Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy

Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD) pertama kali dikenalkan oleh

Alan Emery dan Fritz Dreifuss pada tahun 1966 yang menemukan adanya
kelainan khas pada sebuah keluarga di Virginia. EDMD merupakan salah satu dari
sembilan kelainan distrofi otot yang bersifat genetik dan degeneratif. EDMD
ditandai dengan adanya kumpulan gejala kelainan

neuromuskular yaitu

kontraktur sendi pada usia dini, kelemahan otot dan gangguan otot jantung. Tiga
gen yang diketahui menyebabkan EDMD adalah EMD (encoding emerin), FHL1
(encoding FHL1), dan LMNA (encoding Lamin A dan C). Mutasi EMD dan
FHL1 menyebabkan X-linked EDMD (XL-EDMD). Mutasi LMNA menyebabkan
autosomal dominan EDMD (AD-EDMD) dan autosomal resesif EDMD (AREDMD).
A. Epidemiologi
Tidak ada data pasti mengenai angka kejadian EDMD, tetapi
diperkirakan prevalensi EDMD 1-2 kasus setiap 100.000 orang. Penyebab
terbanyak kematian pada EDMD adalah gangguan jantung. AD-EDMD lebih
sering terjadi daripada XL-EDMD. Selain itu, sampai saat ini hanya lima orang
yang terbukti genetik menderita AR-EDMD (Raffaele Di Barletta et al., 2000;
Jimenez-Escrig et al., 2012). Hopkins dan Warren (1992) memperkirakan
EDMD menjadi ketiga distrofi otot yang paling umum setelah distofi otot
Duchenne dan distrofi otot Becker.
B. Etiopatogenesis
Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy (EDMD) disebabkan oleh mutasi
pada EMD, LMNA, SYNE1, SYNE2, dan FHL1. Mutasi EMD dan FHL1
menyebabkan tidak adanya emerin atau FHL1 isoform, sebuah mutasi missens
EMD atau delesi frame yang menyebabkan penyimpangan target pada
membran nukleus dan pengikatan emerin ke lamin (Fairley et al., 1999;
Manilal et al., 1998; Gueneau et al., 2009). Mutasi missense LMNA
menyebabkan ekspresi lamin normal A/C, yang mana mutasi nonsense LMNA
menyebabkan haploinsufisiensi dengan penurunan jumlah lamin normal A/C

(Bonne et al., 2003; Becane et al., 2000; Muchir et al., 2004). Analisis sel atau
jaringan dari individu yang terkena telah menunjukkan abnormalitas envelope
nukleus dengan adanya peningkatan fragilitas

serta perubahan kromatin

(Ognibene et al., 1999; Sabatelli et al., 2001; Sewry et al., 2001; Fidzianska &
Hausmanowa-Petrusewicz, 2003; Fidzianska & Glinka, 2007; Manilal et al.,
1999; Muchir et al., 2004; Reichart et al., 2004). Sedangkan hipotesis seperti
peningkatan kerentanan terhadap apoptosis inti sel otot tidak bisa sepenuhnya
diketahui, dua mekanisme yang terlibat dalam patogenesis EDMD (Broers et
al., 2006; Worman & Bonne., 2007; Worman et al., 2009; Morris, 2000):
-

Mekanisme struktural disebabkan oleh stres mekanik dalam otot skelet dan
otot jantung

Modifikasi ekspresi gen menjadi kromatin abnormal yang berkaitan

dengan perubahan proliferasi / diferensiasi sel - sel otot
Seperti dalam hipotesis stres mekanik, variasi SYNE1 dan SYNE2

encoding protein nesprin ditemukan pada pasien EDMD melalui pendekatan

gen kandidat, nesprins menghubungkan sitoskeletal dengan emerin dan protein
lamin. Analisis fibroblas dari kulit individu yang terkena mutasi SYNE
menunjukan adanya kelainan morfologi nukleus dengan berkurangnya nuclear
envelope pada nesprins dan mengganggu interaksi antara nesprin-emerin-lamin
(Zhang et al., 2007). Emerin dan Lamin A/C berinteraksi dengan aktin nukleus,
sebuah komponen kompleks remodeling kromatin yang terkait dengan matriks
nukleus, menunjukkan bahwa susunan kromatin atau transkripsi gen atau
keduanya dapat diperbaiki pada penyakit ini (Maraldi et al., 2002).

Gambar 1. Otot terdiri dari kumpulan serat (sel). Kelompok protein sepanjang membran yang
mengelilingi setiap serat dan sel membantu untuk menjaga sel-sel otot bekerja
dengan benar. Ketika salah satu dari protein ini tidak ada atau tidak memadai (karena
gen gagal untuk membuatnya benar), hasilnya bisa menjadi bentuk distrofi otot.
Tidak adanya atau cacat pada protein yang berbeda adalah salah satu penyebab dari
berbagai jenis distrofi otot.Tidak adanya beberapa fungsi protein dalam inti sel
(emerin, Lamin A, lamin C) mengarah ke Emery-Dreifuss distrofi otot.

1. EMD
a. Normal varian alel. Gen ini memiliki enam ekson, varian alel normal
telah diidentifikasi.
b. Patologis varian alel. Lebih dari 134 mutasi yang berbeda telah
dilaporkan sampai saat ini. Mayoritas mutasi (95%) adalah mutasi null:
mutasi nonsense, delesi/insersi, dan mutasi yang mengarah ke Exon
skipping, frameshift, dan tranlasi yang prematur yang menyebabkan
tidak adanya emerin. Sebuah mutasi missense dan delesi frame
menyebabkan adanya penurunan ekspresi emerin atau ekspresi normal
dari protein nonfungsional (Ellis et al., 1998; Yates et al., 1999; Yates &
Wehnert, 1999; Ellis et al., 2000). Kebanyakan mutasi khas untuk satu
keluarga. Mutasi dapat terjadi secara acak tersebar di sepanjang gen.
c. Produk gen normal. Emerin adalah 254-serine asam amino yang
banyak terdapat pada jaringan. Ini termasuk jenis protein membran

integral II, termasuk lamina terkait protein 2 (LP2, -thymopoietin) dan

lamin B reseptor. Bagian hidrofobik terletak pada bagian dalam
membran nukleus dan bagian hidrofilik berinteraksi dengan lamina
nuklir (Manilal et al.,1996; Yorifuji et al., 1997). Emerin berikatan
langsung dengan lamin A/C dan BAF (BANF1, OMIM 603.811). BAF
diperlukan untuk perakitan emerin dan Lamin A selama fase telofase
pada mitosis dan dapat memediasi stabilitas dalam interfase berikutnya
(Haraguchi et al., 2001).
d. Produk gen abnormal. Dalam kebanyakan kasus, mutasi null
menyebabkan translasi prematur yang tidak menghasilkan protein.
Apabila protein dihasilkan, produk gen tersebut tidak dapat digunakan
dan dapat melemahkan interaksi dengan komponen lamina (Ellis et al.,
1999; Fairley et al., 1999; Ellis et al., 2000).
2. FHL1
a. Normal varian alel. Gen memiliki delapan ekson, varian alel normal
telah diidentifikasi.
b. Patologis varian alel. Sampai saat ini ada tujuh kasus EDMD yang
disebabkan mutasi pada FHL1 yaitu satu yang terlokalisasi di ekson
distal FHL1; dua mutasi missense yang mempengaruhi sistein; satu
penghapusan kodon terminasi, dan empat kasus karena insersi dan
delesi-frame. Mutasi terparah adalah mutasi yang terletak di ekson
paling distal dari FHL1 (ekson 5-8) yang akan langsung mempengaruhi
tiga isoform (Gueneau et al., 2009; Gueneau et al., 2009; Knoblauch et
al; 2010).
c. Produk gen normal. Tiga isoform FHL1 diproduksi oleh FHL1.
FHL1 protein milik kelompok protein yang mengandung empat
setengah LIM domain (Lin-11, Isl-1, Mec3), yang terdiri dari dua ikatan
zinc yang terlibat dalam berbagai interaksi (Kadrmas & Beckerle.,
2004). Isoform FHL1A sebagian besar diekspresikan pada otot lurik
(Lee et al., 1998; Taniguchi et al., 1998). Dua isoform lainnya, FHL1B
dan FHL1C diekspresikan dalam otot lurik dalam jumlah yang sedikit

(Brown et al., 1999; Ng et al., 2001). FHL1A terdapat di sarcolemma,

sarkomer, dan inti sel otot (Brown et al., 1999; Ng et al., 2001). FHL1A
terlibat dalam perakitan sarcomere dengan berikatan pada myosin
binding protein-C (McGrath et al., 2006).
d. Produk gen abnormal. EDMD yang disebabkan mutasi FHL1
mempengaruhi tiga protein isoform FHL1 yang terletak di ekson. Mutasi
Missense mempengaruhi sistein yang penting untuk konformasi zinc dan
menyebabkan mutasi yang dapat terekspresi pada otot individu yang
terkena. Mutasi berupa insersi atau delesi menimbulkan protein mutan
yang terekspresi pada jaringan dari individu (Gueneau et al., 2009).
3. LMNA
a. Patologis varian alel. Sampai saat ini sudah lebih dari 458 mutasi
LMNA yang dilaporkan. Mayoritas mutasi adalah mutasi missense
(85%). Mutasi dapat terjadi di sepanjang gen (Bonne et al., 2003; Brown
et al., 2001).
b. Produk gen normal. Produk LMNA adalah empat tipe lamin A (A,
A10, C, dan C2). Lamin A dan lamin C adalah dua isoform utama yang
terdapat di tubuh, kepala dan anggota gerak. Namun, beberapa sel
myeloid dan limfoid tidak memiliki lamin. Promotor 1C2 terletak di
intron LMNA pertama yang memungkinkan transkripsi Lamin C2.
Lamin keempat adalah lamin A10 (hilang ekson 10) seperti pada sel
kanker (Machiels et al., 1996). Lamins adalah tipe-V filamen
intermediet yang membentuk lamina nukleus, jaringan fibrosa yang
mendasari permukaan membran nukleus internal.
c. Produk gen abnormal. Mutasi missense (sebagian besar kasus)
menyebabkan protein mutan ukuran normal yang membawa satu asam
amino modifikasi. Analisis fibroblast menggunakan Western Blot dari
individu yang terkena menunjukkan bahwa protein mutan sudah dapat
terekspresikan pada level normal (Muchir et al., 2004). Mutasi missense
menyebabkan haploinsuffisiensi pada alel yang normal (~ 50% dari

tingkat protein normal), alel mutan tidak ditranslasi karena degradasi

mRNA abnormal (Becane et al., 2000; Muchir et al., 2004).

Gambar 1. Mutasi LMNA yang diwariskan secara autosomal dominan. Silsilah yang khas
berhubungan dengan mutasi gen LMNA menunjukkan sebuah keluarga yang
membawa delesi 2-bp yang menyebabkan pemotongan di 302-asam amino. Mutasi
302 diwariskan secara autosomal dominan dan menyebabkan penyakit otot jantung
dan rangka. Pasien yang memiliki gangguan blok atrioventrikular pada jantung
ditandai oleh panah

C. Gejala Klinis
AD-EDMD dan XL-EDMD memiliki tanda klinis neuromuskular dan
jantung serupa, tetapi tidak identik (Gueneau et al., 2009; Knoblauch et al.,
2010; Cowling et al., 2011; Schessl et al., 2011). EDMD ditandai dengan
kehadiran tiga klinis berikut:
-

kontraktur sendi yang dimulai pada anak usia dini. Pada XL-EDMD,
kontraktur sendi biasanya tanda pertama, sedangkan pada AD-EDMD,
kontraktur sendi muncul setelah timbulnya kelemahan otot. Kontraktur
sendi biasanya terjadi di siku, pergelangan kaki, dan otot post-serviks
(mengatur untuk keterbatasan fleksi leher diikuti dengan pembatasan
gerakan seluruh tulang belakang). Tingkat dan perkembangan kontraktur
bervariasi dan tidak selalu terkait usia (Bonne et al., 2003). Kontraktur
yang parah dapat menyebabkan hilangnya ambulasi dengan pembatasan
gerak tulang belakang dan tungkai bawah.

Kelemahan dan pengecilan otot yang progesifitasnya lambat yang diawali

dari humero-peroneal dan nantinya bisa meluas ke otot-otot skapula dan
pelvis. Progresifitas pengecilan otot biasanya melambat dalam tiga dekade

pertama, setelah itu menjadi lebih cepat. Kehilangan ambulasi dapat terjadi
pada AD-EDMD, tapi jarang di XL-EDMD (Bonne et al., 2003).

Gambar 3. Gejala klinis EDMD berupa kontraktur sendi dan pengecilan otot.

Gangguan jantung yang mungkin terjadi antara lain palpitasi, presyncope

dan sinkop, toleransi latihan yang buruk, gagal jantung kongestif, dan
kombinasi

variabel

aritmia

supraventricular,

gangguan

konduksi

atrioventrikular, aritmia ventrikel, kardiomiopati dilatasi, dan kematian

mendadak (Sanna et al., 2003). Gangguan konduksi jantung dapat
mencakup sinus bradikardia, blok atrioventrikular derajat pertama,
fenomena Wenckebach, blok atrioventrikular derajat ketiga, dan bundelbranch blok. Aritmia atrium (ekstrasistol, atrial fibrilasi, berdebar-debar)
dan aritmia ventrikel (ekstrasistol, takikardia ventrikel) sering terjadi. Pada
AD-EDMD, risiko takiaritmia ventrikel dan kardiomiopati dilatasi
ditunjukan dengan adanya dilatasi ventrikel kiri dan disfungsi yang terjadi
lebih parah daripada di XL-EDMD (Pasotti et al., 2008). Pasien beresiko
mengalami emboli otak dan kematian mendadak (Boriani et al., 2003).
Dilatasi dan hipertrofi kardiomiopati sering terjadi.

Gambar 4. Mutasi di LMNA dapat menyebabkan gangguan sistem konduksi jantung.

Electroencephalograf menunjukkan disfungsi sinus yang menyebabkan bradikardi
dan disfungsi atrioventrikular menunjukan adanyablok jantung derajat pertama.

Gambar 4. Perbedaan otot yang mengalami kelainan pada beberapa tipe distrorfi otot

Onset, keparahan, progresifitas otot dan adanya gangguan jantung

bervariasi antar keluarga (Carboni et al., 2010). Secara umum, kontraktur sendi
muncul selama dua dekade pertama, diikuti oleh kelemahan dan pengecilan
otot. Gangguan jantung biasanya timbul setelah dekade kedua kehidupan.
Fungsi pernafasan bisa terganggu pada beberapa individu (Emery., 2000;
Mercuri et al., 2000; Ben Yaou et al., 2002; Talkop et al., 2002; Mercuri et al.,
2004; Gueneau et al., 2009). Pada kasus, kematian jantung mendadak adalah
manifestasi pertama dari gangguan (De Backer et al., 2010).

D. Diagnosis
Tiga gen yang diketahui menyebabkan EDMD adalah EMD (encoding
emerin) dan FHL1 (encoding FHL1), yang menyebabkan X-linked EDMD
(XL-EDMD), dan LMNA (encoding Lamin A dan C), yang menyebabkan
autosomal dominan EDMD (AD-EDMD) dan autosomal resesif EDMD (AREDMD). Semua bentuk EDMD didiagnosis berdasarkan temuan klinis dan
riwayat keluarga. Diagnosis X-linked EDMD juga bergantung pada deteksi
emerin atau FHL1 protein dalam berbagai jaringan dan pengujian genetika
molekuler dari EMD atau FHL1. Diagnosis AD-EDMD dan AR-EDMD juga
bergantung pada pengujian genetika molekuler LMNA.
Diagnosis klinis Emery-Dreifuss distrofi otot (EDMD) didasarkan pada
kehadiran tiga tanda klinis berikut (Emery, 2000):
-

kontraktur awal dari fleksor siku, tendon Achilles (tumit), dan leher
ekstensor mengakibatkan keterbatasan fleksi leher, diikuti dengan limitasi
ekstensi tulang belakang

kelemahan dan pengecilan otot yang progresifitasnya lambat biasanya

otot-otot humero-peroneal/scapulo-peroneal

Penyakit jantung dengan kelainan konduksi dan aritmia yang meliputi :

Atrial fibrilasi, berdebar-debar, aritmia supraventrikular dan

ventrikular, dan atrio-ventrikular dan bundle-branch blok yang
dapat diidentifikasi pada elektrokardiografi (EKG

Dilatasi atau hipertrofi kardiomiopati dapat dideteksi dengan

echocardiografi.

Temuan klinis lain yang nonspesifik:

-

Electromyogram (EMG) biasanya menunjukkan fitur miopati dengan

konduksi saraf normal, tapi terdapat pola neuropatik X-linked EDMD
(XL-EDMD)dan EDMD autosomal dominan (AD-EDMD).

CT scan otot menunjukkan pola difus yang mempengaruhi bisep, soleus,

peroneal, eksternal vasti, gluteus, dan otot paravertebral (Graux et al.,
1993). Temuan karakteristik di betis dan otot paha posterior pada MRI

atau CT scan telah dilaporkan di AD-EDMD (Deconinck et al., 2010;

Carboni et al., 2012).
Temuan laboratorium nonspesifik lainnya:
-

Serum konsentrasi CK normal atau cukup tinggi (2-20x normal atas).

Peningkatan serum CK konsentrasi yang lebih sering terlihat pada awal
penyakit daripada di tahap selanjutnya.

Otot histopatologi menunjukkan perubahan miopati atau distrofik

nonspesifik, termasuk variasi dalam ukuran serat, peningkatan inti internal
peningkatan jaringan ikat endomysial, dan serat nekrotik. Mikroskop
elektron dapat mengungkapkan perubahan spesifik dalam arsitektur
nukleus (Fidzianska & Glinka, 2007). Perubahan inflamasi juga dapat
ditemukan dalam miopati LMNA-terkait termasuk EDMD (Komaki et al.,
2011). Biopsi otot sekarang jarang dilakukan untuk tujuan diagnostik.

Imunodeteksi dari emerin. Pada individu normal, emerin protein

ubiquitously diekspresikan pada membran nukleus. Emerin dapat dideteksi
dengan imunofluoresensi atau dengan western blot

Pengujian genetik molekuler:

Pengujian genetik molekuler yang digunakan pada EDMD:
% of EDMD
Gene

Attributed to

Symbol Mutations in

Test Method

Mutations
Detected

This Gene

Mutation
Detection
Frequency

Test
Availability

Sequence

EMD

FHL1

~61% of XLEDMD

~10% of XL-

analysis or

Sequence

mutation

variants

scanning

Clinical

99%

Deletion /

Deletion of

duplication

exon(s) or

analysis

entire gene

Sequence

Sequence

99%

Clinical

analysis or
EDMD

mutation

variants

scanning
Sequence
~45% of ADLMNA

EDMD;
unknown for
AR-EDMD

analysis or

Sequence

mutation

variants

99%
Clinical

scanning
Deletion /

Deletion of

duplication

exon(s) or

analysis

entire gene

Unknown

Untuk mengkonfirmasi / menegakkan diagnosis:

-

Jika terdapat riwayat keluarga, pengujian EMD dan FHL1 harus dilakukan
untuk XL-EDMD dan LMNA untuk AD-EDMD atau AR-EDMD.

Apabila tidak ada riwayat keluarga maka:

Apabila yang terkena laki-laki: Emerin dan studi Imunodeteksi

FHL1 membantu untuk membedakan antara XL-dan AD-EDMD
dan dengan demikian menentukan gen yang tepat untuk pengujian
genetik molekular.

Apabila yang terkena perempuan (kejadian tunggal dalam

keluarga). Perempuan pembawa jarang memanifestasikan X-linked
EDMD, dengan demikian, perempuan yang terkena lebih mungkin
untuk memiliki AD-EDMD dan LMNA harus dianalisis sebelum
mempertimbangkan analisis gen X-linked.

E. Differensial Diagnosis
Beberapa gangguan neuromuskuler menghasilkan pola yang sama
keterlibatan otot, kontraktur sendi, atau penyakit jantung, tetapi tidak ada fitur
klinis pada EDMD, antara lain :

Sindrom Scapulo-peroneal tanpa kontraktur atau penyakit jantung

Distrofi otot facioscapulohumeral (FSHD)

X-linked distrofi otot scapulo-peroneal terkait dengan kromosom 12

(Quinzii et al., 2008)

Atrofi otot tulang belakang Scapulo-peroneal terkait dengan kromosom 12

Atrofi otot tulang belakang tipe Stark-Kaeser

Beberapa bentuk miopati (Liang et al.,2011; Onengut et al., 2004; Lafort

et al., 2010; Selcen et al., 2009)

SYNE1-dan SYNE2 terkait EDMD (Zhang et al., 2007)

F. Terapi
Untuk menentukan luasnya penyakit pada seorang individu didiagnosis
dengan Emery-Dreifuss distrofi otot (EDMD), evaluasi berikut ini disarankan:
-

EKG,

Holter

monitoring-EKG,

echocardiography,

angiografi

radionucleotide, dan MRI jantung.

-

Evaluasi fungsi pernafasan (pengukuran kapasitas vital dan pengukuran

volume yang paru lainnya)

Evaluasi fungsi metabolisme (glikemia, insulinemia, trigylceridemia)

Medis genetika konsultasi

Terapi berdasarkan tanda klinis yang muncul:

-

Operasi ortopedi untuk melepaskan tendon Achilles dan kontraktur lain

atau scoliosis yang diperlukan

Penggunaan alat bantu mekanik (tongkat, pejalan kaki, orthoses, kursi

roda) yang diperlukan untuk membantu ambulasi

Perawatan khusus untuk jantung (aritmia, gangguan konduksi AV, dan

gagal jantung kongestif), termasuk obat antiaritmia, jantung pacu, implan
cardioverter defibrillator (ICD), dan kedua terapi farmakologis dan nonfarmakologis untuk gagal jantung (Becane et al., 2000, Bonne et al., 2003)

Penggunaan alat bantu pernafasan (latihan otot pernapasan dan teknik

batuk dibantu, ventilasi mekanik)
Pencegahan komplikasi sekunder antara lain dengan terapi fisik dan

latihan peregangan mempromosikan mobilitas dan membantu mencegah

kontraktur. Ketika ditunjukkan, implantasi defibrillator jantung cukup dapat

mengurangi

risiko

kematian

mendadak

(Meune

et

al.,

2006).

Obat Antithromboembolic (antagonis vitamin K, warfarin, heparin) mungkin

diperlukan untuk mencegah tromboemboli serebral asal jantung pada orangorang dengan penurunan fungsi ventrikel kiri atau aritmia atrium (Boriani et
al., 2003).
Konseling genetik adalah proses penyediaan individu dan keluarga
dengan informasi tentang pewarisan dan implikasi dari gangguan genetik untuk
membantu mereka membuat keputusan medis dan informasi pribadi. Perlu
adanya penilaian risiko genetik dan penggunaan sejarah keluarga dan tes
genetik untuk memperjelas statusnya genetik untuk anggota keluarga.