DEFINISI

Gagal hati fulminan atau gagal hati akut dapat didefinisikan sebagai sindroma klinik
akibat nekrosis masif sel hati atau gangguan fungsi hati secara mendadak dan parah.
Sebelumnya tidak ada penyakit hati dan dalam kasus hepatitis virus, sindroma
berkembang dalam delapan minggu semenjak dimulainya gejala. Sering disertai
komplikasi ensefalopati dalam 1 atau beberapa minggu setelah munculnya gejala pertama
kelainan hepar atau timbulnya ikterus.

INSIDENSI
-

Kurang lebih 30 % terjadi pada anak umur kurang dari 15 tahun.

Sering diasosiasikan dengan viral koinfeksi.

Anak yang terpapar HBV (pada negara berkembang gagal hati fulminan lebih
banyak disebabkan oleh karena infeksi HBV).

Anak yang terinfeksi HCV.

5 30 % pada anak yang lahir dari ibu yang HCV dan HIV +.

Pasien superinfeksi Hepatitis D pada Hepatitis B.

Pasien superinfeksi Hepatitis A pada Hepatitis C.

Individu immunocompromised yang terpapar non hepatitis virus seperti herpes

simplex virus, cytomegalo virus, adenovirus, Epstein Barr virus, dan varicella.

ETIOLOGI
Sebab tersering adalah hepatitis virus baik A, B, maupun non-A dan non-B. Pada
sekitar 50% pasien positif hepatitis B, perjalanan fulminan dicetuskan oleh faktor lain,
biasanya akut atau superinfeksi dengan virus hepatitis D. Pada pasien positif hepatitis B
yang menerima kemoterapi untuk keganasan bersamaan, hepatitis B bisa direaktivasi dan
menjadi fulminan.
Virus

lain

juga

dapat

menyebabkan

nekrosis

hati

fatal

pada

individu

immunocompromised; antara lain herpes simplex, cytomegalovirus, Ebstein-barr dan

varicella.

Yang sering juga adalah reaksi obat hepatotoksis, yang tersering meliputi obat
anestesi, AINS, antidepresan dan isoniazid yang diberikan bersama rifampicin, juga
overdosis acetaminofen dan karbon tetraklorida (CCl4).
Pada wanita hamil cukup bulan bisa timbul nekrosis hati fulminan karena eklampsi
atau perlemakan hati.
Sebab vaskular mencakup episode curah jantung rendah pada pasien penyakit
jantung, sindroma Budd-Chiari secara akut dan syok bedah.
Infiltrasi masif hati dengan sel blast, seperti pada histiositosis maligna, dapat
menyebabkan gagal hati fulminan.
PATOFISIOLOGI
Patogenesis gagal hati fulminan dimulai dengan terpaparnya individu yang rentan
pada agen yang dapat menimbulkan kerusakan hati berat, meskipun etiologi yang
sebenarnya sulit untuk diidentifikasi (pada sebagian besar kasus).
Virus dapat menyebabkan kerusakan pada hepatosit baik langsung (melalui efek
sitotoksik) atau sebagai hasil dari respon imun yang berlebihan. Interaksi antara agen dan
host menentukan insidensi gagal hati fulminan.
Mekanisme patofisiologi yang berlanjut ke arah ensefalopati pada anak-anak
dengan gagal hati fulminan masih belum diketahui sepenuhnya. Meski demikian,
peningkatan tekanan intraserebral akibat edema serebral serta hipoglikemi merupakan
salah satu penyebab timbulnya defisit neurologis.
Salah satu teori menekankan efek dari akumulasi substansi neurotoksik atau
neuroaktif yang timbul akibat kegagalan hepar. Substansi ini meliputi neurotransmitter,
amonia, peningkatan aktivitas reseptor GABA, dan peningkatan kadar substansi endogen
yang menyerupai benzodiazepine pada sirkulasi.
Metabolit hepatotoksik, yang terakumulasi akibat gangguan metabolisme atau
mengkonsumsi obat-obat hepatotoksik, dapat menimbulkan kerusakan pada hepatosit.
Kadar amonia dalam serum dapat normal atau sedikit meningkat, bahkan pada pasien
koma.

PREDISPOSISI
1. Infeksi virus hepatitis
Gagal hati fulminan yang disebabkan oleh infeksi virus hepatitis A mortalitasnya
tidak terlalu tinggi ( kurang dari 40%). Di Eropa gagal hati fulminan banyak
disebabkan oleh infeksi virus hepatitis B. Superinfeksi virus hepatitis B oleh virus
hepatitis D juga dapat menyebabkan gagal hati fulminan. Gagal hati fulminan yang
disebabkan infeksi virus hepatitis E banyak terjadi pada wanita hamil dan turis yang
berwisata ke daerah endemik.
2. Usia
Gagal hati fulminan yang terjadi pada pasien berusia kurang dari 10 tahun atau
lebih dari 40 tahun mempunyai prognosis yang lebih buruk.
3. Peminum alkohol
Alkohol dapat menyebabkan gagal hati fulminan melalui proses perlemakan hati
4. Kehamilan
Gagal hati fulminan yang terjadi pada wanita hamil prognosisnya buruk.
5. Tidak ada data yang menunjukkan pengaruh ras dalam perjalanan penyakit gagal
hati fulminan
GAMBARAN KLINIK
Gambaran neuropsikiatri adalah rangsangan sistem retikularis otak yang diikuti
oleh depresi akhir fungsi batang otak. Pasien bisa memperlihatkan tingkah laku anti
sosial atau gangguan karakter. Mimpi buruk, nyeri kepala, dan dizziness merupakan
gejala tak spesifik lainnya. Delirium, mania, dan kejang menunjukkan rangsangan sistem
retikularis. Perilaku tak kooperatif sering berlanjut, sementara kesadaran berkabut.
Deliriumnya dari jenis mania, diawali gelisah, dan serangan spontan atau diinduksi
rangsangan cahaya. Flapping tremor bisa sepintas dan terlewatkan. Biasanya ada foetor
hepaticus.
Dalam stadium dini, ikterus menunjukkan hubungan kecil ke perubahan
neuropsikiatri yang kemudian bisa berkembang sebelum ikterus. Kemudian ikterus hebat.
Biasanya ukuran hati mengecil.

Pada stadium lebih lanjut, gambarannya rigiditas desebrasi dengan spastisitas,

ekstensi, dan hiperpronasi lengan, ekstensi tungkai dan respon fleksor plantaris.
Kejang bisa timbul. Respon plantaris tetap fleksor sampai sangat lanjut. Gerakan mata
diskonjugat dan posisi mata melenceng bisa terlihat. Biasanya reflek pupil menetap
sampai sangat lanjut. Gagal pernapasan dan sirkulasi dengan hipotensi, aritmia jantung
dan henti pernapasan merupakan indikasi lain depresi fungsi batang otak.
Muntah lazim terjadi, tetapi nyeri abdomen jarang. Takhikardi, hipertensi,
hiperventilasi dan demam merupakan gambaran lanjut. Klinikus harus menyadari
penundaan pengenalan kerusakan hati setelah kelebihan dosis acetaminofen yang bisa
terjadi setelah masa dua sampai tiga hari atau pemulihan klinik yang jelas.
Tanda neurologi fokal, demam tinggi atau respon lambat terhadap terapi
konvensional seharusnya mendorong pencarian sebab pengganti ensefalopati.
DIAGNOSIS
Untuk mendiagnosis gagal hati fulminan, seorang dokter perlu mempelajari
riwayat medik dari pasien dan dilakukan pemeriksaan fisik. Anamnesis dilakukan
dengan seksama, akan ditemukan keluhan perut membesar: asites, ada demam, sakit
perut, kulit gatal-gatal, mual-mual, badan terasa lemas, dan pasien mungkin
mengeluhkan air kencingnya berwarna gelap. Pada bayi, orang tua akan mengeluhkan
bayi tersebut menjadi rewel, sulit makan, dan adanya gangguan dari siklus tidur
dari bayi. Bila gagal hati fulminan semakin lanjut, akan ditemukan gangguan
kesadaran kurang lebih 2 minggu setelah terjadinya kuning. Pada pemeriksaan fisik
akan ditemukan kulit kuning, asites, bisa terdapat hepatomegali atau justru hati menjadi
kecil, mungkin juga ditemukan perdarahan gastrointestinal. Perhatikan juga gejala-gejala
adanya oedem serebral yaitu adanya peningkatan dari tonus otot, hipertensi, kejang, dan
agitasi.
Untuk lebih yakin akan adanya gagal hati fulminan dilakukan pemeriksaan
laboratorium. Pemeriksaan enzim hati tidak dapat memberi gambaran khas untuk gagal
hati fulminan. Pada pemeriksaan biokimia akan didapatkan bilirubin darah baik yang
indirek maupun yang direk meningkat. Hiperbilirubinemia conjugata/ direk biasanya
lebih sering terjadi. Pada bayi akan diperoleh kadar gula yang menurun. Juga akan

terjadi hiponatremi, hiperkalemi, alkalosis respiratori, atau asidosis metabolik. Pada

pemeriksaan darah akan didapatkan pemanjangan dari protombin time yang tidak
memberi respon pada pemberian vitamin K, selain pemeriksaan tersebut dapat juga
diperiksa antigen/ antibodi dari virus hepatitis A, B, C, EBV, CMV, HSV, dan lain-lain.
Pemeriksaan lain dapat dilakukan pemeriksaan urin, USG, CT scan, dan biopsi hati.
Biopsi hati tidak dapat dilakukan bila terdapat koagulopati.
DIFERENSIAL DIAGNOSIS
1. Autoimmune chronic active hepatitis
2. Hepatitis A
3. Hepatitis B
4. Hepatitis C
KOMPLIKASI
1. Infeksi
Infeksi bakteri dan jamur sering terjadi, hal ini yang menyebabkan terjadinya
peritonitis, pneumonia, infeksi saluran kencing atau septikemia.
2. Udem cerebral
Cerebral udem terjadi pada 80% pasien.
3. Kerusakan pada hepar dapat menimbulkan gangguan dalam produksi faktor-faktor
pembekuan darah, yang berakibat antara lain berkurangnya faktor VIII (diproduksi
oleh hepatosit). Hal tersebut dapat menimbulkan gangguan dalam pembekuan darah.
4. Koagulopati yang disebabkan karena penurunan sintesa faktor pembekuan darah oleh
hati, trombositopenia dan fungsi platelet yang abnormal.
5. Perdarahan saluran pencernaan
6. Elektrolit imbalance
7. Disfungsi ginjal dengan gagal ginjal. Hal ini terjadi 50% dari pasien
8. Gangguan keseimbangan asam- basa
9. Gangguan respirasi dan kardiovaskuler
10. Sepsis, syok dan post necrotic cirrhosis
11. Kematian

TERAPI

Perhatian utama, meliputi:

Intensive care unit (ICU) dan pediatric hepatology setting dengan fasilitas
untuk transplantasi hati tersedia untuk diagnosis dan penanganan yang
tepat.

Mempertahankan urine output, dan koreksi hypoglycemia dan gangguan

elektrolit.

Kebutuhan administrasi calcium, phosphorous, magnesium, factor

concentrate, dan platelets secara I.V.

Infus glukosa 10-20%.

Menghindari fluid overload (restrict hydration mencapai 2 mL/kg/h).

Monitoring hemodinamik central pressures dianjurkan untuk mengatasi
volume depletion dan volume overload.

Parenteral vitamin K dan plasmapheresis untuk koreksi coagulopathy dan

mencegah terjadi sequelae. Walau bagaimanapun, kecuali bila terdapat
acute hemorrhage atau prosedur invasif, transfusi dengan fresh frozen
plasma (FFP) tidak dilarang. Transfusi ini dapat menormalisasikan
PT(Prothrombine Time).

Platelet transfusion bila terdapat indikasi gagal hati fulminan dengan

coagulopathy dan thrombocytopenia. Platelet transfusion dibutuhkan
untuk mempertahankan jumlah platelet lebih dari 50,000.

Parenteral H2-receptor blocker

secara profilaksis untuk mencegah

perdarahan saluran cerna.

Menghindari nephrotoxic agents, benzodiazepines, dan medikasi sedatif.

Penanganan langsung terhadap penyebab spesifik gagal hati fulminan ketika

etiologi teridentifikasi. Perawatan simptomatik dan life support.Penggunaan
antibiotik yang tepat untuk penanganan infeksi berat, septikemia, peritonitis, dan
pneumonia.

Fokus penanganan dalam perbaikan ginjal akibat hepatorenal syndrome

(HRS) atau acute renal tubular necrosis.

Perhatikan penanganaanan terhadap cerebral edema. Proper positioning

dan menghindari manipulasi

yang dapat menyebabkan TTIK, dapat

mencegah cerebral edema. Monitoring TTIK berkesinambungan pada

penyakit serius adalah penting, terutama pada grade 3 or 4 dari hepatic
encephalopathy. Mannitol digunakan pada pasien dengan TTIK lebih dari
30 mm Hg dan pada pasien dengan progressive edema.

Stop protein intake sampai 0.5 g/kg/d atau kurang.

Lactulose enemas untuk evacuate the bowel.

Oral neomycin untuk menurunkan enteric bacteria menghasilkan

ammonia.

Monitoring glukosa darah teratur untuk kemungkinan komplikasi

hypoglycemia, dan administrasi glukosa I.V.

Perawatan khusus

Hepatitis dirawat dengan acyclovir untuk herpesvirus hepatitis dan

prednisone serta azathioprine untuk autoimmune hepatitis.

Overdosis acetaminophen dirawat dengan hepatotoxic drugs (ie, Nacetylcysteine).

Galactosemia dan fructosemia dirawat dengan dietary elimination.

Surgical Care: Orthotopic liver transplantation

merupakan cara yang efektif untuk

perawatan FHF.

Pertimbangan transplantasi segera ketika international normalized ratio (INR)

mencapai 4, terutama pada anaka kecil.

Pendekatan terbaru dengan liver-assist devices, seperti matrices of cultured

hepatocytes, untuk pasien FHF sampai hepatic regeneration terjadi atau terdapat
donir transplantasi hati.

Pada keadaan gawat,

segment liver transplant atau living related donor

transplant dilaksanakan untuk menghindari anak dengan FHF dari bahaya rapidly
progressive liver necrosis.

Pendekatan inovatif, seperti auxiliary hepatic transplantation, xenograft,

extracorporeal human liver, dan artificial liver support devices, juga untuk
keadaan gawat.

Diet: Pasien dengan kalori tinggi, karbohidrat tinggi dan lemak berlebih. Total parenteral
nutrition (TPN) diperlukan untuk mencukupi nutrisi, terutama bila nutrisi parenteral tidak
dapat dilakukan. Monitoring glukosa dan menghindari volume overload.
PROGNOSIS
Prognosis jauh lebih buruk daripada gagal hati kronika, tetapi lesi hati mungkin
reversibel dan biasanya yang bertahan hidup lesi sembuh sempurna. Hal ini membuat
perawatan intensif dan sokongan hati sementara amat penting.
Gagal hati fulminan sering pula dikaitkan dengan angka kematian yang tinggi,
dimana lebih dari setengah jumlah pasien yang menderita gagal hati fulminan meninggal
apabila tidak segera dilakukan transplantasi hati.
Usia lebih dari 30 tahun dan adanya penyakit lain bersamaan memperburuk
prognosis. Hasilnya terbaik dalam anak-anak. Jika pencetus apapun dapat dikenali, maka
prognosisnya lebih baik.
Prognosis tergantung atas sebab gagal hati fulminan. Jika pasien tingkat 3 dan yang
lebih buruk dipertimbangkan, maka yang 40% yang dengan virus A, 15% dengan virus B,
10% dengan non-A, non-B, serta 5% dengan penyakit yang berhubungan dengan obat
akan bertahan hidup. Prognosis terbaik untuk kelompok kelebihan dosis asetaminofen.
Prognosis dapat dihubungkan ke waktu antara mulainya penyakit dan koma. Hasilnya
buruk jika ini kurang dari tiga minggu. Dengan peningkatan lama koma, maka
kesempatan pemulihan menjadi kurang. Jika pemulihan mengikuti perjalanan kurang dari
empat minggu, maka normalitas klinik akhirnya dapat diharapkan. Prognosis tergantung
atas kapasitas hati untuk beregenerasi. Yang bertahan hidup tidak menderita sirosis.
Rigiditas deserebrasi, dengan kehilangan reflek okulo-vestibularis dan gagal
pernafasan merupakan gambaran yang didapatkan jika mereka bertahan hidup dengan
sisa lesi cortex cerebri dan batang otak.
Perdarahan menghalangi biopsi hati. Tetapi jika penting, ia bisa dilakukan dengan
jalur transjugularis. Histologi menunjukkan bahwa luas nekrosis sel hati dan nekrosis

konfluens interlobularis kritis dalam menentukan hasilnya. Tidak ada gambaran histologi
tunggal yang memungkinkan ramalan tertentu.
Sebab kematian adalah perdarahan, gagal pernapasan dan sirkulasi, edema cerebrum,
gagal ginjal, infeksi, hipoglikemia, dan pankreatitis.
PENCEGAHAN
Gagal hati fulminan merupakan sindrom yang menyebabkan kerusakan multi
organ. Oleh karena itu perlu dilakukan metode-metode pencegahan untuk menghindari
terjadinya oedem cerebri, hepatik ensefalopati, dan gagal ginjal. Dapat dilakukan
monitoring tekanan intrakranial menggunakan elektroda intrakranial, dan juga
mempertahankan volume sirkulasi dengan koloid atau dengan fresh frozen plasma.
Terapi suportif hepar dengan menggunakan porcrine hepatocytes atau hepatoma
cell lines telah terbukti memperbaiki koagulopati dan mengurangi ensefalopati baik pada
dewasa dan anak-anak.Penggunaan obat seperti paracetamol, sodium valproat, dan obat
anti konvulsi dapat merupakan suatu penyebab terjadinya kerusakan hati fulminan pada
anak-anak. Toksisitas dapat terjadi apabila menggunakan dosis parasetamol lebih dari
150mg/kg berat badan. Proses kerusakan hati dapat terjadi 2-4 hari setelah mengonsumsi
obat dengan dosis berlebih, yang ditandai dengan terjadinya metabolik asidosis dan gagal
ginjal.

DAFTAR PUSTAKA

Doering C. B., Josephson C. D., Craddock H. N., Lollar P., 2002, Factor VIII
_expression in azoxymethane-induced murine fulminant hepatic failure,
http://www.bloodjournal.org/cgi/content/full/100/1/143, 27 September 2004

Jones E.A., Weissenborn K., 1997, Neurology and the liver,

http://jnnp.bmjjournals.com/cgi/content/full/63/3/279#Top, 27 September 2004

Kelly D.A., Acute Liver Failure http://www.md.ucl.ac.be/pedihepa/ALF.htm

Nazer H., 2004, Fulminant hepatic failure,

http://www.emedicine.com/PED/topic808.htm, 27 September 2004

Sherlock S., Dooley J. 1993. Diseases of the Liver and Biliary System. 9th edition.
USA: Blackwell Scientific Publications. P. 102-113.

http://pgmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/78/925/660. D A Kelly

http://www.emedicine.com/PED/topic808.htm#section~treatment

http://www.hepatitis_central.com

http://www.hmc.psu.edu/childrens/healthinfo/f/fulminanthepaticfailure.htm

http://www.md.ucl.ac.be/pedihepa/ALF.htm#management

http://www.psic.info/www/fulminant_viral_hepatitis.htm

http://www.reutershealth.com