VALGANSIKLOVIR UNTUK

PENYAKIT SITOMEGALOVIRUS KONGENITAL SIMTOMATIK

LATAR BELAKANG
Pengobatan penyakit sitomegalovirus kongenital (CMV) simtomatik dengan
gansiklovir intravena selama 6 minggu telah terbukti meningkatkan manfaat
audiologic dalam 6 bulan, tapi manfaat mulai berkurang dari waktu ke waktu .
METODE
Kami melakukan percobaan plasebo-terkontrol secara acak dari terapi
valgansiklovir pada neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik,
membandingkan 6 bulan terapi dengan 6 minggu terapi. Titik akhir primer adalah
perubahan dalam pendengaran di telinga yang lebih baik ("best-ear hearing) dari
awal sampai 6 bulan. Titik akhir sekunder termasuk perubahan mendengar dari
awal untuk menindaklanjuti pada bulan 12 dan 24 dan hasil perkembangan saraf,
dengan masing-masing titik akhir disesuaikan dengan keterlibatan sistem saraf
pusat pada awal.
HASIL
Sebanyak 96 neonatus secara acak, di antaranya 86 memiliki data tindak lanjut
pada 6 bulan yang bisa dievaluasi. Pendengaran telinga terbaik dalam 6 bulan
adalah serupa pada kelompok 6 bulan dan kelompok 6 minggu (2 dan 3 peserta,
masing-masing memiliki peningkatan; 36 dan 37 tidak mengalami perubahan; dan
5 dan 3 memiliki perburukan; P = 0,41). Total pendengaran telinga (pendengaran
pada satu atau kedua telinga yang dapat dievaluasi) adalah lebih mungkin untuk
ditingkatkan atau tetap normal pada kelompok 12 bulan dalam kelompok 6 bulan
daripada pada kelompok 6 minggu (73% vs 57%, P = 0,01). Manfaat total telinga
pendengaran dipertahankan pada 24 bulan (77% vs 64%, P = 0,04). Pada 24
bulan, kelompok 6 bulan dibandingkan dengan kelompok 6 minggu, memiliki
skor perkembangan saraf yang lebih baik pada Bayley Scales dari Infant and
Toddler Development, edisi ketiga, pada komponen bahasa-komposit (P = 0,004)

dan pada skala reseptif-komunikasi (P = 0,003). Neutropenia grade 3 atau 4 terjadi

pada 19% dari peserta selama 6 minggu pertama. Selama 4,5 bulan ke depan
penelitian, neutropenia grade 3 atau 4 terjadi pada 21% dari peserta dalam
kelompok 6 bulan dan 27% dari mereka dalam kelompok 6-minggu (P = 0,64).
KESIMPULAN
Mengobati penyakit CMV kongenital simtomatik dengan valganciclovir selama 6
bulan, karena dibandingkan dengan 6 minggu tidak memperbaiki pendengaran
dalam jangka pendek tetapi tampaknya meningkatkan pendengaran dari hasil
perkembangan sederhana dalam jangka panjang. (Didanai oleh Institut Nasional
Alergi dan Penyakit Infeksi; Jumlah ClinicalTrials.gov, NCT00466817.)

Infeksi sitomegalovirus (CMV) kongenital adalah penyebab utama nongenetik dari gangguan pendengaran sensorineural dan adalah penyebab virus yang
paling sering dikenal dari retardasi mental; infeksi ini mempengaruhi 0,6-0,7%
dari kelahiran hidup di negara industri. Sebanyak 10% neonatus kongenital
terinfeksi memiliki gejala penyakit pada saat lahir, di antaranya 35% memiliki
gangguan pendengaran sensorineural, hampir dua pertiga memiliki defisit
neurologis, dan 4% meninggal selama masa bayi baru lahir. Meskipun infeksi
CMV kongenital secara keseluruhan masih langka, namun hal tersebut turut
menyumbang 21% dari anak-anak dengan gangguan pendengaran saat lahir dan
24% dari mereka dengan gangguan pendengaran pada tahun ke 4.
The National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Collaborative Antiviral Study Group (CASG) menemukan bahwa di antara
neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik melibatkan sistem saraf
pusat (SSP), pemberian gansiklovir intravena selama periode 6 minggu dikaitkan
dengan peningkatan audiologic pada 6 bulan kehidupan, namun ada pendapat lain
bahwa manfaat ini dapat berkurang dalam 2 tahun pertama kehidupan.
Penanganan bayi sedikit mengalami perkembangan yang terlambat, menurut
evaluasi Denver Developmental, daripada bayi yang tidak ditangani. Dalam
sebuah studi tindak lanjut, CASG menentukan dosis valgansiklovir oral (prodrug
dari gansiklovir) yang menghasilkan paparan sistemik gansiklovir yang mirip
dengan ganciclovir intravena. Terapi dengan gansiklovir intravena atau
valgansiklovir oral selama 6 minggu adalah pilihan pengobatan sekarang yang
diterima untuk pasien dengan penyakit CMV kongenital simtomatik yang
melibatkan CNS.
METODE
DESAIN STUDI DAN POPULASI
Neonatus dengan penyakit CMV kongenital simtomatik, dengan atau tanpa
keterlibatan SSP, yang memenuhi syarat untuk pendaftaran. Mengingat
kelangkaan penyakit ini, 40 lokasi penelitian berpartisipasi, dan masing-masing
diantisipasi untuk berkontribusi hanya beberapa peserta studi. Semua peserta studi
telah terdeteksi CMV dalam urin atau spesimen swab tenggorokan dengan cara

kultur, shell-vial kultur, atau polymerase-chainreaction assay. Penyakit simtomatik

didefinisikan sebagai salah satu atau lebih dari gejala berikut: trombositopenia,
petechiae, hepatomegali, splenomegali, intrauterine growth restriction, hepatitis,
atau keterlibatan CNS seperti mikrosefali, kalsifikasi intrakranial, indeks cairan
serebrospinal

yang

abnormal,

chorioretinitis,

gangguan

pendengaran

sensorineural, atau deteksi CMV DNA di cairan cerebrospinal. Peserta yang

memenuhi syarat memiliki usia kehamilan dari 32 minggu atau lebih, usia 30 hari
atau kurang, dengan berat setidaknya 1.800 g pada awal terapi.
Kelembagaan dewan peninjau pada setiap studi pusat menyetujui protokol
penelitian. Setelah ditulis informed consent yang diperoleh dari orang tua atau
wali, semua peserta menerima valgansiklovir (dengan dosis 16 mg per kilogram
berat badan, secara oral dua kali sehari) selama 6 minggu. Peserta kemudian
mengalami pengacakan dengan rasio 1: 1 untuk menerima valgansiklovir lanjutan
atau plasebo selama 4,5 bulan. Dosis obat penelitian setiap bulan telah disesuaikan
sesuai pertumbuhan. Obat studi (valgansiklovir oral dan plasebo) disediakan oleh
Hoffmann-La Roche, yang tidak memiliki peran dalam desain penelitian atau data
analisis atau dalam penulisan naskah atau keputusan untuk mengirimkannya untuk
publikasi. Peserta studi dan keluarga peserta tidak menyadari metode pengacakan
tersebut.
Titik akhir primer yang ditetapkan sebelumnya dalam protokol adalah
perubahan telinga mendengar lebih baik ("best-ear hearing), dari awal sampai
tindak lanjut 6 bulan. Titik akhir sekunder yang ditetapkan sebelumnya dalam
protokol termasuk perubahan total pendengaran (yaitu mendengar di salah satu
atau kedua telinga yang dapat dievaluasi) dari awal sampai tindak lanjut pada 6,
12, dan 24 bulan; perubahan mendengar terbaik telinga dari awal untuk
menindaklanjuti di 12 dan 24 bulan; gangguan neurologis pada 12 dan 24 bulan;
dan efek samping yang mengarah ke penghentian terapi permanen. Titik tersier
akhir termasuk korelasi viral load di seluruh darah dengan audiologic dan hasil
perkembangan saraf, efek samping yang berhubungan dengan studi obat, dan
karakterisasi dari konsentrasi darah gansiklovir.
PENILAIAN AUDIOLOGIK

Batang otak auditori membangkitkan respon yang dinilai saat masuk, dan
penilaian dari batang otak auditori membangkitkan respon atau penguatan
audiometry visual yang dilakukan pada 6, 12, dan 24 bulan. Ambang pendengaran
didefinisikan sebagai berikut : 0 sampai 20 dB untuk pendengaran normal , 21-45
dB untuk gangguan pendengaran ringan, 46-70 dB untuk gangguan pendengaran
sedang, dan 71 dB atau lebih tinggi untuk gangguan pendengaran yang berat.
Sebuah audiolog independen, yang tidak menyadari dari tugas pengacakan,
meninjau semua laporan audiometri dan diklasifikasikan, berdasarkan untuk
ambang batas mendengar, semua telinga yang bisa dievaluasi, memberikan "total
ear" klasifikasi. Studi audiolog kemudian ditugaskan "best ear" klasifikasi untuk
peserta pada studi yang dikunjungi. Sebagai contoh, jika seorang peserta harus
kehilangan pendengaran ringan di telinga kiri dan kehilangan pendengaran yang
berat pada telinga kanan, maka klasifikasi yang terbaik adalah kehilangan
pendengaran ringan. Angka ganjil dari jumlah telinga menurut kategori
pengobatan dilaporkan karena pasien mungkin hanya memiliki satu telinga yang
dapat dievaluasi (misalnya, jika pasien memiliki otitis media dalam satu telinga,
sehingga telinga tidak bisa dievaluasi, dan yang normal, telinga kedua yang bisa
dievaluasi) .
PENILAIAN LAIN
The Bayley Scales of Infant and Toddler Development, edisi ketiga (BayleyII), diberikan pada 12 dan 24 bulan oleh neuropsikolog di setiap situs penelitian
yang tidak menyadari penetapan pengacakan. Seluruh darah untuk evaluasi CMV
viral load diperoleh pada awal, setiap minggu selama 4 minggu, setiap 2 minggu
untuk 8 minggu, dan setiap bulan selama 4 bulan.
Jumlah sel darah putih, hitung jenis sel putih, pengukuran kadar
hemoglobin, trombosit, dan aspartat aminotransferase, alanine aminotransferase,
bilirubin total, dan kreatinin dilakukan pengukuran secara serial. Penilaian efek
toksik dikuantifikasi dengan penggunaan divisi NIAID dari Tabel Toksisitas AIDS
ANALISIS STATISTIK

Tujuan utama adalah untuk menilai perbedaan antara kelompok 6-minggu

dan kelompok 6 bulan dalam perubahan mendengar terbaik dari awal sampai 6
bulan. Wilcoxon-Mann-Whitney test digunakan untuk analisis titik akhir primer;
model linear digunakan untuk analisis titik akhir sekunder dengan penyesuaian
kovariat. Kami menghitung sampel dari 37 peserta per kelompok akan
memberikan studi dengan kekuatan 85% untuk mendeteksi efek ukuran 0,169 dari
nilai nol dari 0,5. Kami berasumsi bahwa 15% dari peserta tidak akan memenuhi
syarat untuk pengacakan pada 6 minggu dan yang lain 10% tidak akan
menyelesaikan evaluasi pendengaran pada usia 6 bulan; Oleh karena itu, kami
memutuskan bahwa sampel asli harus 94 peserta. Selama pelatihan penelitian,
data dan keamanan pemantauan menyarankan bahwa karena dasar yang tidak
adekuat atau data 6 bulan, ukuran sampel harus ada peningkatan untuk mencapai
target 37 peserta per kelompok. Sampel meningkat menjadi 104 peserta untuk
mengakomodasi 10% dari peserta dengan hasil yang tidak dapat dievaluasi karena
data pendengaran yang tidak adekuat pada awal atau 6 bulan. Sekitar 5%
diizinkan untuk tujuan operasional.
Modifikasi populasi peserta yang mengalami pengacakan dan menerima
setidaknya satu dosis pengobatan. Rencana analisis statistik yang sudah
ditentukan bahwa hasil efikasi disesuaikan adanya keterlibatan SSP. Untuk titik
akhir sekunder audiologic, hasil pendengaran yang dianalisis atas dasar dua set
hasil biner: pertama, pendengaran membaik atau pemeliharaan normal
pendengaran dari awal hingga tindaklanjut, dibandingkan dengan pendengaran
yang memburuk atau pemeliharaan pada tingkat yang sama dari gangguan
pendengaran dari awal sampai ditindaklanjuti; dan kedua pendengaran yang
memburuk dari awal untuk ditindaklanjuti, dibandingkan dengan peningkatan
pendengaran, pemeliharaan pendengaran normal, atau pemeliharaan dari tingkat
yang sama dari gangguan pendengaran dari awal untuk ditindaklanjuti.
Penilaian pendengaran lain sempurna setelah implantasi koklea dikeluarkan,
seperti hilang penilaian pendengaran dan mereka yang tidak dapat dievaluasi.
Nilai P kurang dari 0,05 untuk hasil pendegaran dan kurang dari 0,0071 untuk
hasil perkembangan saraf yang dianggap menunjukkan signifikansi statistik.

HASIL
KARAKTERISTIK DEMOGRAFI DARI PESERTA
Dari Juni 2008 hingga Mei 2011, telah terdaftar 109 peserta di 31 lokasi
penelitian. Sebanyak 96 peserta secara acak mendapatkan pengobatan untuk
penelitian setelah menerima valgansiklovir selama 6 minggu; 47 peserta
menerima obat aktif berkelanjutan (kelompok 6 bulan), dan 49 peserta menerima
plasebo (kelompok 6 minggu) (Gambar 1 dan Tabel 1). Dari 96 peserta, 9(6
peserta dalam kelompok 6 bulan, dan 3 dalam kelompok 6 minggu) berhenti
menerima obat sebelum menyelesaikan 6 bulan penelitian. Tidak ada peserta
menghentikan obat studi karena efek samping.

HASIL AUDIOLOGIC
Titik Akhir Primer
Di antara 43 peserta dalam kelompok 6 bulan yang mendapatkan penilaian
yang dapat dievaluasi pada 6 bulan, perubahan mendengar terbaik dari awal
sampai 6 bulan yang menunjukkan peningkatan dialami oleh 2 peserta, tidak ada
perubahan pendengaran pada 36 peserta, dan pendengaran memburuk pada 5
peserta. Demikian pula di antara 43 peserta kelompok 6 minggu, 3 peserta
pendengaran telah meningkat, 37 peserta pendengaran tidak berubah, dan 3
peserta pendengaran memburuk (P = 0,41 dengan uji Wilcoxon- Mann - Whitney).
Titik Akhir Sekunder
Dalam penilaian biner, perubahan pada pendengaran telinga yang baik dari
awal sampai 6 bulan serupa pada kedua kelompok perlakuan (P = 0,24, setelah
penyesuaian awal keterlibatan SSP) (Tabel 2). Perbedaan antara kelompok dalam
perubahan pendengaran telinga yang baik dari awal sampai 12 bulan dan dari awal
sampai 24 bulan mendekati signifikan setelah penyesuaian untuk keterlibatan
dasar SSP (masing-masing P = 0,05 dan P = 0,07) (Tabel 2).
Dalam penilaian total pendengaran telinga, peserta yang menerima 6 bulan
valgansiklovir

dibandingkan

mereka

yang

menerima

minggu

terapi

meningkatkan pendengaran lebih besar atau mempertahankan pendengaran

normal antara awal dan 12 bulan, setelah penyesuaian untuk keterlibatan SSP awal
(73 % vs 57 %; rasio odds, 3,04; 95 % confidence interval [CI], 1,26-7,35; P =
0,01) (Tabel 2). Hasil yang sama dan nyata ketika prematuritas dan usia inisiasi
pengobatan yang ditambahkan ke model (P = 0,01). Di antara 53 peserta dengan
keterlibatan CNS awal, tingkat rasio untuk perbaikan atau perlindungan (yaitu
pemeliharaan normal) Pendengaran telinga total selama 12 bulan pada kelompok
6 bulan, dibandingkan dengan kelompok 6 minggu adalah 1,66 (95% CI, 0,922,40), dan perbedaan tingkat rasio 0,27 (95% CI, 0,09-0,45); untuk 28 peserta
tanpa keterlibatan SSP awal, tingkat rasionya adalah 1,22 (95% CI, 0,99-1,45),
dan perbedaan tingkat rasio 0,16 (95% CI, 0,03-0,29).
Manfaat terapi jangka panjang dalam analisis pendengaran total telinga
dipertahankan selama 24 bulan, dengan hasil yang lebih baik setelah penyesuaian
untuk keterlibatan SSP awal (77% dalam kelompok 6 bulan vs 64% pada

kelompok 6 minggu; rasio odds, 2,61; 95% CI, 1,05-6,43; P=0,04) (Tabel 2).
Hasil yang sama dan jelas ketika prematuritas dan saat usia inisiasi saat memulai
pengobatan yang ditambahkan untuk model (P = 0,04). Tingkat rasio untuk
meningkatkan atau dilindungi pendengaran total telinga pada bulan 24 dan antara
42 peserta dengan keterlibatan CNS awal dalam kelompok 6 bulan, dibandingkan
dengan kelompok 6-minggu adalah 1,46 (95% CI, 0,87 menjadi 2,05), dan
perbedaan tingkat-rasio adalah 0,23 (95% CI, 0,05-0,41); antara 26 peserta tanpa
keterlibatan SSP awal, tingkat rasio adalah 1,19 (95% CI, 0,98-1,40), dan
perbedaan tingkat rasio adalah 0,14 (95% CI, 0,01-0,27). Waktu inisiasi
valgansiklovir dalam bulan pertama kehidupan (misalnya, usia <3 minggu vs usia
3 sampai 4 minggu) tidak berkorelasi dengan hasil audiologic pada 12 bulan atau
24 bulan (P> 0,23 untuk kedua perbandingan).
HASIL PERKEMBANGAN SARAF
Dalam analisis disesuaikan dengan keterlibatan dasar SSP, peserta secara
acak ditugaskan untuk menerima 6 bulan valganciclovir, dibandingkan dengan
peserta yang secara acak menerima 6 minggu pengobatan, memiliki Bayley-III
language-composite scores yang tinggi pada 24 bulan (P = 0,005) dan receptivecommunication scale scores tertinggi di 24 bulan (P = 0,003). Tidak ada efek
interaksi yang signifikan yang ditemukan dari hasil keterlibatan awal SSP yang
tergabung dalam model tunggal, yang menunjukkan bahwa manfaat pengobatan
adalah serupa pada kelompok dengan keterlibatan SSP dan kelompok tanpa
keterlibatan SSP. Perbedaan antara kelompok 6 bulan dan kelompok 6-minggu
sehubungan dengan skor Bayley-III dipertahankan ketika usia inisiasi pengobatan
dan prematuritas ditambahkan ke model (, masing-masing P= 0,004 dan P= 0,003)
(Tabel 3). Semua komponen penilaian Bayley-III cenderung terus menuju hasil
yang lebih baik di antara peserta dalam kelompok 6 bulan, dibandingkan dengan
mereka dalam kelompok 6 minggu.

10

11

HASIL VIROLOGI
Viral load pada darah menurun secara paralel dalam dua kelompok
penelitian selama 6 minggu pertama pada terapi valgansiklovir dan kemudian
terjadi penyimpangan setelah pengacakan (Gbr. 2). Dalam analisis yang telah
disesuaikan dengan efek interaksi antara pengobatan dan daerah di bawah kurva
(AUC) dari viral load, viral load yang lebih rendah, dibandingkan dengan viral
load yang lebih tinggi, berkorelasi dengan hasil pendengaran yang lebih baik pada
6, 12, dan 24 bulan antara peserta dalam kelompok 6 bulan (P < 0,01 untuk semua
perbandingan) tetapi tidak di antara mereka dalam kelompok 6 - minggu (P > 0,68
untuk semua perbandingan), tidak ada korelasi antara AUC dari virus load dan
hasil perkembangan saraf yang disediakan oleh pengobatan.

12

PENILAIAN KESELAMATAN
Dari 109 peserta, 21 (19%) memiliki graade 3 atau 4 neutropenia selama 6
minggu pertama dari open label terapi valgansiklovir. Dari minggu ke 6 sampai
bulan ke 6, total 10 dari 47 peserta (21%) yang menerima obat aktif memiliki
grade 3 atau 4 neutropenia, dibandingkan dengan 13 dari 49 (27%) yang
menerima placebo (P = 0,64). Sebanyak 3 peserta obat telah dihentikan sementara
karena dari jumlah neutrofil absolut kurang dari 500 per milimeter kubik. Semua
penghentian pengobatan terjadi dalam 6 minggu pertama penelitian, dan
pengobatan dilanjutkan setelah resolusi neutropenia tersebut.
Tingkat alanine aminotransferase dan aspartate aminotransferase sedikit
meningkat pada bulan ke 4 dan ke 5 pada kelompok peserta yang menerima obat
aktif, meskipun perbedaan antara kelompok ini dan kelompok yang plasebo
menerima secara statistik tidak signifikan (P> 0,59 untuk kedua perbandingan
aminotransferase) atau klinis signifikan (semua nilai rata-rata, <90 U per liter).
Tidak ada kematian yang terjadi. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
tingkat yang merugikan antara kedua kelompok penelitian.

13

DISKUSI
Kami percaya bahwa hanya dengan satu kali acak, percobaan terkontrol dari
pengobatan antivirus untuk penyakit CMV kongenital simptomatik telah
dilakukan sebelumnya, juga telah dilaporkan oleh NIAID CASG. Laporan lain
dalam literatur melibatkan kass kecil

individu atau kasus seri yang tidak

terkendali. Pada permulaan acak, percobaan terkontrol menunjukkan manfaat dari

6 minggu terapi gansiklovir parenteral dengan pengaruh pendengaran baik telinga
dari awal sampai 6 bulan, tapi ada pendapat bahwa manfaat ini berkurang selama
2 tahun kehidupan. Berdasarkan data tersebut, perubahan pendengaran terbaik dari
awal sampai 6 bulan terpilih sebagai titik akhir primer dari penelitian ini. Pilihan
ini diposisikan penelitian ini untuk memperluas pengetahuan kita dari efek terapi
antivirus pada pendengaran dan memungkinkan untuk penilaian ukuran sampel
dalam pengembangan protokol penelitian.
Kami juga memilih nomer klinis yang relevan dari titik akhir sekunder
sebelum inisiasi penelitian untuk mengeksplorasi efek pengobatan anti-virus
jangka panjang pada perbaikan pendengaran jangka panjang. Termasuk perubahan
pendengaran terbaik telinga dan perubahan mendengar telinga total dari awal
sampai 12 bulan dan dari awal sampai 24 bulan untuk benar-benar memastikan
efek lebih pengobatan antivirus pada jangka pendek (6 bulan) dan jangka panjang
(sampai 2 tahun). Hasil resmi perkembangan saraf dimasukkan sebagai titik akhir
sekunder dalam penelitian untuk menilai efek pengobatan antivirus terhadap hasil
perkembangan saraf.
Kami tidak menemukan perbedaan signifikan antar kelompok pada titik
akhir studi primer terhadap perubahan pendengaran terbaik telinga pada awal
hingga 6 bulan. Perubahan pendengaran telinga total dari awal hingga 6 bulan
juga hampir serupa pada kedua kelompok. Namun, studi titik akhir sekunder dari
perubahan pendengaran total telinga dari awal hingga 12 bulan dan dari awal
hingga 24 bulan berbeda secara signifikan antara kedua kelompok, dengan peserta
yang menerima 6 bulan terapi, dibandingkan dengan mereka menerima 6 minggu
terapi, memperoleh hasil peningkatan pendengaran. Data dari titik akhir sekunder
menunjukkan

bahwa

rejimen

bulan

pengobatan

antivirus

sederhana

meningkatkan hasil pendengaran dalam jangka panjang tetapi tidak memberikan

14

manfaat tambahan dengan hasil jangka pendek lebih dari itu oleh pengobatan 6
minggu.
Besarnya manfaat jangka panjang dapat dilihat dengan beberapa cara.
Perhitungan odd rasio menunjukkan bahwa dibandingkan pasien yang menerima
terapi jangka pendek dengan pasien yang menerima terapi jangka panjang
memiliki 3,0 kali kemungkinan peningkatan pendengaran atau perlindungan
pendengaran normal pada 12 bulan dan 2,6 kali peluang pada 24 bulan.
Perhitungan tingkat rasio menunjukkan bahwa di antara peserta dengan
keterlibatan SSP pada awal, pada kelompok 6 bulan memiliki kemungkinan 65%
lebih besar mengalami hasil yang lebih baik dari awal sampai 12 bulan daripada
mereka dalam kelompok 6 minggu dan 46% lebih besar kemungkinan memiliki
hasil yang lebih baik dari awal sampai 24 bulan daripada kelompok 6 minggu. Di
antara peserta tanpa keterlibatan SSP, nilai-nilai yang sesuai adalah 22% dan 19%.
Perbedaan tingkat-rasio antara kelompok berkisar 0,14 hingga 0,27, tergantung
pada ada tidaknya keterlibatan awal SSP dan pada interval tindak lanjut. Kami
mengingatkan bahwa temuan palsu mungkin timbul dari beberapa tes statistik
yang dilakukan untuk titik sekunder pendengaran dipertimbangkan dalam laporan
ini.
Sehubungan dengan hasil perkembangan saraf, kami menemukan bahwa
communicative end points of scores on the language-composite component dan
the receptive-communication scale of the Bayley-III17 assessment dengan
penyesuaian Bonferroni untuk beberapa pengujian, ditingkatkan dengan
pengobatan jangka panjang, dengan hasil rata-rata rendah antara peserta yang
mendapat pengobatan selama 6 bulan tetapi hasil borderline antara peserta yang
diberi pengobatan 6 minggu, setelah menyesuaikan faktor yang dapat
mempengaruh. Semua nilai pada komponen lain dari Bayley-III juga lebih tinggi
pada kelompok perlakuan 6 bulan dibandingkan kelompok 6 minggu (Tabel 3),
meskipun perbedaan tidak signifikan. Tidak ada efek interaksi yang signifikan
yang ditemukan, hal serupa terhadap manfaat pengobatan neurologis terlepas dari
keterlibatan SSP.
Tingkat kejadian neutropenia grade 3 atau 4 selama 6 minggu pertama
pengobatan lebih rendah di antara peserta dalam penelitian ini yang menerima

15

valgansiklovir oral (19% dari peserta) dibandingkan dengan peserta dalam studi
CASG sebelumnya yang menerima gansiklovir infus selama 6 minggu (63%) atau
gansiklovir infus selama 2 minggu dan valgansiklovir oral selama 4 minggu
(38%), hal tersebut kemungkinan dikarenakan konsentrasi maksimum pemberian
obat intravena dibandingkan pemberian obat oral. Dari minggu ke 6 hingga bulan
ke 7 pada percobaan saat ini, insiden neutropenia grade 3 atau 4 hampir serupa
antara peserta yang mendapatkan valgansiklovir secara acak dan peserta yang
menerima plasebo (21% dan 27%, masing-masing; P = 0,64). Dengan demikian,
efek samping neutropenia adalah perhatian utama selama 6 minggu pertama
pengobatan, dan risiko tampaknya berkurang ketika pengobatan dengan
valganciclovir oral. Ganciclovir memiliki beracun efek pada gonad dan
karsinogenik pada hewan percobaan, meskipun efek ini beracun belum terlihat
pada manusia, informasi harus disampaikan kepada keluarga neonatus untuk siapa
terapi valgansiklovir sedang dipertimbangkan.
Data dari studi terkontrol ini menyarankan bahwa di antara bayi dengan
penyakit CMV kongenital simptomatik, terapi valgansiklovir oral 6 bulan
memiliki efek yang cukup baik pada audiologic dan perkembangan saraf untuk
hasil jangka panjang, setelah menyesuaikan ada tidaknya keterlibatan SSP awal;
di samping itu, rejimen ini tidak berhubungan dengan risiko neutropenia dan
menghindari penggunaan intravena berkepanjangan. Data ini tidak berlaku untuk
bayi dengan infeksi CMV kongenital asimptomatik, karena tidak ada studi
terkontrol yang menunjukkan manfaat pada populasi ini dan kemungkinan adanya
kerusakan. Sejak CMV terkait gangguan pendengaran sensorineural berfluktuasi
dari waktu ke waktu di lebih dari sepertiga dari pasien sebagai bagian dari sejarah
alam dari penyakit ini, prospektif, percobaan design kontrol sangat penting untuk
menilai manfaat pengobatan pada pasien dengan infeksi CMV kongenital.

16