, hepatomegali, dan kelainan sumsum tulang.
Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra nodal yaitu di luar sistem limfatik dan imunitas antara
lain pada traktus digestivus, paru, kulit, dan organ lain. Dalam garis besar, limfoma dibagi
dalam 4 bagian, diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-hodgkin (LNH),
histiositosis X, Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan
LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan.
Limfoma maligna adalah kelompok neoplasma maligna/ganas yang muncul dalam kelenjar
limfe atau jaringan limfoid ekstranodal yang ditandai dengan proliferasi atau akumulasi selsel asli jaringan limfoid (limfosit, histiosit dengan pra-sel dan derivatnya).
Di negara maju, limfoma relatif jarang, yaitu kira-kira 2% dari jumlah kanker yang ada. Akan
tetapi, menurut laporan berbagai sentra patologi di Indonesia, tumor ini merupakan terbanyak
setelah kanker serviks uteri, payudara, dan kulit.
Limfoma merupakan golongan gangguan limfoproliferatif. Penyebabnya tidak diketahui,
tetapi dikaitkan dengan virus, khususnya virus Epstein Barr yang ditemukan pada limfoma
Burkitt. Adanya peningkatan insidens penderita limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin pada
kelompok penderita AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pengidap virus HIV,
tampaknya mendukung teori yang menganggap bahwa penyakit ini disebabkan oleh virus.
Awal pembentukan tumor pada gangguan ini adalah pada jaringan limfatik sekunder (seperti
kelenjar limfe dan limpa) dan selanjutnya dapat timbul penyebaran ke sumsum tulang dan
jaringan lain.
V.2 Epidemiologi
Saat ini, sekitar 1,5 juta orang di dunia hidup dengan limfoma maligna terutama tipe LNH,
dan dalam setahun sekitar 300 ribu orang meninggal karena penyakit ini. Dari tahun ke tahun,
jumlah penderita penyakit ini juga terus meningkat. Sekadar gambaran, angka kejadian LNH
telah meningkat 80 persen dibandingkan angka tahun 1970-an. Data juga menunjukkan,
penyakit ini lebih banyak terjadi pada orang dewasa dengan angka tertinggi pada rentang usia
antara 45 sampai 60 tahun. Sedangkan pada Limfoma Hodgkin (DH) relative jarang
dijumpai, hanya merupaka 1 % dari seluruh kanker. Di negara barat insidennya dilaporkan
3,5/100.000/tahun pada laki-laki dan 2,6/100.000/tahun pada wanita. Di Indonesia, belum ada
laporan angka kejadian Limfoma Hodgkin. Penyakit limfoma Hodgkin banyak ditemukan
pada orang dewasa muda antara usia 18-35 tahun dan pada orang di atas 50 tahun.
V.3 Etiologi
Limfoma merupakan golongan gangguan limfoproliferatif. Penyebabnya tidak diketahui,
tetapi dikaitkan dengan virus, khususnya virus Epstein Barr yang ditemukan pada limfoma
Burkitt. Adanya peningkatan insidens penderita limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin pada
kelompok penderita AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pengidap virus HIV,
tampaknya mendukung teori yang menganggap bahwa penyakit ini disebabkan oleh virus.
Awal pembentukan tumor pada gangguan ini adalah pada jaringan limfatik sekunder (seperti
kelenjar limfe dan limpa) dan selanjutnya dapat timbul penyebaran ke sumsum tulang dan
jaringan lain

36

Klasifikasi
Dua kategori besar limfoma dilakukan atas dasar histopatologi mikroskopik dari kelenjar
limfe yang terlibat. Kategori tersebut adalah limfoma penyakit Hodgkin dan non-Hodgkin.
V.4 Patomekanisme
Ada empat kelompok gen yang menjadi sasaran kerusakan genetik pada sel-sel tubuh
manusia, termasuk sel-sel limfoid, yang dapat menginduksi terjadinya keganasan. Gen-gen
tersebut adalah proto-onkogen, gen supresor tumor, gen yang mengatur apoptosis, gen yang
berperan dalam perbaikan DNA.
Proto-onkogen merupakan gen seluler normal yang mempengaruhi pertumbuhan dan
diferensiasi, gen ini dapat bermutai menjadi onkogen yang produknya dapat menyebabkan
transformasi neoplastik, sedangkan gen supresor tumor adalah gen yang dapat menekan
proliferasi sel (antionkogen). Normalnya, kedua gen ini bekerja secara sinergis sehingga
proses terjadinya keganasan dapat dicegah. Namun, jika terjadi aktivasi proto-onkogen
menjadi onkogen serta terjadi inaktivasi gen supresor tumor, maka suatu sel akan terus
melakukan proliferasi tanpa henti.
Gen lain yang berperan dalam terjadinya kanker yaitu gen yang mengatur apoptosis dan gen
yang mengatur perbaikan DNA jika terjadi kerusakan. Gen yang mengatur apoptosis
membuat suatu sel mengalami kematian yang terprogram, sehingga sel tidak dapat
melakukan fungsinya lagi termasuk fungsi regenerasi. Jika gen ini mengalami inaktivasi,
maka sel-sel yang sudah tua dan seharusnya sudah mati menjadi tetap hidup dan tetap bisa
melaksanakan fungsi regenerasinya, sehingga proliferasi sel menjadi berlebihan. Selain itu,
gagalnya gen yang mengatur perbaikan DNA dalam memperbaiki kerusakan DNA akan
menginduksi terjadinya mutasi sel normal menjadi sel kanker.
V.5 Gejala Klinis
1. Pembengkakan kelenjar getah bening
Pada limfoma Hodgkin, 80% terdapat pada kelenjar getah bening leher, kelenjar ini tidak
lahir multiple, bebas atas konglomerasi satu sama lain. Pada limfoma non-Hodgkin, dapat
tumbuh pada kelompok kelenjar getah bening lain misalnya pada traktus digestivus atau pada
organ-organ parenkim.
2. Demam tipe pel Ebstein
3. Gatal-gatal
4. Keringat malam
5. Berat badan menurun lebih dari 10% tanpa diketahui penyebabnya.
6. Nafsu makan menurun.
7. Daya kerja menurun
8. Terkadang disertai sesak nafas
9. Nyeri setelah mendapat intake alkohol (15-20%)
10. Pola perluasan limfoma Hodgkin sistematis secara sentripetal dan relatif lebih lambat,
sedangkan pola perluasan pada limfoma non-Hodgkin tidak sistematis dan relatif
lebih cepat bermetastasis ke tempat yang jauh.

37

V.6 Diagnosis
1. Ananmnesis
Keluhan terbanyak pada penderita adalah pembesaran kelenjar getah bening di leher, aksila,
ataupun lipat paha. Berat badan semakin menurun, dan terkadang disertai dengan demam,
sering berkeringat dan gatal-gatal.
2. Pemeriksaan Fisik
Palpasi pembesaran kelenjar getah bening di leher terutama supraklavikuler aksila dan
inguinal. Mungkin lien dan hati teraba membesar. Pemeriksaan THT perlu dilakukan untuk
menentukan kemungkinan cincin Weldeyer ikut terlibat. Apabila area ini terlibat perlu
diperiksa gastrointestinal sebab sering terlibat bersama-sama.
3. Pemeriksaan laboratorium
Pemeriksaan darah yaitu hemogran dan trombosit. LED sering meninggi dan kemungkinan
ada kaitannya dengan prognosis. Keterlibatan hati dapat diketahui dari meningkatnya alkali
fosfatase, SGOT, dan SGPT.
4. Sitologi biopsi aspirasi
Biopsi aspirasi jarum halus (BAJAH) sering dipergunakan pada diagnosis pendahuluan
limfadenopati jadi untuk identifikasi penyebab kelainan tersebut seperti reaksi hiperplastik
kelenjar getah bening, metastasis karsinoma, dan limfoma maligna. Ciri khas sitologi biopsi
aspirasi limfoma Hodgkin yaitu populasi limfosit yang banyak aspek serta pleomorfik dan
adanya sel Reed-Sternberg. Apabila sel Reed-Sternberg sulit ditemukan adanya sel Hodgkin
berinti satu atau dua yang berukuran besar dapat dipertimbangkan sebagai parameter sitologi
Limfoma Hodgkin.
Penyulit diagnosis sitologi biopsi aspirasi pada Limfoma non-Hodgkin adalah kurang sensitif
dalam membedakan Limfoma non-Hodgkin folikel dan difus. Pada Limfoma non-Hodgkin
yang hanya mempunyai subtipe difus, sitologi, biopsi aspirasi dapat dipergunakan sebagai
diagnosis definitif.
Penyakit lain dalam diagnosis sitologi biopsi aspirasi Limfoma Hodgkin ataupun Limfoma
non-Hodgkin adalah adanya negatif palsu termasuk di dalamnya inkonklusif. Untuk menekan
jumlah negatif palsu dianjurkan melakukan biopsi aspirasi multipel hole di beberapa tempat
permukaan tumor. Apabila ditemukan juga sitologi negatif dan tidak sesuai dengan gambaran
klinis, maka pilihan terbaik adalah biopsi insisi atau eksisi.
5. Histopatologi
Biopsi tumor sangat penting, selain untuk diagnosis juga identifikasi subtipe histopatologi
walaupun sitologi biopsi aspirasi jelas limfoma Hodgkin ataupun Limfoma non-Hodgkin.
6. Radiologi
Foto thoraks
Limfangiografi
USG
CT scan
7. Laparotomi rongga abdomen sering dilakukan untuk melihat kondisi kelenjar getah
bening pada iliaka, para aorta dan mesenterium dengan tujuan menentukan stadium.
V.7 Terapi
38

Sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan penyakit dalam
terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih merupakan faktor penting dalam
terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis kemoterapi dan radioterapi. Akhir-akhir ini
angka harapan hidup 5 tahun meningkat dan bahkan sembuh berkat manajemen tumor yang
tepat dan tersedianya kemoterapi dan radioterapi. Peranan pembedahan pada penatalaksanaan
limfoma maligna terutama hanya untuk diagnosis biopsi dan laparotomi splenektomi bila ada
indikasi.
1. Radiasi
a. Untuk stadium I dan II secara mantel radikal
b. Untuk stadium III A/B secara total nodal radioterapi
c. Untuk stadium III B secara subtotal body irradiation
d. Untuk stadium IV secara total body irradiation
2. Kemoterapi untuk stadium III dan IV
Untuk stadium I dan II dapat pula diberi kemoterapi pre radiasi atau pasca radiasi.
Kemoterapi yang sering dipakai adalah kombinasi.
COP (Untuk limfoma non Hodgkin)
C : Cyilopkosphamide 800 mg/m2 hari I
O : Oncovin 1,4 mg/m2 IV hari I
P : Prednison 60 mg/m2 hari I s/d VII lalu tapering off
MOPP (untuk Limfoma Hodgkin)
M : Nitrogen Mustrad 6 mg/m2 hari 1 dan 8
O : Oncovin 1,4 mg/m2 hari I dan VIII
P : Prednison 60 mg/m2 hari I s/d XIV
P : Procarbazin 100 mg/m2 hari I s/d XIV
V.8 Prognosis
Factor-factor berikut ini penting bagi prognosis
Luasnya penyakit: kurang luas (jadi stadium yang lebih rendah) prognosanya lebih
baik.
Jenis histologic: kaya akan limfosit serta bentuk sklerosisasi noduler mempunyai
prognosa yang lebih baik daripada yang berjenis campuran. Jenis bersel campuran
lebih baik daripada yang berbentuk miskin akan limfosit.
Kelamin: wanita mempunyai prognosa yang lebih baik daripada pria.
Umur: penderita yang lebih tua dari 30 tahun mempunyai daya hidup lebih jelek
daripada yang masih muda.
Gejala generalisasi: penderita yang mempunyai gejala generalisasi mempunyai
prognosa yang lebih jelek dibandingkan dengan penderita tanpa gejala-gejala.
Prognosa yang sekarang dari M. Hodgkin telah sangat mendapatkan perbaikan karena:
Kemungkinan memberikan dosis penyinaran yang lebih tinggi dengan terapi megavolt
Telah tersedia sitostatika yang efektif
Kemungkinan deferensiasi histologic yang lebih baik
Pembagian klinik yang lebih baik, sehingga rencana terapi yang optimal dapat
diselenggarakan.

39

Pada waktu sekarang penderita yang berstadium I dan II, sebagian besar telah dapat
disembuhkan. Dan kemungkinan juga bahwa banyak penderita yang mengalami sakit
Hodgkin yang lebih luas (stadium III dan IV) dapat juga disembuhkan.
Kelangsungan hidup lima tahun lagi.
Semua fase: 75-80%
Stadium:
IA + IIA: 90%
IB + IIB: 80%
IIIA + IVA: 80%
IIIB + IVB: 50%
VI. Multiple Myeloma
VI.1 Definisi
Penyakit multiple myeloma merupakan keganasan sel B dari sel plasma neoplastic yang
memproduksi protein immunoglobulin monoclonal. Penyebab pasti belum diketahui tetapi
seringkali didiagnosis pada orang-orang yang berusia di atas 60 tahun. Pada multipel
mieloma, sel plasma berubah menjadi abnormal dalam bentuk sel mieloma, meningkatkan
jumlah sel plasma lebih tinggi dari normal. Sel mieloma juga menghasilkan protein abnormal
yang mengalir di dalam aliran darah dan menyebabkan gejala yang bervariasi, seperti nyeri
tulang, terutama pada tulang punggung dan iga, rasa letih dan infeksi berulang. Multipel
mieloma juga dapat menimbulkan anemia akibat gangguan fungsi sumsum tulang,
mempengaruhi kemampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sel darah merah.
VI.2 Patomekanisme
Perkembangan sel plasma maligna mungkin merupakan suatu proses multi langkah, diawali
dengan adanya serial perubahan gen yang mengakibatkan penumpukan sel plasma maligna,
adanya perkembangan perubahan di lingkungan mikro sumsum tulang, dan adanya kegagalan
system imun untuk mengontrol penyakit. Dalam proses multi langkah ini melibatkan di
dalamnya aktivasi onkogen seluler, hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor, dan
gangguan regulasi gen sitokin.
VI.3 Epidemiologi
Di Amerika dan Eropa insidensnya 3 di antara 100.000 penduduk, lebih banyak ditemukan
pada orang kulit hitam dibanding kulit putih, dan lebih banyak pada usia lanjut (rata-rata usia
62 tahun). Di Indonesia dilaporkan penyakit ini lebih banyak menyerang laki-laki dibanding
wanita, pada usia antara 52-72 tahun. Insidens dilaporkan meningkat setelah terkena sinar
radioaktif.
VI.4 Etiologi
Belum diketahui penyebab pasti dari multiple myeloma. Ada beberapa penelitian yang
menunjukan bahwa faktor-faktor risiko tertentu meningkatkan kesempatan seseorang akan
mengembangkan penyakit multiple myeloma, diantaranya :
40

1)
Umur diatas 65 tahun : Tumbuh menjadi lebih tua meningkatkan kesempatan
mengembangkan multiple myeloma. Kebanyakan orang-orang dengan myeloma terdiagnosa
setelah umur 65 tahun. Penyakit ini jarang pada orang-orang yang lebih muda dari umur 35
tahun.
2)
Ras (Bangsa) : Risiko dari multiple myeloma adalah paling tinggi diantara orang-orang
Amerika keturunan Afrika dan paling rendah diantara orang-orang Amerika keturunan Asia.
Sebab untuk perbedaan antara kelompok-kelompok ras belum diketahui.
3)
Jenis kelamin : Setiap tahun di Amerika, kira-kira 11.200 pria dan 8.700 wanita
terdiagnosa dengan multiple myeloma. Tidak diketahui mengapa lebih banyak pria-pria
terdiagnosa dengan penyakit ini.
4)
Sejarah perorangan dari monoclonal gammopathy of undetermined significance
(MGUS) : MGUS adalah kondisi yang tidak membahayakan dimana sel-sel plasma abnormal
membuat protein-protein M. Biasanya, tidak ada gejala-gejala, dan tingkat yang abnormal
dari protein M ditemukan dengan tes darah. Adakalanya, orang-orang dengan MGUS
mengembangkan kanker-kanker tertentu, seperti multiple myeloma. Tidak ada perawatan,
namun orang-orang dengan MGUS memperoleh tes-tes laborat regular (setiap 1 atau 2 tahun)
untuk memeriksa peningkatan lebih lanjut pada tingkat protein M.
5)
Sejarah multiple myeloma keluarga : Studi-studi telah menemukan bahwa risiko
multiple myeloma seseorang mungkin lebih tinggi jika saudara dekatnya mempunyai
penyakit ini.
Banyak faktor-faktor risiko lain yang dicurigai sedang dipelajari. Para peneliti telah
mempelajari apakah terpapar pada kimia-kimia atau kuman-kuman tertentu (terutama virusvirus), yang mempunyai perubahan-perubahan pada gen-gen tertentu, memakan makananmakanan tertentu, atau menjadi kegemukan (obesitas) meningkatkan risiko mengembangkan
multiple myeloma.
VI.5 Gambaran Klinis
MM harus difikirkan pada pasien lanjut usia dengan anemia yang sulit diketahui
penyebabnya, disfungsi ginjal atau adanya lesi tulang (hanya <2% penderita MM berusia <40
tahun. Penderita MM biasanya dengan gejala anemia, nyeri tulang, fraktur patologik, tendensi
perdarahan, dan atau neuropati perifer. Kelainan ini akibat dari tekanan masa tumor atau
sekresi protein atau sitokin oleh sel tumor, atau sel-sel dari produk tumor.
Pada pemeriksaan fisik biasanya tidak ditemukan kelainan spesifik. Kadang-kadang terdapat
nyeri lokal bagian-bagian tulang. Panjang tubuh penderita MM yang lanjut dapat banyak
menurun karena infraksi vertebra.
1. Nyeri : terutama pada tulang-tulang yg fraktur kompresi
2. Gejala anemia : letargi , kelemahan, terlihat pucat, dyspnea, takikardia
41

3. Infeksi berulang, berkaitan dengan kekurang produksi antibody


4. Nefropati : fungsi ginjal terganggu bila kapasitas absorbsi dari rantai berat mengalami
kelelahan.
5. Kecenderungan perdarahan abnormal
6. Terkadang terdapat macroglosia
7. Neuropati
VI.6 Penatalaksanaan
Tujuan pengobatan adalah menghilangkan rasa sakit sehingga pasien dapat bergeraj aktif
untuk menghindari demineralisasi tulang yang lebih lanjut akibat imobilisasi. Pemakaian
korset lumbat yang sederhana dapat mengurangi rasa sakit pada tulang punggung.

Minum banyak, 2-3 liter/ hari agar urin banyak, cukup untuk mengeluarkan kalsium, asam
urat, flan rantai ringan immunoglobulin.

Setiap infeksi haru diteliti baik-baik dan diobati secepatnya.


Bila terdapat patah tulang panjang sebaiknya dipasang pin intramedular kemudian diradiasi.
Radiasi sebaiknya juga diberikan pada kelainan osteolitik yang terlokalisasi, massa
paraspinal, serta penekanan pada sumsum tulang.

Bila terdapat hiperkalsemia dapat diberikan pengobatan dengan infus cairan dan
prednisolone.
Pengobatan medikamentosa yang dianjurkan dengan kombinasi melfalan atau siklofosfamid
dengan prednisone secara intermitten. Dosis melfalan 10/mg selama 4 hari,kemudian diulang
4-6 minggu kemudian. Dosis ini dapat dinaikkan sampai timbul neutropenia atau
trombositopenia ringan atau sampai ada perbaikan keadaan pasien yang nyata. Prednisolon
diberikan 60 mg/m, juga selama 4 hari, diulang 4-6 minggu kemudian. Sedangkan dosis
siklofosfamid adalah 1000 mg/miv diberikan satu kali saja, diulang 4-6 minggu kemudian.
Pengobatan kombinasi tersebut dapat diberikan paling lama selama 1 tahun atau kurang,bila
telah dicapai remisi lengkap.

VI.7 Diagnosis
Diagnosis MM ditegakkan mulai dari trias diagnostic klasik (sel plasma, biasanya >10% + M
Protein + lesi litik ). Pada 98% pasien protein monoclonal ditemukan dalam serum atau urin
42

atau keduanya. Para protein serum adalah IgM pada dua pertiga, IgA pada satu pertiga,
dengan jarang IgM atau IgD atau kasus campuran. Pada kasus yang ragu-ragu, penyelidikan
follow up akan menunjukan kenaikan progresif dalam konsentrasi paraprotein pada myeloma
yang tidak diobati. Imunoglobulin serum normal (IgG, IgA dan IgM) ditekan. Urin
mengandung protein Bence-Jones pada dua pertiga kasus. Ini terdiri atas rantai ringan bebas,
baik kappa atau lambda, dari jenis yang sama dengan paraprotein serum. Akan tetapi, pada
15% kasus proteinuria Bence-Jones ada tanpa paraprotein serum.
Sumsum tulang memperlihatkan sel plasma meningkat (>10% dan biasanya lebih dari 30%),
sering dengan bentuk abnormal sel myeloma. Pengujian imunologis menunjukan sel-sel
ini bersifaat monoclonal serum.
Penelitian tulang rangka memperlihatkan daerah osteolisis atau penipisan tulang merata.
Fraktur patologis biasa terjadi. Tanpa lesi ditemukan pada 20% pasien. Biasanya paling
sedikit dua atau tiga sifat diagnostic yang tersebut diatas ditemukan.
VI.8 Prognosis
Penyakit ini dapat dikontrol dengan baik, meskipun tidak dapat disembuhkan. Prognosis
pasien tergantung pada hal-hal berikut ini yaitu kadara ureum, kreatinin dan kalsium serum,
ada tidaknya protein yang mempunyai berat molekul tinggi dalam urin, kuantitas dan kualitas
lesi tulang, ada tidaknya anemia, kemampuan berperan, persentase sel myeloma dalam
sumsum tulang, umur pasien dll.
VII. Waldenstrom (Makroglobulinemia)
VII.1 Definisi
Penyakit Waldenstrom adalah penyakit indolent limfoproliferatif dengan
produksi IgM monoclonal. Penyakit ini jarang ditemukan, sering ditemukan
pada laki-laki umur pertengahan dan lebih tua. Umur rata-rata penderita
dengan penyakit Waldenstrom pada waktu diagnosis kira-kira 60 tahun.
Gejala klinis bersifat sebagai limfoma yang berkembang lambat. Ada
proliferasi sel yang menghasilkan paraprotein IgM monoclonal dan
mempunyai beberapa persamaan dengan limfosit maupun sel plasma di
sumsum tulang. Pada perjalanan klinisnya ditemukan seluler karakteristik
berupa adanya CD5, CD10, dan CD20, dan respon terapi dengan
fludarabin yang sama dengan leukemia limfositik kronik.
Istilah makroglobulinemia Waldenstrom sering dibatasi pada kasus-kasus
dimana gambaran klinis dominan adalah akibat makroglobulinemia dan
infiltrate selular difus. Kasus-kasus dengan massa tumor yang dominan
(menonjol) sering dinamakan sebagai limfoma malignum dengan
makroglobulinemia. Pada kedua kasus, sel-sel ganasnya adalah populasi
sel B monoclonal.
VII.2 Etiologi
43

Tidak ada etiologi pasti untuk makroglobulinemia Waldenstrom


VII.3 Epidemiologi
Umur rata-rata penderita dengan penyakit Waldenstrom pada waktu
diagnosis kira-kira 60 tahun
VII.4 Gambaran Klinis
1.

Letih dan kehilangan berat badan

2.

Sindroma
hiperfiskositas:
gangguan
penglihatan,
letargi,
kebingungan, kelemahan otot, gejala sistem syaraf, dan payah
jantung bendungan

3.

Limfodenopati sedang

4.

Hepatosplenomegali

5.

Terdapat infeksi yang berulang

6.

Anemia normocrom normositer yang disebabkan karna pengenceran


darah atau hemodelusi

7.

Perdarahan retina

VII.5 Diagnosis

IgM monoclonal serum biasanya lebih besar dari pada 15 g/L


Sumsum tulang memperlihatkan infiltrasi pleomorfik oleh limfosit
kecil, sel plasma, bentuk plasmasitoid, sel limfoid muda, mast
cells dan histiosit. Biopsy trefin dapat memperlihatkan penyakit
yang lebih nodular, yang berarti prognosis lebih baik dari pada
infiltrasi difus
Laju endap eritrosit / LED tinggi
Sering limfositosis darah tepi dengan sebagian limfosit plasmasitoid
Histologi limfonodus memperlihatkan arsitektur sinus yang
terlindung, kehilangan pola folikular dengan infiltrasi selular yang
serupa dengan yang ditemukan dalam sumsum tulang

VII.6 Pengobatan
1.

Sindroma hiperviskositas akut : plasmaferesis berulang, terutama


IgM terutama intravascular, ini lebih efektif dari paraprotein IgG
atau IgA ketika banyak dari protein ini ekstravaskular dan akan
mengisi kembali kompartemen plasma.

2.

Terapi penunjang : transfusi untuk anemia, antibiotika untuk infeksi


44

3.

Zat pengalkilasi oral ( klorambusil, siklofosfamid atau melfalan )


sendiri atau kombinasi dengan prednison adalah obat yang paling
banyak digunakan , ini mengurangi infiltrasi sumsum tulang dan
merendahkan konsentrasi IgM serum. Fludarabine ( 25 mg/m2
pehari selama 5 hari setiap 4 minggu) atau cladribine ( 0,1
mg/kg/hari selama 7 hari setiap 4 minggu ) merupakan kemoterapi
tunggal yang sangat efektif

VII.7 Prognosis
Perjalananpenyakit sangat bervariasi, tetapi kebanyakan progresif lambat.
80% pasien yang berespon dengan kemoterapi, median survivalnya di
atas 3 tahun. Ada kasus-kasus yang penyakitnya berakhir sebagai
limfoma imunoblastik, leukemia mieloblastik akut dan leukemia myeloid
kronik

Nama : Syifa Ramadhani


NIM

: 2013730182

4. Jelaskan hubungan antara nyeri di punggung dengan pasien nampak pucat!

Infiltrasi sel-sel plasma di dalam tulang akan menimbulkan nyeri tulang. Hal ini
dikarenakan saat sel plasma meningkat, sel-sel darah yang lain akan menurun jumlahnya.
Oleh karena itu, sumsum tulang akan bekerja keras untuk meningkatkan sel darah lain
yang jumlahnya berkurang. Hal ini menyebabkan kerja sumsum tulang menjadi lebih
berat sehingga tulang menjadi terasa nyeri. Akumulasi sel-sel plasma ganas disumsum
tulang menyebabkan berkurangnya sel normal di darah perifer, sehingga mengurangi
suplai darah ke pembuluh kapiler. Pembuluh darah yang paling banyak di wajah adalah

45

pembuluh kapiler. Sehingga saat jumlah sel darah menurun, pasokan darah ke pembuluh
kapiler menurun sehingga muka terlihat pucat dan mudah lelah.

Nama : Nabilla Rahmawati


NIM

: 2013730159
Miolema Multiple

Definisi

Chronic Lymphositic

Acute Lymphblastic

Leukemia (CLL)

Leukemia (ALL)

Disakrasia sel plasma

Suatu keganasan

Keganasan klonal sel-

neoplastik yhang

hematologic yang

sel precursor limfoid

berasal dari satu klon

ditandai oleh poliferasi

(monoclonal) sel

klonal dan penumpukan

plasma, manifestasinya

limfosit B neoplastic

adalah proliferasi sel

dalam darah, sum-sum

plasma, imatur dan

tulang, limfonodi,

matur dalam sumsum

limpa, hati, dan organ


46

tulang.
Usia

lain.

o Lansia (> 50 th)


o <20 tahun

o Anak < 15 th ;
o 3-4 th

o Lansia (> 5o th)


o Lk : Pr (2:1)

(terbanyak)
o 20%pada orang

(jarang)

dewasa (semua
golongan usia)
o Lk : Pr (5:4)
Manifestasi o Anemia
o Sakit kepala
klinis
o Gangguan
o
o
o
o

o Penekanan respons
AB
o Mudah terinfeksi

penglihatan
Mual
Muntah
Anoreksia
Nyeri tulang (pada
daerah yang

(kulit,paru-paru)
o Hepatomegali,
splenomegali,
limfadenopati
(cepat kenyang,

menanggung BB,
bisa menyebabkan

BAB tidak teratur)


o Anemia dini

fraktur)
o Gagal ginjal

Multiple
Myeloma
Ditemukan pada
usia lanjut (>40
tahun)
Lebih sering
terjadi pada lakilaki
Nyeri pada
tulang
Pucat
Mudah lelah

Chronic Lymphositic
Leukemia (CLL)

o Anemia
o Hepatomegali,
splenomegali,
o
o
o
o
o
o
o

limfadenopati.
Malaise
Demam
BB menurun
Keringat malam
Mudah terinfeksi
Terjadi perdarahan
Nyeri tulang dan
sendi

Acute Lymphblastic
Leukemia (ALL)

47

BAB III
PENUTUP
III.1 Kesimpulan
Berdasarkan tanda dan gejala yang di dapatkan sesuai dengan skenario diatas,working
diagnosis adalah Multiple Myeloma yang ditandai dengan tanda mudah lelah dan nyeri di
punggung. Penderita nampak pucat dan cepat capek. Pada pemeriksaan hapusan darah tepi
ditemukan sel plasma. Biasanya disertai dengan anemia, sakit kepala, gangguan
penglihatan, mual, muntah dan anoreksia. Dan deferensial diagnosisnya adalah ALL dan
CLL

48

DAFTAR PUSTAKA
Sudoyo, Ari W. dkk. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing
Haanen. dkk. Pengantar Ilmu Penyakit Darah. Bandung : Binacipta.
Atul Mehta & Victor Hoffbrand. 2006. At a Glance Hematologi E/2.
Jakarta: Erlangga Medical Series.
Robbin & Kumar. 1995. Buku Ajar Patologi II E/4. Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran EGC.
Price,Sylvia A dan Loirrane M.Wilson.2005.PATOFISIOLOGI Konsep Klinis
proses-proses penyakit Vol.1 Ed.6.Jakarta;EGC
Mansjoer, Arif dkk. 2001. Kapita Selekta Kedokteran. Jakarta:Media Aesculaplus

49

50