OCU MAN ANS PAD CIN AUN (O12 0/6)! Ud SASK Cotcre Paani ned PNW BSI) Pe hi w CLE sialic tTate | Coenen Cue ip) ULV ce nN SCULLY ZooBUKU AJAR ALERGLIMUNOLOGI ANAK Edisi Kedua Penyunting Arwin AP Akib Zakiudin Munasir Nia Kurniati Cetakan Ketiga sth Nay, Ikatan Dokter anak Indonesia 2010Ikatan Dokter Anak Indonesia Jakarta, 2008 Perpustakaan Nasional ; Katalog dalam Terbitan (KDT) BUKU AJAR Alergi-Imunologi Anak, edisi kedua, penyunting, Arwin AP Akib, Zakiudin Munasir, Nia Kurniati Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia, 2007 500 halaman 2,3cm ISBN 979-8421-03-5 1. Kedokteran-Alergi I. Akib, Arwin AP tl. Munasir, Zakiudin Hil. Kurniati, Nia Seiring dengan penelitian terbaru dan meluasnya pengalaman Klinis terdapat perubahan dalam ilmu kedokteran, terutama dalam hal tatalaksana. Buku ini ditulis dengan sebenar-benarnya sesuai dengan perkembangar ilmu kedokteran saat buku ditulis. Pembaca diharapkan selalu. memperbaharui perkembangan ilmu, terutama dalam obat terbaru, seperti dosis terbaru, metode pemberian dan durasi serta kontraindikasi. Penentuan dosis dan terapi yang tepat terhadap tiap individu menjadi tanggung jawab masing-masing dokter dengan mengandalkan keilmuan dan pengalamannya. Penerbit dan penulis tidak bertanggung jawab terhadap kerusakan pada seseorang atas penerbitan buku ii Hak pengarang dilindungi undang-undang. Dilarang memperbanyak sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa seizin Penyunting dan Penerbit llustrasi gambar komputer : Sjawitri P Siregar, Ratin D Palupi, Mazdar Helmy Diterbitkan pertama kali tahun 1996 Edisi ll, Cetakan Kedua 2008 Cetakan ketiga 2010 Penerbit ; Badan Penerbit IDALSAMBUTAN KETUA PENGURUS PUSAT IKATAN DOKTER ANAK INDONESIA Salam sejahtera dari Pengurus Pusat Ikatan Dokter Anak Indonesia Buku Ajar merupakan salah satu produk organisasi profesi termasuk Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI) untuk menjalankan perannya dalam meningkatkan ilmu pengetahuan anggotanya. Oleh karena itu, sudah sepatutnya sebuah organisasi profesi mempunyai buku ajar dari bidang ilmu yang menjadi ruang lingkup kajiannya. Unit Kerja Koordinasi (UKK) Alergi dan Imunologi sebagai Badan Pelengkap IDAI telah melaksanakan tugasnya secara konsisten yang dibuktikan dengan diterbitkannya Buku Ajar Alergi Imunologi edisi kedua cetakan ketiga, suatu hasil kerja yang perlu sangat dihargai. Hal ini menunjukkan bahwa UKK Alergi Imunologi telah melakukan kajian perkembangan ilmu secara berkela dan memasukkannya ke dalam buku ajar sehingga perkembangan ilmu di bidang alergi imunologi terinformasi pula kepada anggota IDAI. Sebagai dokter spesialis anak kita dituntut untuk selalu menyetarakan ilmu dan keterampilan, yang kita miliki dengan perkembangan ilmu yang ada, agar pelayanan kesehatan yang kita berikanpun menjadi optimal. Kami berharap buku ajar ini akan memenuhi tuntutan tersebut. Selamat bertugas dan berupaya selalu memberikan yang terbaik untuk anak Indonesia. Badtiul Hegar Ketua Umum iiiKATA PENGANTAR EDIS] PERTAMA Puji syukur kami ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa atas berkat yang telah dilimpahkan-Nya dalam membimbing kami menyelesaikan dan menerbitkan Buku Ajat Alergi-Imunologi Anak ini. Buku ini diterbitkan dengan tujuan untuk menambah perbendaharaan buku ajar di bidang ilmu kesehatan anak pada umumnya dan bidang alergi-imunologi anak pada Khususnya, Sasaran utama buku ini adalah Peserta Program Studi Ilmu Kesehatan Anak, tetapi dapat juga ia dipakai oleh dokter spesialis anak yang ingin memperluas wawasannya di bidang alergi-imunologi. Sejalan dengan kemajuan teknologi dalam bidang ilmu kedokteran pada akhir-akhir ini, pengetahuan di bidang alergi-imunologi pun maju dengan pesat, terutama mengenai dasar-dasar bidang ini, Karena itu buku ini membahas imunologi dasar, imunitas dan imunopatologi, imunologi klinis, terapi dasar penyakit alergi, dan pemeriksaan penunjang. : Para penulis adalah anggota Unit Kerja Koordinasi (UK) Alergi-Imunologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (DAI). Pada kesempatan ini kami ingin mengucapkan terima kasih kepada para penulis dan seluruh anggota UKK Alergi-Imunologi IDAI yang telah menyediakan waktu mereka yang sangat berharga untuk menyelesaikan buku ini. ‘Semoga buku ini dapat bermanfaat bagi kita semua PenyuntingKATA PENGANTAR EDISI KEDUA Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas berkat yang telah dilimpahkan kepada kami sehingga kami dapat menyelesaikan dan menerbitkan Buku Ajar Alergi-Imunologi Anak edisi kedua, cetakan kedua. Buku Ajar Alergi-Imunologi Anak edisi kedua ini merupakan revisi terhadap edisi pertama dan terdapat beberapa tambahan ilmu mengenai alergi-imunologi anak. Hal ini penting dilakukan mengingat pesatnya perkembangan ilmu pengetahuan dalam bidang alergi-imunologi. Para penulis pada buku edisi kedua ini adalah penulis pada buku edisi pertama , ditambah para penulis baru yang semuanya adalah anggota Unit Kerja Koordinasi (UKK) Alergi-Imunologi Ikatan Dokter Anak Indonesia (IDAI]. Salah satu penyunting buku ajar ini yaitu Prof. dt. Corty S. Matondang, Sp.A (K) telah mendahului kita, sehingga digantikan oleh dua penyunting baru, yaitu dr. Zakiudin Munasir, Sp.A(K) dan dr. Nia Kurniati, Sp.A. ‘Semoga jasa almathumah mendapatkan balasan yang setimpal dari Tuhan Yang Maha Esa. Pada kesempatan ini kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dalam penulisan dan penerbitan Buku Ajar Alergi-Imunologi edisi kedua ini. Edisi kedua ini dicetak ulang atas permintaan banyak pihak, karena cetakan pertama edisi kedua sudah habis terjual. . Semoga buku ini dapat bermanfaat bagi kita semua, khususnya dalam melakukan ” tatalaksana alergi-imunologi pada anak, yang pada saat ini dituntut untuk lebih profesional. PenyuntingDAFTAR PENULIS Ariyanto Harsono Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUN/RSUD Dr. Soetomo Surabaya Arwin Ali Purbaya Akib Bagian Ilmu Kesehatan Anak: FKUI/RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta Budi Setiabudiawan. Laboratorium IImu Kesehatan Anak FKUNPAD/RSU Dr. Hasan Sadikin Bandung Cahya Dewi Satria Bagian Imu Kesehatan Anak FKUGM/RSUP Ds Sardjito Yogyakarta Corry Siahaan Matondang Profesor Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta Diantje Sondakh Takumangsang Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUNSRAT/RSU Gunung Wenang - Manado Esti Mulyaning Dadi Suyoko Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSUP Dr Cipto Mangunkusumo Jakarta Harsoyo Notoatmojo Profesor Ilmu Kesehatan Anak FKUNDIP/RSU Dr. Karyadi Semarang Hendra Santoso Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUNUD/RSU Sanglah Denpasar vi Julius Roma Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUNHAS/RSU Ujung Pandang Ujung Pandang Martani Widjajanti Rakun Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSAB Harapan Kita Jakarta Myrna Soepriadi Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUNPAD/RSU Dr. Hasan Sadikin, Bandung Nia Kurniati Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarta Oscar Rahman Laboratorium Ilmu Kesehatan Anak FKUNPAD/RSU Dr. Hasan Sadikin Bandung Sumadiono Bagian Iimu Kesehatan Anak FKUGM/RSUP Dr Sardjito Yogyakarta Sjawitri Pane Siregar Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUIRSUP Dr. Cipto Mangunkusumo Jakarca Zakiudin Munasir Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSUP Dr. Cipto Mangunkusumo JakarcaAb ADCC ADS AIDS AMP. ANA ANE APC ARA AR) ASI ATS BAL BCG BDP BSF CAMP cD D3 cD¢ CDs CDC CFU CFU-GM (CFU-M. CGMP CH CL CMI Con A CPK CSF DA DH DAFTAR SINGKATAN + Asam asetil salisilat : Antibodi : Antibody dependent cell mediated cytotoxicity : Antidiphtheria serum : Acquired immunodeficiency syndrome : Adenosine monophosphate : Antinuclear antibody : Antinuclear factor : Antigen presenting cell : American Rheumatic Association : Artritis rheumatoid juvenil : Air Susu Ibu : Anti tetanus serum : Bronchoalveolar lavage : Bacil Calmette-Guerin Beclomethason dipropionate : Beell stimulating factor : Complement (Komplemen) : Cyclic adenosine monophosphae : Cluster of differentiation + Marker antigenik pada sel T yang berasosiasi dengan reseptor T : Marker antigenik sel T penolong/induksi (= OKT 4=T 4= Leu 3) + Marker antigenik sel T supresor/sitotcksik (=OKT 8=T 8= Leu 2) : Center for Disease Control + Colony forming unit (unit pembentuk koloni) : Colony forming unit granulocyte-macrophage (unit pembentuk koloni granulosit-makrofag) : Colony forming unit macrophage (unit pembentuk koloni makrofag) Cyclic guanosine monophosphate : Domain konstan rantai H : Domain konstan rantai L + Cell mediated immunity (imunitas yang diperantai sel) : Concanavalin A : Creatine phosphokinase : C-reactive protein : Colony stimulating factor (faktor stimulasi koloni) : Dermatitis atopile : Daerah diversitas gen rantai H immunoglobulin viiDNA DNCB DR EAR EBP ECFA EDN EDP EIA EKG ELISA, EPO Fab FAB Fe FcR FEF FEVL FMLP FPB GALT G-CSF GM-CSF gp 120 HIV HMP ICAM IFNo INFB IENy 1 Ir gene KB viii : Deoxy ribonucleic acid : 2-4 dinitrochloro benzene : All kelas 1] MHC : Lokus D yang berhubungan dengan HLA manusia : Early asthmatic reaction (reaksi asma fase dini) : Eosinophilic basic protein (protein dasar eosinopil) : Eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis (faktor kemotaktik eosinofil anafilaksis) : Eosinophil derived neurotoxin (neurotoxin yang berasal dari eosinofil) : Eosinophil derived protein (protein yang berasal dari eosinofil) : Exercise induced asthma (asma yang diinduksi latihan) + Blektrokardiografi : Enzyme linked immunosorbent assay : Eosinophil peroksidase : Fragmen immunoglobulin pengikat antigen : Faktor aktivasi sel B : Fragmen immunoglobulin yang dapat dikristalkan + Reseptor Fe IgE : Forced expiratory flow (aliran paksa ekspirasi) : Flow expiratory volume in one second (volume aliran ekspirasi dalam satu detik) : Formyl methionyl leucocyte phenylalanine : Faktor pertumbuhan sel B : Gut associated lymphoid tissue : Granulocyte colony stimulating factor (faktor stimulasi_koloni granulosit) » Granulocyte macrophage colony stimulating factor (faktor stimulasi koloni granulosit makrofag) : Glikoprotein dengan berat molekul 120 kd : Human Immunodeficiency virus : Human Leukocyte antigen : Hexose monophosphate : Intercellular adhesion molecule (molekul adhesi interselular) + Interferon alfa : Interferon beta : Interferon gama : Imonoglobulin : Interleukin + Immune response gene (gen respons imun) : Segmen penggabungan bagian variable dan diversitas rantai berat H Immunoglobulin : Keluarga berencanaLAR LDH LED LES LFAT LPS LTB 4 LTC4 LTD4 LTE4 MAF MBP MCAF MCSF MDP MGF MHCI MHCII MIF MPO, MPS NADH NADPH NBT NCF NCFA NET NGF NK NSAID PAF PEFR PGD2 PGEZ PGF2 PHA PMN PRIST RANTES + Late asthmatic reaction (reaksi asma fase lambat) Lactic dehydrogenase Laju endap darah : Lupus eritematosis sistemik imphocyte fuctional antigen 1 ipopolisakarida + Leukotrien B4 Leukotrien C4 Leukotrien D4 eukotrien L4 lactophage activating factor (faktor aktivasi makrofag) : Major basic protein : Monocyte chemotactic activating factor (faktor aktivast kemotaktik monosit) : Macrophage colony stimulating factor (faktor stimulasi _koloni makrofag) : Muramil dipeptid : Macrophage growth factor (faktor pertumbuhan makrofag) : Kompleks histokompatibilitas mayor kelas I : Kompleks histokompatibilitas mayor kelas II : Macrophage inhibiting factor (faktor inhibisi makrofag) : Mieloperoksidase : Mononuclear phagocyte system (sistem fagosit mononuklear) + Nicotinamide adenine dinucleotide : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate : Nitroblue tetrazolium + Neutrophil chemotactic factor (faktor kemotaktik neutrofil) « Neutrophil chemotactic of anaphylaxis (kemotaktik neutrofil pada anafilaksis) : Nekrolsis epidermolisis toksik ‘Nerve growth factor (faktor pertumbuhan saraf) : Natural killer : Non steroidal a : Platelet activating factor (faktor aktivasi trombosit) + Peak expiratory flow rate (arus pincak ekspirasi) + Prostaglandin D2 : Prostaglandin EZ : Prostaglandin F2 : Phytohaemagglutinin : Polimorfonuclear : Paper radio immunosorbent test : Regulated upon activation normal T expressed inflammatory drugs (obat antiinflamast nonsteroid)RAST RE REC RNA SCF ScID scoT SGPT SLN SSA SSB SS} SRSA Te TCR TD TD TCGF TGF Th TXA2 VH WHO : Radio allergosorbent test : Reticuloendotheilial system (sistem retikuloendotel) : Rheumatoid factor (faktor rheumatoid) Rosette forming cell (sel pembentak roset) + Ribonucleic acid (asam ribonukleat) : Stem cell factor (faktor sel stem) : Sevete combined immunodeficiency disease (penyakit defisiensi imun gabungan yang berat) : Serum glutamic-oxaloacetic transaminase : Serum glutamic-pyruvic transaminase + Sindrom lupus nefritis : Antibodi tethadap RNA pada sindrom Sjogren : Antibodi tethadap RNA pada sindrom Sjogren : Sindrom Stevens-Johnson : Slow reacting substance of anaphylaxis (substansi reaksi lambat pada anafilaksis) : T cytotoxic = sel limfosit T sitotosik : T Cell Receptor (Reseptor antigen sel limfosit T) : T Delayed Hypersensitivity (Sel limfosit T yang berfungsi pada reaksi tipe lambat) : T dependent antigen = antigen yang bergantung sel T + T cell growth factor = IL-2 (faktor pertumbuban sel T) : Transforming growth factor (faktor pertumbuhan transformasi) : Thelper = sel limfosit T penolong : T independent antigen = yang tidak bergantung sel T : Tromboksan A2 + Domain variable rantai H : World Health Organization (Organisasi Kesehatan Dunia)DAFTAR ISI Sambutan Ketua Pengurus Pusat IDAI Kata Pengantar Edisi Pertama iv Kata Pengantar Edisi Kedua v Daftar Penuli vi Daftar Singkatan . Daftar Isi.. Halaman foto berwarna ..... BAGIAN I. IMUNOLOGI DASAR BAB 1. Sejarah Imunologi ... Corry S Marondang BAB 2. Perkembangan Sistem Imun ....ascu 7 Corry § Matondang BAB 3. Respons Imun .... “9 Corry § Matondang BAB 4. Imunitas Non Spesifik Zakiudin Munasix, Nia Kuriati BAB 5. Sistem Komplemen sss: sasnsnesnennines 26 EM Dadi Suyoko BAB 6. Sistem Fagosit ... 39 Sjawitri P Siregar BAB 7. Penangkapan dan Presentasi Antigen . 51 Zakiudin Munasis, Nia Kurniati BAB 8. Kompleks Histokompatibilitas Mayor ..sessete 59 Arwin AP Akib BAB 9. Imunitas Humoral .... 66 _ Sjawvitri P Siregar BAB 10. Imunitas Selular sseesessennes 78 Corry S Matondang, Zakiudin Munasir xiBAB 11. Imunologi Mukosa «. Sumadiono BAGIAN Il. IMUNITAS DAN IMUNOPATOLOGI BAB 12. Reaksi Hipersensitivitas ....... Zakiudin Munasir, EM Dadi Suyoko BAB 13. Mekanisme Imun Penyakit Infeksi . Comy S Matondang, Harsoyo Notoatmojo, Nia Kuemiati BAB 14. Aspek Imunologi Imunisasi ...... snsernesssssssseensees 154 Corry § Matondang, Harsoyo Notoatmojo BAB 15. Autoimunitas ssnsssssssssesesneeen serene 160 Arwin AP Akib BAB 16, Imunomodulasi .. suse 176 Ariyanto Harsono BAB 17. Aspek Imunologi Air Susu Ibu «a . 189 Corry § Matondang, Zakiudin. Murnasix, Sumadiono BAGIAN IIl_IMUNOLOGI KLINIS : BAB 18. Anafilaksis ...... : s- 205 Oscar Rachman, Msyma Soepriadi, Buci Setiabudiawan BAB 19. Urtikaria-Angioedema ... Corry $ Matondang, Myrna Soepriyadi, Budi Setiabudiawan BAB 20. Dermatitis Atopik Hendra Santosa BAB 21. Rinitis Alergik Zakiudin Munasiz, Martani Widjajanti Rakuen BAB 22, Asma Bronkial ... Hendra Santosa BAB 23. Penyakit Alergi pada Konyungtiva dan Kornea ... Sjawitri P Siregar BAB 24. Alergi Makanan ..... Ariyanto Harsono BAB 25. Alergi Susu Sapi .. Zakiudin Munasir, Sjawieri P Siregar ssssersscssore 224 . 234 oxiBAB 26. Alergi Obat sess ‘Aruin AP Akib, Dianje § Taamansang Sumadiono, Cahya Dewi Satria BAB 27. Sindrom Stevens-Johnson sssssssssesssessesnseee Arwin AP Akib, Diantje S Taleumansang BAB 28. Penyakit Defisiensi Imun .. Arwin AP Akib, Julius Roma, Nia Kuri BAB 29. Artritis Reumatoid Juvenil ........ssccsessesssneessseessnesssseseneeesseersee 332 Arwin AP Akib BAB 30. Lupus Eritematosus Sistemik Aruin AP Akib, Myma Soepriadi, Budi Setiabudiawan BAB 31. Purpura Henoch-Schonlein ssssssssneseeseenses Corry S$ Matondang, Julius Roma BAB 32. Infeksi HIV pada Bayi dan Anak .svsssessssrsssvsssssseresrsnevsserseee 378 + Corry $ Matondang, Nia Kumiati sever 312 345 seseseseres STD, BAGIAN IV._TERAPI DASAR PENYAKIT ALERGI BAB 33. Kontrol Lingkungan dan Makanan .. Ariyanto Harsono BAB 34. Medikamentosa-.. EM Dadi Suyoko; Zakiudin Munasit BAB 35, Imunoterapi ssssssssssensneenensessinseneienensntinaesaenne 436 EM Dadi Suyoko BAB 36. Pemeriksaan Penunjang Klinis 1. UJI KULIT TERHADAP ALERGEN Zakiudin Munasir 2. UJLFUNGSI PARU .. Zatkiudin Munasir 3. UJI PROVOKASI BRONKIAL ..sesseee Zakiudin Munasir 4. UJI PROVOKASI OBAT ..... Arwin AP Akib 5. UJI PROVOKASI MAKANAN .. Ariyanto Harsono xiii6. UJLELIMINASI DAN PROVOKASI SUSU SAPI.. Zakiudin Munasiv 7. UJLKULIT TIPE LAMBAT ...... EM Dadi Sueyoko BAB 37. Pemeriksaan Laboratorium .... Zakiudin Munasir seresseee 479 483 -xivBAGIAN | IMUNOLOGI DASAR Bagian ini mengemukakan sejarh imunologi, perkembangan sistem imun serta respons imun dan sistem kekebalan tubuh manusia. Pokok bahasan utama adalah tentang mekanisme kerja sistem imun spesifik dan nonspesifik yang merupakan keharusan untuk pemahaman masalah imunologi selanjutnya.Bab 1 Sejarah Imunologi Corry S Matondang tubuh, terutama respons kekebalan, terhadap penyakit infeksi. Pada tahun 1546, Girolamo Fracastoro mengajukan teori kentagion yang menyatakan bahwa pada penyakit infeksi terdapar suatu zat yang dapat meminduhkan penyakit tersebut dari satu individu ke individu lain, vetapiat tersebut sangat kecil sehingga tidak dapat dilihat dengan mata dan pada waktu itu belum dapat diidentifikasi. P= mulanya imunologi merupakan cabang mikrobiologi yang mempelajari respons Pada tahun 1798, Edward Jenner mengamati bahwa seseorang dapat terhindar dari infeksi variola secara alamiab, bila ia telah terpajan sebelumnya dengan cacar sapi (cow pox). Sejak saat itu, mulai dipakailah vaksin cacar walaupen pada waktu itu belum diketahui bagaimana mekanisme yang sebenarnya terjadi. Memang imunologi tidak akan maju bila tidak diiringi dengan kemajuan dalam bidang teknologi, terutama teknologi kedokteran. Dengan ditemukannya mikroskop maka kemajuan dalam bidang mikrobiologi meningkat dan mulai dapat ditelysuri penyebab penyakit infeksi. Penalitian ilmiah mengenai imunologi baru dimulai setelah Louis Pasteur pada tahun 1880 menemukan penyebab penyakit infeksi dan dapat membiak mikroorganisme serta menetapkan teori kuman (germ theory) penyakit. Penemuan ini kemudian dilanjutkan dengan diperolehnya vaksin rabies pada manusia tahun 1885. Hasil karya Pasteur ini kemudian merupakan dasar perkembangan vaksin selanjutnya dan merupakan pencapaian gemilang di bidang imunologi yang memberi dampak positif pada penurunan morbiditas dan mortalitas penyakit infeksi pada anak. Pada tahun 1880, Robert Koch menemukan kuman penyebab penyakit tuberkulosis. Dalam rangka mencari vaksin terhadap tuberkulosis ini, ia mengamati adanya reaksi tuberkulin (1891) yang merupakan reaksi hipersensitivitas lambat pada kulit terhadap kuman tuberkulosis. Reaksi tuberkulin ini kemudian oleh Mantoux (1908) dipakai untuk mendiagnosis penyakit tuberkulosis pada anak. Imunologi mulai dipakai untuk menegakkan diagnosis penyakit pada anak. Vaksin tethadap tuberkulosis ditemukan pada tahun 1921 oleh Calmette dan Guerin yang dikenal dengan vaksin BCG (Bacillus Calmette-Guerin). Kemudian diketahui bahwa tidak hanya mikroorganisme hidup yang dapat menimbulkan kekebalan, bahan yang tidak hidup pun dapat menginduksi kekebalan. Setelah Roux dan Yersin menemukan toksin difteri pada tahun 1885, Von Behring dan Kitasato menemukan antitoksin difteri pada binatang (1890). Sejak itu dimulailah Sejarah Imunologi 3pengobatan dengan serum kebal yang diperoleh dari kuda dan imunologi diterapkan dalam pengobatan penyakit infeksi pada anak. Pengobatan dengan serum kebal ini di kemudian hari berkembang menjadi pengobatan dengan imunoglobulin spesifik atau globulin gama yang diperoleh dari manusia. Dengan pemakaian serum kebal, muncullah secara klinis kelainan akibat pemberian serum ini. Dua orang dokter anak, Clemens von Pxquet dari Austria dan Bela Shick dari Hongaria melaporkan pada tahun 1905, bahwa anak yang mendapat suntikan serum kebal berasal dari kuda terkadang menderita panas, pembesaran kelenjar, dan eritema yang dinamakan penyakit serum (serum sickness). Selain itu peneliti Perancis, Charles Richet dan Paul Portier (1901) menemukan bahwa realsi kekebalan yang diharapkan timbul dengan menyuntikkan zat toksin pada anjing tidek terjadi, bahkan yang terjadi adalah keadaan sebaliknya yaitu kematian sehingga dinamakan dengan istilah anafilaksis (tanpa pencegahan). Mulailah imunologi dilibatkan dalam reaksi lain dati kekebalan akibat pembetian toksin atau antitoksin, Clemens von Pirquet dari Austria (1906) memakai istilah reaksi alergi untuk reaksi imunologi ini. Pada tahun 1873 Chorles Blackley mempelajari penyakit hay fever, yaitu penyakit dengan gejala klinis konjungtivitis dan rinitis, serta melihat bahwa ada hubungan antara penyakit ini dengan serbuk sati (pollen). Oleh Wolf Eisner (1906) dan Meltzer (1910), penyakit ini dinamakan anafilaksis pada manusia (human anaphylaxis). Pada tahun 1911-1914, Noon dan Freeman mencoba mengobati penyakit hay fever dengan cara terapi imun yaitu menyuntikkan serbuk sari subkutan sedikit demi sedikic. Dasamya pada wakeu itu dianggap bahwa serbuk sari mengeluarkan. toksin, dengan harapan agar terbentuk antitoksin netralisasi. Sejak itu cara tersebut masih dipakai untuk mengobati penyakit alergi terhadap antigen tertentu yang dikenal dengan cara desensitisasi ‘Aken tetapi mekanisme yang sekarang dianut adalah berdasarkan pembentukan antibodi penghambat (blocking antibod). Dengan penemuan reaksi tuberkulin, Schloss (1912) dan von Pirquet (1915) melakukan uji gores (scratch test) pada kulit untuk diagnosis penyakit alergi pada anak. Talbot (1914), seorang dokter anak, dengan ufi gores melihat adanya hu- bungan antara asma anak dengan telur. Cooke (1915) memodifikesi uji gores dengan uji intrakutan, dan melaporkan juga bahwa faktor keturunan memegang peranan pada penyakit alergi. Pada tahun 1913, Shick juga memperkenalkan uji kulit untuk menentukan kepekaan seseorang terhadap kuman difteri, sehingga makin banyak fenomena imun diterapkan dalam uji diagnostik penyakit anak Pada tahun 1923, Cooke dan Coca mengajukan konsep atopi (strange disease) terhadap sekumpulan penyakit alergi yang secara klinis mempunyai manifestasi sebagai hay fever, asma, dermatitis, dan mempunyai predisposisi diturunkan. Mulailah ilmu alergi-imunologi diterapkan dalam kelainan dan penelitian di bidang alergi klinis. Rackemann (1918) melihat bahwa sebagian besar asma pada anak mempunyai dasar alergi dan dinamakan asma tibe ekstrinsik, Prausnitz dan Kustner (1921) menyatakan bahwa 2a¢ yang menimbullan sensitisasi kulit pada uji kulit dapat ditransfer melalui serum penderita. Memang pada 4 Buku Alar AlergiImunologi Anakwaktu itu mekanisme alergi yang tepat belum diketahui. Kini berkat penelitian yang telah dilakukan, proses selular dan molekular yang terjadi pada penyakit alergi dapat dijabarkan. Berbagai macam bentuk kelainan Klinis berdasarkan reaisi alergi-imunologi makin banyak ditemukan, terutama dengan bertambah banyaknya obat yang dipakai untuk pengobatan dan diagnosis penyakit. Dengan ditemukannya komplemen oleh Bordet (1894), uji diagnostile yang memakai fenomena imun berkembang lagi dengan ujifiksasi komplemen (1901), seperti pada penyakit sifilis. Pada tahun 1896, Widal secara in vitro mendemonstrasikan bahwa serum penderita demam tifoid dapat mengaglutinasi basil tfoid. Setelah Landsteiner (1900) menemukan golongan darah ABO, dan disusul dengan golongan darah rhesus oleh Levine dan Stenson (1940) , maka kelainan klinis berdasarkan reaksi imun semakin dikenal. Pada masa itu, fenomena imun yang terjadi baru dapat dijabarkan dengan istilah imunologi aja. Baru pada tahun 1939, 141 tahun setelah penemuan Jenne, Tiselius dan Kabat menemukan secara elektioforesis bahwa antibodi terletak dalam spektrum globulin gama yang kemudian dinamakan imunoglabulin (Ig). Dengan cara imunoelektroforesis diketahui bahwa imunoglobulin terdiri atas 5 kelas yang diberi nama IgA, IgG, IgM, IgD dan IgE (WHO, 1964), dan kemudion diketahui bahwa masing-masing elas tersebut mempunyai subkelas. Pada tahun 1959 Porter dan Edelman menemukan struktur imunoglobulin, dan tahun 1969 Edelman pertama kali melaporkan urutan asam amino molekul imunoglobulin yang lengkap. Reagin, yaitu faktor yang dianggap berperan pada penyakit alergi, baru ditemukan strukturnya oleh Kimishige dan Teneko Ishizaka pada tahun 1967 dan merupakan kelas imunoglobulin E (IgE). Sekarang banyak penelitian dilakukan mengenai regulasi sintesis IgE, dengan harapan dapat menerapkannya dalam mengendalikan penyakit atopi.” Pada talan 1883, Metcbnikof sebenatnya telah mengatakan bakwa pertahanen tubuh tidak saja diperankan oleh faktor humoral, tetapi leukosit juga berperan dalam pertahanan tubuh terhadap penyakit infeksi. Pada wakcu itu peran leukosit baru dikenal fungsi fagositosisnya. Beliaulah yang menemukan sel makrofag. Sekarang kita mengetahui bahwa sel makrofag aktif berperan pada imunitas selular untuk eliminasi antigen. Baru pada tahun 1964, Cooper dan Good dari penelitiannya pads ayam menyatakan bahwa sistem, limfosit terdisi atas 2 populasi, yaitu populasi yang perkembangannya bergantung pada timus dan dinamaken limfosit T, serta populasi yang perkembangannya bergantung pada bursa fabricius dan dinamakan limfosit B. Tetapi pada waktu itu belum dapat dibedakan antara limfosit T dan limfosit B. Limfosit T berperan dalam bipersensitivitas lambat pada kulit dan penolakan jaringan, sedangkan limfosit B dalam produksi antibod. Peranan mekanisme imun pada reaksi penolakan jaringan sebenarnya telah dilihat oleh Medawar dan Burnet pada tahun 1944. Medawar melihat bahwa pada hewan kembar dizigotik, jaringan kulit dari kembar yang satu dapat diterima oleh kembar yang lain. Pada tehun 1953, Medawar juga menemukan adanya toleransi imunologik didapat, dengan memperkenalkan jatingan asing pada masa embrio. Kemudian Burnet menggambarkan konsep toleransi yang menyatakan bahwa transplantasi jaringan antara individu yang secara Sejarah Imunologi 5genetik identik (singenik) akan diterima, sedangkan jaringan dari individu yang secara genetik tidak identik (alogenik) akan ditolak. Beliau juga mengajukan teori seleksi klon (clone) pada respons tubuh terhadap antigen tertentu. Semuanya ini kemudian merupakan dasar untuk penatalaksanaan transplantasi jaringan. Bertambahnya kelainan imunologik secara klinis terlihatsejak Bruton pada tahun 1952 melaporkan seorang anak umur 8 tahun dengan infeksi berulang yang ternyata kemudian darahnya tidak mengandung globulin gama. Sejak itu makin bertambah laporan kelainan Klinis yang berdasarkan adanya defisiensi imun primer. Bahkan sekarang kita menghadapi kelainan klinis dengan defisiensi imun tetapi yang bersifat sekunder akibat infeksi, penyakie atau kekurangan gizi yang diderita. Penyakit infekst human immunodeficiency virus (HIV) yang merupakan penyakit pandemi yang sedang kita hadapi adalah salah satu contoh defisiensi imun sekunder akibat infeksi yang diderits. Kelainan klinis berdasarkan reaksi autoimun mulai banyak dikenal secara klinis. Dengan ditemukannya antibodi monoklonal pada tahun 1975 oleh George, Kohler dan Cesar Milstein, maka limfosit T dan limfosit B mulai dapat dibedakan melalui molekul pada permukaan membran sel yang dinemakan petanda permukaan. Selanjutnya dengan kemajuan di bidang biologi molekular, mekanisme pengenalan antigen yang sangat kompleks oleh sel limfosit mulai dapat terungkap. Dengan pengetahuan ini, reaksi imun yang terjadi pada patogenesis penyakit autoimun, termasul juga penyakit infeksi, alergi, dan penolakan jaringan dapat dijabarkan secara molekular. Kelainan klinis yang menunjukkan adanya defisiensi imun pun mulai dapat dijelaskan lebih cerinci, sehingga penanganannya menjadi lebih tepat. Pengetahuan mekanisme respons imun yang terinci ini selain dapat dipakai untuk mendiagnosis penyakit alergi-imunologi, juga untuk mendiagnosis penyakit autoimun dan keganasan sehingga penangangan yang tepat dapat dilaksanakan. Pengobatan yang melibatkan regulasi sistem imun sekarang tidak hanya difokuskan pada regulasi ke bawah (down regulation) seperti pada pemakaian kortikosteroid dan sitotoksik, tetapi juga merespons imun dengan obat yang dapat memodifikasi respons biologik (biologic response modifiers) seperti sitokin, antara lain interferon dan interleukin. DAFTAR PUSTAKA 1. Bellanti A. Immunology IIl. Philadelphia: WB Saunders Company, 1985. 2. Stites DB, Teer AL. Basic and clinical immunology. Norwalk: Appleton & Lange, 1991, 6 Buku Ajar Alergi Imunologi AnakBab 2 Perkembangan Sistem Imun Corry S Matondang FILOGENI SISTEM IMUN Evolusi perkembangan sistem imun dapat dianggap sebagai suatu seri respons adaptif terhadap lingkungan yang berubah-ubah dan potensial rawan. Evolusi_ perkembangan sistem imun yang ditinjau dari sudut keragaman berbagei macam spesies, dari spesies yang paling primitif sampai yang paling berkembang yaitu manusia, dinamakan filogeni sistem imun. Pengaruh lingkungan yang rawan ini akan meninbulkan seleksi spesies yang paling * dapat beradaptasi terhadap lingkungan untuk bertahan hidup. Proses adaptasi inilah yang merupakan dasar filogeni respons imun. Filogeni imunitas nonspesifik Bentuk paling primitif dari imunitas nonspesifik adalah fagositosis. Pada organisme uniselular fagositosis berperan sebagai fungsi nutritif, sedangkan pada organisme yang Icbih tinggi fagositosis berperah sebagai fungsi pertahanan. Pada invertebrata yang lebih tinggi, sistem vaskular mulai terbentuk sehingga fagositosis tidak hanya dilakukan oleh yang terfiksasi tetapi juga oleh sel yang beredar dalam sirkulasi. Pada manusia misalnya, 3 dari 5 leukosit yang beredar, yaitu sel monosit, sel polimorfonuklear dan sel eosinofil berperan sebagai fagosit. Sélain fagositosis, respons inflamasi juga merupakan pertahanan nonspesifik yang sudah terlihat pada invertebrata primitif. Dengan evolusi, bentuk pertahanan ini tetap dipertahankan dan ditambah dengan bentuk baru seperti sistem koagulasi, komplemen, amplifikasi biologik, bahkan dengan bentuk pertahanan spesifik. Filogeni imunitas spesifik Adanya sistem imun spesifik sudah terlihat pada vertebsata primitif, misalnya seperti pada agfish. Pada vertebrata primitif ini sistem imunitas spesifk masih berbentuk sistem limfoid yang tersebar, sedangkan pada vertebrata yang tinggi sistem ini sudah merupakan struktur limfoid tersendiri. Pada vertebrata yang lebih rendab, antibodi yang dibentul mempunyai berat molekul tinggi yang analog dengan imunoglobulin M pada vertebrata yang lebih tinggi. Imunitas selular juga sudah terlihae baile pada invertebrata maupun vertebrata yang dapat terlihat dari penolakan jaringan transplantasi, tetapi pada invertebrata belum Perkembangan Sistem Imun 1terlihat adanya antibodi yang analog dengan imunoglobulin. Semua vertebrata mempunyai antibodi, menolak jaringan transplantasi dan memperlihatkan memori imunologik. Pada manusia sistem imun sudah berkembang sedemikian rupa dengan berbagai macam subset sel limfoid dan limfokin yang dihasilkannya. Selama evolusi terjadi spesialisasi sel yang berperan spesifik pada pertahanan tubuh dan spesialisasi ini didukung oleh lingkungan mikro tempat sel pendahulu berada, misalnya timus dan bursa fabricius pada burung. Urutan evolusi kelas imunoglobulin paralel dengan proses pematangan pada individu. Pada vertebrata primitif terlihat antibodi yang analog dengan imunoglobulin M, dan pada yang lebih tinggi timbul antibodi kedua yang analog dengan imunoglobulin G, kemudian diikuti antibodi yang analog dengan IgA. Sedangkan pada manusia terdapat 5 kelas imunoglobulin, yaitu IgM, IgG, IgA, IgD dan IgE dengan masing-masing subkelasnya. Jadi lingkungan merupakan faktor yang penting dalam filogeni sistem imun, baik lingkungan. makro maupun mikro. Lingkungan mikro sanget penting pada perkembangan sistem imun spesifik. Respons imun yang berkembang semputna adalah respons imun dengan spesifisitas dan memori imunologik. ONTOGENI SISTEM IMUN Ontogeni sistem imun adalah proses perkembangen sistem imun ditinjau dari individu yang sedang berkembang (jadi bukan spesies), dari sal pendahulu sampai menjadi sel matur. Pada manusia diperkirakan bahwa maturasi respons imun‘sudah dimulai pada fetus pada kehamilan 2-3 bulan. Petkembangan ditujukan pada diferensiasi fungsi imunologik sel nonspesifik dan spesifik. Keduanya berasal dari populasi sel asal (stem cell) yaitu sel yang mempunyai kesanggupan untuk bereplikasi dan berdiferensiasi menjadi sel matur. Sel asal pada embrio yang sedang berkembang terletak pada jaringan hematopoietik yolksac, pada kehamilan 6 minggu di hati, dan mulai usia kehamilan 2 bulan serta selanjutnya pada sumsum. tulang. Pada kehamilan 3-5 bulan, limpa juga berperan sebagai jaringan hematopoietik. Setelah bayi lahir, sumsum tulang merupakan satu-satunya organ hematopoietik. Bila sumsum tulang gagal, misalnya oleh karena suatu penyakit, maka hati dan limpa dapat berfungsi sebagai hematopoiesis ekstramedular. Bergantung pada lingkungan mikro maka sel akan berkembang melalui jalur hematopoietik dan limfopoietik. Yang melalui jalur hematopoietik akan berkembang menjadi sel eritrosit, granulosit, trombosit, dan monosit; sedangkan jalur limfopoietik menjadi sel limfosit. Jadi lingkungan mikro penting pada ontogeni sistem imun. Dengan mengetahui ontogeni sistem imun maka kita aken dapat menjelaskan patogenesis beberapa penyakit defisiensi imun yang kita jumpai di klinik, terutama defisiensi imun kongenital. DAFTAR PUSTAKA 1. Bellanti A. Immunology IIL. Philadelphia: WB Saunders Company, 1985. 2. Stites DB Terr Al. Basic and clinical immunology, Norwalk: Appleton & Lange 1991. 8 Buku Ajar Alergi imunotogi AnakBab3 Respons Imun Corry $ Matondang IMUNOGEN DAN ANTIGEN Imunogen adalah zat yang mempunyai kesanggupan untuk merangsang respons imun spesifik bai humoral, selular, ataupun keduanya, dan dapat bereaksi dengan produk respons imun tersebut, Imunogen terutama adalah protein dan polisakarida, sedangkan lipid lebih berperan sebagai hapten. Antigen adalah zat yang dapat bereaksi dengan produk respons imun spesifik, terutama antibodi. Oleh karena itu imunogen adalah antigen, tetapi tidak semua antigen adalah imunogen. Antigen yang bukan imunogen adalah antigen yang tidak lengkap, dinamalan juga hapten. Hapten adalah antigen yang mempunyai berat molekul rendah (< 10.000 Dalton), karena itu ia tidak dapat merangsang respons imun spesifik, tetapi dapat bereaksi dengan produk respons imun, misalnya antibodi. Ia baru dapat bersifat imunogenik bila bergabung derigan molekul lain yang dinamakan carrier seperti albumin globulin, atau polipeptida. Alergen adalah antigen yang dapat menginduksi terjadinya reaksi hipersensitivitas atau alergi. Alergen dapat berupa hapten, atau dapat pula imunogen. Determinan antigen, disebut juga epitop, adalah bagian (daerah) antigen yang terpajan aktif dan dapat bereaksi dengan produk respons imun spesifik, Kebanyakan antigen yang kompleks mempunyai determinan antigen multipel pada permukaannya atau dinamakan juga midtivalen, seperti sel darah merah, bakteri, virus, dan jaringan. Oleh karena itu dinamakan respons imun poliklonal. Derajat imunogenesitas suatu imunogen tergantung pada keasingan, berat molekul, dan sifat kompleks kimianya. Makin asing terhadap host, makin berat sifat imunogeniknya. Makin besar berat molekulnya dan makin kompleks sifat kimianya akan makin kuat pula sifat imunogeniknya. Antigen autolog adalah antigen yang berasal dari host sendiri. Antigen ini biasanya tidak akan merangsang respons imun host kembarannye. Antigen singenik adalah antigen yang berasal dari individu yang secara genetik identik, misalnya kembar monozigot. Antigen ini juga biasanya tidak menimbulkan respons imun pada host. Respon imun 9Antigen alogeni, disebut juga antigen homelog, adalah antigen yang berasal dari individu lain dalam satu spesies. Antigen ini akan merangsang respons imun host. Antigen xenogenik adalah antigen yang berasal dari individu dengan spesies yang berbeda, misalnya dari monyet ke manusia. Antigen ini akan merangsang kuat respons imun host. Isoantigen adalah aloantigen yang ada pada kelompok anggota tertentu pada spesies yang sama, misalnya antigen A dan B dari golongan darah sel carah merah. Antigen heterofil, dinamakan juga antigen heterogenetik, adalah antigen yang didapat pada spesies berbeda, misalnya antigen yang ada pada permukaan sel darah merah biri-biri dengan antigen yang ada pada permukaan virus Epstein-Barr, atau antigen yang ada pada spiroketa penyebab sifilis dengan antigen yang ada pada otot jantung sapi. Jadi seseorang yang terinfeksi virus Epstein-Barr akan membentuk antibodi yang secara in vitro akan bereaksi dengan sel darah merah biti-biri, demikian pula seseorang yang terinfeksi spiroketa sifilis akan membentuk antibodi yang secara in vitro bereaksi dengan sel otot jantung sapi. Mitogen adalah zat yang dapat merangsang sel limfosit untuk berproliferasi, tetapi bukan melalui reseptor antigen melainkan melalui reseptor mitogen. Contoh mitogen ialah phytohaemagglutinin (PHA), concanavalin A (con-A) yang terutama merupakan mitogen sel T, sedangkan pokeweed merupakan mitogen sel B. Superantigen adalah antigen yang merangsang sel T melalui ikatan dengan kompleks peptida TCR-MHC APC (reseptor antigen sel Tmolekul MHC kelas II pada sel yang mempresentasikan antigen) pada rantai B’TCR dan bagian molekul MHC kelas Il, jadi bukan pada bagian ikatan reseptor antigen normal (konvensional) atau reseptor mitogen (lihat Gambar 3-1). MHC kelas Il APC antigen } bee : Superantigen Gambar 3-1. Ikatan superantigen dengan tompleks peptida TCR-MHC kelas I. (Cikutip dengan medifikasi dari Sigal LH dan Ron Y, 1994) 10 Buku Ajar Alergi imunologi AnakTolerogen adalah antigen yang menginduksi toleransi, contohnya antigen diri (self antigen). Idiotip adalah determinan antigenik dari bagian variabel antibodi yaitu bagian antibodi yang berikatan dengan antigen. MEKANISME PERTAHANAN TUBUH Respons imun adalah respons tubuh berupa suatu urutan kejadian yang kompleks terhadap antigen, untuk mengeliminasi antigen tersebut. Respons imun ini dapat melibatkan berbagai macam sel dan protein, terutama sel makrofag, sel limfosit, komplemen, dan sitokin yang saling berinteraksi secara kompleks. Mekanisme pertahanan tubuh terdiri atas mekanisme pertahanan non spesifik dan mekanisme pertahanan spesifik. Mekenisme pertahanan non spesifik disebut juge komponen nonadaptif atau innate, atau imunitas alamiah, artinya mekanisme pertahanan yang tidak ditujukan hanya untuk satu jenis antigen, tetapi untuk berbagai macam antigen. Imunites alamiah sudah ada sejak bayi lahir dan terdiri atas berbagai macam elemen non spesifik. Jadi bukan merupakan pertahanan khusus untuk antigen tertentu. Mekanisme pertahanan tubuh spesifik atau disebut juga komponen adaptif atau” imunitas didapat adalah mekanisme pertahanan yang ditujukan khusus terhadap satu jenis antigen, karena itu tidak dapat berperan tethadap antigen jenis lain. Bedanya dengan pertahanan tubuh non spesifik adalah bahwa pertahanan tubuh spesifik harus kontak atau ditimbulkan terlebih dahulu oleh antigen tertentu, baru ia akan terbentuk. Sedangkan pertahanan tubuh non spesifik sudah ada sebelum ia kontak dengan antigen. Mekanisme Pertahanan Non Spesifik Dilihat dari caranya diperoleh, mekanisme pertahanan non spesifik disebut juga respons imun alamiah. Yang merupakan mekanisme pertahanannon spesifik tubuh kita adalah kulit dengan kelenjarnya, lapisan mukosa dengan enzimnya, serta kelenjar lain dengan enzimnya seperti kelenjar air mata. Demikian pula sel fagosit (sel makrofag, monosit, polimorfonuklear) dan komplemen merupakan komponen mekanisme pertahanan non spesifik. Permukaan tubuh, mukosa dan kulit Permukaan tubuh merupakan pertahanan pertama terhadap penetrasi mikroorganisme. Bila penetrasi mikzoorganisme terjadi juga, maka mikroorganisme yang masuk akan berjumpa dengan pelbagei elemen lain dari sistem imunitas alamiah. Kelenjar dengan enzim dan silia yang ada pada mukosa dan kulit Produk kelenjar menghambat penetrasi mikroorganisme, demikian pula silia pada mukosa. Enzim seperti lisozim dapat pula merusak dinding sel mikroorganisme. Komplemen dan makrofag Jalur alternatif komplemen dapat diaktivasi oleh berbagai macam bakteri secara langsung Respon Imun isehingga eliminasi terjadi melalui proses lisis atau fagositosis oleh makrofag atau leukosit yang distimulasi oleh opsonin dan zat kemotaktik, karena sel-sel ini mempunyai reseptor untuk komponen komplemen (C3b) dan reseptor kemotaktik. Zat kemotaktik akan memanggil sel monosit dan polimorfonuklear ke tempat mikroorganisme dan memfagositnya. Protein fase akut Protein fase akut adalah protein plasma yang dibentuk tubuh akibat adanya kerusakan jaringan. Hati merupakan tempat utama sintesis protsin fase akut. C-reactive protein (CRP) merupakan salah satu protein fase akut. Dinamaken CRP oleh karena pertama kali protein ini dikenal karena sifatnya yang dapat mengikat protein C dari pneumokok. Interaksi CRP juga akan mengaktivasi komplemen jalur alternatif yang akan melisis antigen. Sel ‘natural killer’ (NK) dan interferon Sel NK adalah sel yang dapat membunuh sel yang cihuni virus atau sel tumor. Interferon adalah zat yang diproduksi oleh sel leukosit dan sel yang terinfeksi vitus, yang bersifat dapat menghambat replikasi virus di dalam sel dan meningkatkan aktivasi sel NK. Mekanisme Pertahanan Spesifik Bila pertahanan non spesifik belum dapat mengatasi invasi mikroorganisme make imunitas spesifik akan terangsang. Mekanisme pertahanan spesifik adalah mekanisme pertahanan yang diperankan oleh sel limfosit, dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya seperti sel makrofag dan komplemen. Dilihat dati caranya diperoleh maka mekanisme pertahanan spesifik disebut juga respons imun didapat. Imunitas spesifik hanya ditujukan terhadap antigen tertentu yaitu antigen yang merupakan ligannya (pasangannya). Di samping itu, respons imun spesifik juga menimbulkan. memori imunologis yang akan cepat bereaksi bila hast terpajan lagi dengan antigen yang «sama di kemudian hari. Pada imunitas didapat, akan terbentuk antibod dan limfosit efektor yang spesifik terhadap antigen yang merangsangnya, sehingga terjadi eliminasi antigen. Sel yang berperan dalam imunitas didapat ini adalah sel yang mempresentasikan antigen (APC = antigen presenting cell = makrofag) sel limfosit T dan sel limfosit B. Sel limfosit T dan limfosit B masing-masing berperan pada imunitas selular dan imunitas humoral. Sel limfosit T akan meregulasi respons imun dan melisis sel target yang dihuni antigen. Sel limfosit B akan berdiferensiasi menjadi sel plasma dan memproduksi antibodi yang akan menetralkan atau meningkatkan fagositosis antigen dan lisis antigen oleh komplemen, serta meningkatkan sitotoksisitas sel yang mengandung artigen yang dinamakan proses antibody dependent cell mediated cyeotoxiciy (ADCC). Imunitas selular Imunitas selular adalah imunitas yang diperankan oleh limfosit T dengan atau tanpa bantuan Komponen sistem imun lainnya. Limfosit T adalah limfosit yang berasal dari sel 12 Buku Ajar Alergi Imunologi Anakpluripotensial yang pada embrio verdapat pada yolk sac; kemudian pada hati dan limpa, Jalu pada sumsum tulang. Dalam perkembangannya se! pluripotensial yang alan menjadi limfosit T memerlukan lingkungan timus untuk menjadi limfosit T matur. Di dalam timus, sel prekusor limfosit T akan mengekspresikan molekul tertentu pada permukaan membrannya yang akan menjadi ciri limfosit T. Molekul-molekul pada permukaan membran ini dinamakan juga petanda permukaan atau surface marker, dan dapat dideteksi oleh antibod monoklonal yang oleh WHO diberi nama dengan huruf CD, artinya cluster of differentiation. Secara gatis besar,limfosit T yang meninggalkan timus dan masuk ke darah perifer (limfosit T matur) terdiri atas limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD¢ dan limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD8. Sel limfosit CD4 sering juga dinamakan sel T4 dan sel limfosit CD8 dinamakan sel TS (bila antibodi monoklonal yang dipakai adalah keluaran Coulter Elektronics). Di samping munculnya petanda permukaan, di dalam timus juga terjadi penataan Kembali gen (gene rearrangement) untuk nantinya dapat memproduksi molekul yang merupakan reseptor antigen pada permukaan sel limfosit T (TCR). Jadi pada waktu meninggalkan timus, setiap limfosit T sudah memperlihatken reseptor terhadap antigen diri (self antigen) biasanya mengalami aborsi dalam tintus sehingga umumnya limfosit yang keluar dari timus tidak bereaksi tethadap antigen dit Secara fungsional, sel limfosit T dibagi atas limfosit T memori dan limfosit T efekton Limfosit T memori terdiri atas limfosit CD4 memori dar: limfosit CD8 memori. Sedangkan limfosit T efektor terdiri atas limfosit T sitotoksik (Te = CD8) yang melisis sel target, dan limfosit T CD4 efektor yang akan mengaktivasi makrofeg, sel B dan sel lainnya. Pajanan antigen pada sel T Umumnya antigen bersifat tergantung pada sel T (ID = T dependent antigen), artinya antigen akan mengaktifkan sel imunokompeten bila sel ini mendapat bantuan dari sel Th melalui zat yang’dilepaskan oleh sel Th alee. TD adalah antigen yang kompleks seperti bakteri, virus dan antigen yang bersifar hapten. Sedangkan antigen yang tidak tergantung pada sel T (TI = T independent antigen) adalah antigen yang strukeurnya sederhana dan berulang-ulang, biasanya bermolelcl besat. Limfosit Th umumnya baru mengenal antigen bila dipresentasikan bersama molekul produkMHC (majorhistocompatibility complex) kelas Il yaitumolekul yang antara lain terdapat pada membran sel makrofag, Setelah diproses oleh makrofag, antigen akan dipresentasikan, bersama molekul kelas If MHC kepada sel Th sehingga terjadi ikatan antara TCR dengan antigen. Ikatan tersebut terjadi sedemikian rupa dan menimbulkan aktivasi enzim dalam sel limfosit T sehingga terjadi transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel Th aktif dan sel Th memori. Sel Th aktif ini dapat merangseng sel Te untuk mengenal antigen dan mengalami transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel Te memori dan sel Te aktif yang melisis sel target yang telah dihuni antigen. Sel Te akan mengenal antigen pada sel target bila berasosiasi dengan molekul MHC kelas I (lihat Gambar 3-2) Respon Imun 13asi dengan molecul MHC Kelas I dan kelas Il pada sel T. Gambar 3-2. Pengenalan antigen melalui a: ifikasi dari Sigal LH dan Ron Y, 1994) (Dikutip dengan m Limfokin Limfokin akan mengaktifkan makrofag dengan menginduksi pemberitukan reseptor Fe dan C3Bpadapermukaan makrofagsehingga mempermudahmelihatantigen yang telah berikatan dengan antibodi atau komplemen, dan dengan sendisinya mempermudah fagositosis. Selain itu limfokin merangsang produksi dan sekresi berbagai enzim serta metabolit oksigen yang, bersifat bakterisid atau sitotoksik terhadap antigen (bakteri,parasit, dan lain-lain) sehingga meningkatkan daya penghancuran antigen oleh makrofag. Aktivitas lain untuk eliminasi antigen Bila antigen belum dapat dilenyapkan maka makrofeg dirangsang untuk melepaskan faktor fibrogenik dan terjadi pembentukan jaringan granuloma serta fibrosis, sehingga penyebaran. dapat dibatasi. Sel Th aktif juga akan merangsang sel B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibod (lihat bab tentang imunitas humoral). Sebagai hasil akhir aktivasi ini adalah eliminasi antigen. Selain eliminasi antigen, pemajanan ini juga menimbulkan sel memori yang kelak bila terpajan lagi dengan antigen serupa akan cepat berproliferasi dan berdiferensiasi. Imunitas humoral Tmunitas humoral adalah imunitas yang diperankan oleh sel limfosit B dengan atau tanpa bantuan sel imunokompeten lainnya. Tugas sel B okan dilaksanakan oleh imunoglobulin yang disekresi oleh sel plasma. Terdapat lima kelas imunoglobulin yang kita kenal, yaitu IgM, IgG, IgA, IgD, dan IgE. Limfosit B juga berasal dari sel pluripotensial yang perkembangannya pada mamalia dipengaruhi oleh fingkungan bursa fabricizs dan pada manusia oleh lingkungan hati, 14 Buku Ajar Alergi imunologi Anaksumsum tulang dan lingkungan yang dinamakan gut-associated lymphoid tissue (GALT). Dalam perkembangen ini terjadi penataan kembali gen yang produknya merupakan reseptor antigen pada permukaan membran, Pada sel Bini resepto: antigen merupakan imunoglobulin permukaan (surface immunoglobulin). Pada mulanya imunoglobulin permukaan ini adalah kelas IgM, dan pada perkembangan selanjutnya sel B juga memperlihatkan IgG, IgA dan IgD pada membrannya dengan bagian F(ab) yang serupa. Perkembangan ini tidak perlu rangsangan antigen hingga semua sel B matur mempunvai reseptor antigen tertentu. Pajanan antigen pada sel B Antigen akan berikatan dengan imunoglobulin permukaan sel B dan dengan bantuan sel Th. (bagi antigen TD) akan terjadi aktivasi enzim dalam sel B sedemikian rupa hingga terjadilah transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi dan membentuk sel B memori. Selain itu, antigen T1 dapat secara langsung mengaktivasi sel B tanpa bantuan sel Th. Antibodi yang disekresi dapat menetralkan antigen sehingga infektivitasnya hilang, , atau berikatan dengan antigen sehingga lebih mudah difagosit oleh makrofag dalam proses yang dinamakan opsonisasi. Kadang fagositosis dapat pula dibantu dengan melibatkan komplemen yang akan berikatan dengan bagian Fe antibodi sehingga adhesi kompleks antigen-antibodi pada sel makrofag lebih exat, dan terjadi endositosis serta penghancuran antigen oleh makrofag. Adhesi kompleks antigen-antibodi komplemen dapat lebih erat karena makrofag selain mempunyai reseptor Fe juga mempunyai reseptor C3B yang merupakan hasil aktivasi komplemen. Selain itu, ikatan antibodi dengan antigen juga mempermudah lisis oleh sel ‘Te yang ‘mempunyai reseptor Fe pada permukaannya, Peristiwa ini disebut antibody-dependent cellular mediated cytotoxicity (ADCC). Lisis antigen dapat pula terjadi karena aktivasi komplemen. Komplemen berikatan dengan bagian Fe antibodi sehingga terjadi aktivasi komplemen yang menyebabkan tefjadinya lisis antigen. Hasil akhir aktivasi sel B adalah climinasi antigen den pembentukan sel memori yang kelak bila terpapar lagi dengan antigen serupa akan cepat erproliferasi dan berdiferensiasi. Hal inilah yang diharapkan pada imunisasi. Walaupun sel plasma yang terbentuk tidak berumur panjang, kadar antibodi spesifik yang cukup tinggi mencapai kadar protektif dan berlangsung dalam waktu cukup lama dapat diperoleh dengan vaksinasi tertentu atau infeksi alamiah. Hal ini disebabkan karena adanya antigen yang tersimpan dalam sel dendrit dalam kelenjar limfe yang akan dipresentasikan pada sel memori sewaktu-wakwu di kemudian hari. Regulasi Respons Imun Setelah antigen dapat dieliminasi, agar tidak terjadi aktivasi sistem imun yang tak terkendali, maka diperlukan adanya regulasi respons imun. Ada 3 macam mekanisme tubuh untuk meregulasi respons imun yang sudah terjadi. Respon Imun 15Regulasi oleh antibodi yang terbentuk Antibodi yang terbentuk akibat paparan antigen dapat mempengaruhi produksi antibodi selanjutnya. Pada waktu kadar antibodi masth readah, pada tahap respons permulaan, antibodi yang terbentuk akan merangsang sel B yang mempunyai kapasitas memproduksi antibodi dengan afinitas tinggi. Jadi antibodi yang baru terbentuk merupakan faktor penting untuk mendorong proses maturast afinitas. Hal ini terjadi karena antibodi yang terbentuk akan berkompetisi dengan reseptor antigen pada sel B untuk mengikat antigen, sehingga yang terangsang adalah sel B yang mempunyai daya ikat tinggi terhadap antigen atau berafinitas tinggi, karena itu antibodi yang dihasilkan juga berafinitas tinggi. Adanya efek antibodi tersebut dipengaruhi oleh tipe isotip antibodi. Umumnya IgM mempunyai tendensi untuk meningkatkan produksi antibodi, tetapi IgG lebih sering bersifat supresif. Di samping itu, pada tahap respons permulasn, pada seat rasio antigen masih lebih besar daripada antibodi, maka adanya antibodi akan mempermudah kompleks Ag-Ab terfiksasi pada sel makrofag melalui reseptor Fe, hingga dapat dipresentasikan pada sel Th yang kemudian merangsang sel B membentuk antibodi. Jadi pada permulaan terjadi peningkatan jumlah maupun afinitas antibodi. Tetapi bila antibodi sudah ada dalam konsentrasi tinggi, yaitu setelah mencapai jumlah cukup untuk menetralkan antigen yang ada, antibodi akan menjadi umpan balik negatif agar tidak dibentuk antibodi lebih lanjut. Hal ini terjadi karena dengan terikatnya bagian F(a3)2 antibodi pada epitop antigen maka reseptor antigen pada sel B tidak akan terangsang lagi oleh epitop antigen tersebut, sehingga tidak terjadi aktivasi dan priming sel B terhambat (linat Gambar 3-3). Di samping itu, antibod yang bertambah dapat pula merupakan umpan balik negatif melalui bagian Fe-nya. Sel B selain mempunyai reseptor antigen juga mempunyai reseptor Fc. Dengan terikatnya antibod pada reseptor Fe sel B, maka epitop antigen yang terikat Reseptor Fe Reseptor antigen Antigen Hambatan w= Flaby2 determinan antigen fe ‘Gambar 3-3. Reguiasi sel B yang bergantung pada bagian F(eb)2 antibod (ikutip dengan modifikasi dari Rcit, 1985) 16 Buku Ajar Alergi Imunologi Anakpada reseptor antigen pada sel B tidak dapat mengedakan bridging oleh karena adanya gebungan silang antara reseptor antigen dan reseptor Fe, sehingga tidak terjadi aktivasi sel B (lihat Gambar 3-4). Tidak adanya bridging antara swat. reseptor antigen dengan reseptor antigen lainnya pada sel B mengakibatkan tidak terjadinya enzim, sehingga sel B tidak terangsang untuk mengalami transformasi blast, berproliferasi dan berdiferensiasi, dan akibatnya pembentukan antibodi makin lama makin berkurang. Regulasi idiotip spesifik Akibat stimulasi antigen terhadap sel B akan terbentuk antibodi yang makin lama makin bertambah. Pada kadar tertentu, idiotip dari antibodi tersebut akan bertindak sebagai stimulus imunogenik yang mengakibatkan terbentuknya anti-idiotip. Dasar reaksi ini sebenarnya belum jelas karena merupakan kontradiksi dari self tolerance. Tevapi fakta memang membuktikan adanya limfosit yang dapat mergenal dan bereaksi dengan idiotip antibodi, karena ada limfosit yang mempunyai teseptor untuk idiotip ini. Anti-idiotip yang terbentuk juga mempunyai idiotip hingga akan merangsang terbencuknya anti-idiotip, dan seterusnya Pada binatang adanya anti-idiotip ini cerlihat pada waktu fase respons imun mulai menurun. Anti-idiotip yang terbentuk dengan senditinya mirip antigen asal, karena itu dinamakan internal image dari antigen asal. Tetapi adanya antibodi anti-idiotip ini pada respons imun yang normal tidak akan merangsang kerabali terjadinya antibod techadap antigen asal. Terbentuknya anti-idiotip berturut-turut mengakibatkan jumlah antibodi makin lama makin berkurang. Dapat dipersamakan seperti batu yang jatuh ke dalam air dan menimbulkan gelembung air yang makin lama makin menghilang. Regulasi Gambar 3-4, Regulasi sel B yang bergantung pada bagian Fc antibodi (Dikutip dengan modifikasi dar Roitt, 1985) ‘Respon mun 17melalui pembentukan anti-idiotip adalah regulasi untuk menurunkan respons imun (down regulation) yang dikenal sebagai jaringan imunoregulator dari Jerne (1974). Regulasi oleh sel T supresor (Ts) Dalam tubuh kita terdapat limfosit yang dapat meregulasi limfosit lainnya untuk meningkatkan fungsinya yang dinamakan sel T helper (Th = CD4). Selain itu terdapat juga limfosit yang menekan respons imun yang terjaci secara spesifik yang dinamakan sel T supresor (Ts = CD8). Sel Ts dapat juga diaktifkan pada respons imun normal dengan tujuan mencegah respons imun yang tak terkendali. Bagaimana cara sel Ts melakukan tugasnya belumlah jelas, tetapi secara in vitro dapat diketahui bahwa pada aktivasi sel Ts akan dilepaskan faktor spesifik yang akan menekan respons imun yang sedang berlangsung. Sel Ts dapat diaktifkan melalui tiga cara, yaitu 1) oleh antigen yang merangsang respons imun itu senditi. Antigen merangsang CD4 yang 2H4-+ 4B4- untuk mengeluarkan faktor supresi antigen spesifik yang akan merangsang se] Ts untuk menekan sel efektor, 2) oleh antigen yang mengadakan bridging antara sel Ts dengan sel limfosit lainnya, seperti sel B dan sel Th, sehingga Ts menekan aktivasi sel B dan sel Th, 3) oleh sel B atau sel Th yang mempunyai teseptor idiotip dari idiotip sel Ts, sehingga sel Ts menekan aktivasi sel B dan sel Th. DAFTAR PUSTAKA 1, » Bellanti A. Immunology III. Philadelphia: WB Saunders Company, 1985, 2. Abbase AK, Lichtman. Cellular and Molekular Immunology. Edisi ke-5. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005, 3. Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology. Edisi Ke-6, Edinburg; Mosby, 2001. 4. Cruse JM, Lewis RE. Atlas of Immunology. USA. CRC-Springer Verlag, 1999. 18 buku Ajar Alergi imunologi AnakBab 4 Imunitas Non Spesifik Zakiudin Munasir, Nia Kurniati memiliki mekanisme intrinsik sebagai pertahanan terhadap mikroorganisme. Mekanisme pertahanan ini disebut sebagai imunitas non spesifik (disebut juga imunitas alamiah) dan bersifat selalu siap untuk mengenali dan mengeliminasi miksoba. Imunitas non spesifik tidak bereaksi terhadap bahan-bahan non mikroba. Imunitas non spesifik berbeda dengan imunitas spesifik yang harus distimulasi dan beradaptasi terlebih dahulu sebelum menjadi efektif untuk melawan mikroba. Se organisme multiselular (termasuk tumbuhan, invertebrata, dan vertebrata) Imunitas non spesifik merupakan mekanisme pertahanan yang kuat dan bekerja sebelum imunitas spesifik teraktivasi. Mekanisme ini juga memberikan instruksi terhadap imunitas spesifik untuk berespons terhadap berbagai jenis mikroba secara efektif. Sebaliknya, imunitas spesifik juga seringkali menggunakan mekanisme imunitas non spesifik untuk menghancurkan mikroba. Jadi, terdapat hubungan timbal balik antara kedua mekanisme ini. PENGENALAN MIKROBA OLEH SISTEM IMUN NON SPESIFIK Komponen imunitas non spesifik dapat mengenali struktur teztentu (epitop) pada mikroba (bakteri, virus, “dan” jamur). Scruleeur tersebut dimiliki oleh berbagai jenis mikroba, namun tidak terdapat pada sel pejamu. Contohnya, fagosit mempunyai reseptor terhadap lipopolisakarida (LPS) bakteri, dan LPS: ini tidak diproduksi oleh sel mamalia. Epitop pada mikroba yang dikenali oleh imunitas non spesifik merupakan struktur yang penting bagi Kelangsungan hidup dan infektifitas mikroba tersebut. Scbaliknya, mikroba dapat menghindar dari imunitas spesifik dengan cara mutasi antigen yang tidak mutlak diperlukan untuk kelangsungan hidup mikroba. Reseptor lain pada fagosit dapat mengenali residu manosa terminal pada glikoprotein. Glikoprotein dari bakteri banyak yang mempunyai manosa terminal, namun tidak demikian halnya pada susunan glikoprotein mamalia yang berakhir dengan sialic acid atau N-acetylgalactosamine. Molekul pada mikroba yang merupakan target imunitas non spesifik ini disebut sebagai molecular patterns, sedangkan reseptor pada komponen imunitas non spesifik yang mengenali struktur ini disebut patzem recognition receptors. Imunitas Non Spesifik 19Perbedaan antara imunitas non spesifikt dan spesifik adalah imunitas non spesifik berespons dengan cara yang sama pada paparan berikutnya dengan mikroba, sedangkan imunitas spesifik akan berespons lebih efisien karena adanya memori imunologik. Komponen imunitas non spesifik Sistem imun non spesifik terdiri dari epitel (sebagai barvier terhadap infeks), sel-sel dalam sirkulasi dan jaringen, serta beberapa protein plasme. 1. Barrier epitel Tempat masuknya mikroba yaitu kulit, saluran gastrointestinal, dan saluran pernapasan dilindungi oleh epitel yang berfungsi sebagai barrier fisik dan kimiawi terhadap infeksi. Sel epitel memproduksi antibodi peptida yang dapat membunuh bakteri. Selain itu, epitel juga mengandung limfosit intraepitelial yang mitip dengan sel T namun hanya mempunyai reseptor antigen yang terbatas jenisnya. Limfosit in:raepitelial dapat mengenali lipid atau struktur lain pada mikroba. Spesifsitas dan fungsi linfosit ini masih belum jelas. 2. Sistem fagosit Terdapat 2 jenis fagosit di dalam siskulasi yaitu neutrofil dan monosit, sel darah yang dapat datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya (ntracellular killing). Sistem fagosit dibahas dalam bab tersendiri (Bab 6). 3. Sel Natural Killer (NK) Sel natural killer (NK) adalah suatu limfosit yang berespons terhadap mikroba intraselular dengan cara membunuh sel yang terinfeksi dan memproduksi sitokin untuk mengaktivasi makrofag yaitu IFN-y. Sel NK berjumlah 10% dari total limfosit di darah dan organ limfoid perifer. Sel NK mengandung banyak granula sitoplasma dan mempunyai penanda permukaan (surface marker) yang khas. Sel ini tidak mengekspresikan imunoglobulin atau reseptor sel T: Sel NK dapat mengenali sel pejamu yang sudah berubah akibat terinfeksi mikroba. Mekanisme pengenalan ini belum sepenuhnya diketahui. Sel NK mempunyai berbagai reseptor untuk molekul sel pejamu (host cell), sebagian reseptor akan mengaktivasi sel NK dan sebagian yang lain menghambatnya. Reseptor pengaktivasi bertugas untuk mengenali molekul di permukaan sel pejamu yang terinfeksi virus, serta mengenali fagosit yang mengandung virus dan bakteri. Reseptor pengaktivasi sel NK yang lain bertugas untuk mengenali molekul permukean sel pejamu yang normal (tidak terinfeksi). Secara teoritis keadaan ini menunjukkan babwa sel NK membunuh sel normal, akan tetapi hal ini jarang terjadi karena sel NK juga mempunyai reseptor inhibisi yang akan mengenali sel normal kemudian menghambat aktivasi sel NK. Reseptor inhibisi ini spesifik terhadap berbagai ale! dati molekul major histocompatibilicy complex (MHC) kelas I. Terdapat 3 golongan reseptor inhibisi sel NK yaitu killer immumnoglobulin-like receptor (KIR), iinmimoglobulin like-transcripts serta reseptor yang mengandung protein CD94 dan 20 Buku Ajar Alergi Imunologi Anaksubunit lectin yang disebut NKG2. Reseptor KIR mempunyai struktur yang homolog dengan imunoglobulin. Kedua jenis reseptor inhibisi ini mengandung domains structural motifs di sitoplasmanya yang dinamakan immumoreceptor tyrosine-based inhibitory motif (TIM) yang akan mengalami fosforilasi ke residu tirosin ketika reseptor berikatan dengan MHC kelas I, kemudian ITIM tersebut mengaktivasi protein dalam sitoplasma yaitu tyrosine phosphatase. Fosfatase ini akan menghilangkan fosfat dari residu tirosin dalam molekul sinyal (signaling molecules), akibatnya aktivasi sel NK terhambat. Oleh sebab itu, ketika reseptor inhibisi sel NK bertemu dengan MHC, sel NK menjadi tidak aktif. Berbagai virus mempunyai mekanisme untuk menghambat ekspresi MHC kelas T pada sel yang terinfeksi, sehingga virus tersebut tethindar dari pemusnahan oleh sel T sitotoksik CD8*. Jika hal ini terjadi, reseptor inhibisi se. NK tidak teraktivasi sehingga sel NK akan membunuh sel yang terinfeksi virus. Kemampuan sel NK untuk mengatasi infeksi ditingkatkan oleh sitokin yang diproduksi makrofag, diantaranya interleukin-12 (IL-12). Sel NK juga mengekspresikan reseptor untuk fragmen Fe dari berbagai antibodi IgG. Guna reseptor ini adalah untuk berikatan dengan sel yang telah diselubungi antibodi (antibody- mediated humoral immunity) Setelah sel NK teraktivasi, sel ini bekerja dengan 2 cara. Pertama, protein dalam. granula sitoplasma sel NK dilepaskan menuju sel yang terinfeksi, yang mengakibatkan timbulnya lubang di membran plasma sel terinfeksi dan menyebabkan apoptosis. Mekanisme sitolitik oleh sel NK serupa dengan mekanisme yang digunakan oleh sel T sitotoksik. Hasil - We12 Gambar 4-1, Hubungan makrofag dan sel NK. (Dikutip dengan modifikasi dari Sompayrac L, 2003) Imunitas Non Spesifik 21althir dari reaksi ini adalah sel NK membunuh sel pejamu yang terinfeksi. Cara kerja yang kedua yaitu sel NK mensintesis dan mensekresiinter‘eron-y (IFN-7) yang akan mengaktivasi makrofag. Sel NK dan makrofag bekerja sama dalam memusnahkan mikroba intraselular: makrofag memakan mikroba dan mensekresi IL-12, kemudian IL-12 mengaktivasi sel NK untuk mensekresi IFN-y, dan IFN-y akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh, mikroba yang sudah dimakan tersebut (lihat Gambar 4-1). Tubuh menggunakan sel T sitotoksik untuk mengenali antigen virus yang ditunjukkan oleh MHC, virus menghambat ekspresi MHC, dan sel NK akan berespons pada keadaan dimana tidak ada MHC. Pihak mana yang lebih unggul akan menentukan basil akhir dari infeksi. 4. Sistem komplemen Sistem komplemen merupakan sekumpulan protein dalam sirkulasi yang penting dalam pertahanan terhadap mikroba. Banyak protein-komplemen merupakan enzim proteolitil. Aktivasi komplemen membutuhkan aktivasi bertahap enzim-enzim ini yang dinamakan enzymatic cascade. . Aktivast komplemen terdiri dari 3 jalur yaitu jalur alternatif, jalur klasik, dan jalur lektin. Jalur alternatif dipicu ketika protein komplemen diaktivasi di permukaan mikroba dan tidak dapat dikontrol karena mikroba tidak mempunyai protein pengatur komplemen (protein ini terdapat pada sel host). Jalur ini merupakan komponen imunitas non spesifik. Jalur klasik dipicu setelah antibodi berikatan dengan mikroba atau antigen lain. Jalur ini merupakan komponen humoral pada imunitas spesifik. Jalur lektin teraktivasi ketika suatu protein plasma yaitu lektin pengikat manosa (mannose-binding lectin) berikatan dengan manosa di permukaan mikroba. Lektin tersebut akar. mengaktivasi protein pada jalur klasik, tetapi kerena aktivasinya tidak membutuhkan antibodi maka jalur lektin dianggap sebagai bagian dari imunitas non spesifik. Ketiga jalur aktivasi komplemen di atas berbeda pada cara dimulainya, tetapi tahap selanjutnya dan hasil akhimya adalah sama. Protein komplemen yang teraktivasi berfungsi sebagai enzim proteolitik untuk memecah protein komplemen lainnya. Bagian terpenting dari komplemen adalah C3 yang akan dipecah oleh enzim proteolitik pada awal reaksi complement cascade menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b akan berikatan dengan mikroba dan mengaktivasi reaksi selanjutnya. Sistem komplemen mempunyai 3 fungsi sebagai mekanisme pertahanan. Pertama, C3b menyelubungi mikroba sehingga mempermudah milroba berikatan dengan fagosit (melalui reseptor C3b pada fagosit). Kedua, hasil pemecahan komplemen bersifat kemoatraktan untuk neutrofil dan monosit, serta menyebabkan inflamasi di tempat aktivasi komplemen. Ketiga, tahap alehir dari aktivasi komplemen berupa pembentukan membrane attack complex (MAC) yaitu kompleks protein polimerik yang dapa: menembus membran sel miktoba, lalu membentuk lubang-lubang sehingga air dan ion akan masuk dan mengakibatkan kematian mikroba. Sistem komplemen dibahas lebih lanjut pada Bab 5. 22 Buku Ajar Alergi tmunofogi Anak5, Sitokin pada imunitas non spesifik Sebagai respons terhadap mikroba, makrofag dan sel lainnya mensekresi sitokin untuk memperantarai reaksi selular pada imunitas non spesifik. Sitokin merupakan protein yang mudah larut (soluble protein), yang berfungsi untuk komunikasi antar leukosit dan antara leukosit dengan sel lainnya. Sebagian besar dari sitokin itu disebut sebagai interleukin dengan alasan molekul tersebut diproduksi oleh leukosit dan bekerja pada leukosit (namun definisi ini terlalu sederhana karena sitokin juga diproduksi dan bekerja pada sel lainnya). Pada imunitas non spesifik, sumber utama sitokin adalzh makrofag yang teraktivasi oleh mikroba. Terikatnya LPS ke reseptornya di makrofag merupakan rangsangan kuat untuk mensekresi sitokin. Sitokin juga diproduksi pada imunitas selular dengan sumber utamanya adalah sel T helper (T,)- Sitokin diproduksi dalam jumlah kecil sebagai respons terhadap stimulus eksternal (misalnya mikroba). Sitokin ini kemudian berikatan dengan reseptor di sel target. Sebagian besat sitokin bekerja pada sel yang memproduksinya (autokrin) atau pada sel di sekitarnya (parakrin) . Pada respons imun non spesifik, banyak makrofagakan teraktivasi dan mensekresi sejumlah besar sitokin yang dapat bekerja jauh dari tempat sekresinya (endokrin). Sitokin pada imunitas non spesifik mempunyai bermacam-macam fungsi, misalnya TNE IL-1 dan kemokin berperan dalam penarikan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi. Pada konsentrasi tinggi, TNF menimbulkan trombosis-dan menurunkan tekanan darah sebagai akibat dari kontraktilitas miokardium yang berkurang dan vasodilatasi. Infeksi bakteri Gram negatif yang hebat dan luas dapat menyebabkan syok septik. Manifestasi klinis dan patologis dari syok septik disebabkan oleh kadar TNF yang sangat tinggi yang diproduksi oleh makrofag sebagai respons terhadap LPS bakteri. Makrofag juga memproduksi IL-12 sebagai respons terhadap LPS dan mikroba yang difagosit. Peran IL-12 adalah mengaktivasi sel NK yang akan menghasilkan IFN-y. Pada infeksi virus, makrofag dan sel yang terinfeksi memproduksi interferon (IFN) tipe 1. Interferon ini menghambat replikasi virus dan mencegah penyebaran infeksi ke sel yang belum terkena. 6. Protein plasma lainnya pada imunitas non spesifik Berbagai protein plasma diperlukan untuk membantu komplemen pada pertahanan melawan infeksi. Mannose-binding lectin (MBL) di plasma bekerja dengan cara mengenali karbohidrat pada glikoprotein permukaan mikroba dan menyelubungi mikroba untuk mempermudah fagositosis, atau mengaktivasi komplemen melalui jalur lectin. Protein MBL ini termasuk dalam golongan protein collectin yang homolog dengan kolagen serta mempunyai bagian pengileat karbohidrae (lectin). Surfaktan di paru-paru juga tergolong dalam collectin dan berfungsi melindungi saluran napas dari infeksi, C-reactive protein (CRP) tetikat ke fosforilkolin di mikroba dan menyelubungi mikroba tersebut untuk difagosit (melalui reseptor CRP pada malofag). Kadar berbagai protein plasma ini akan meningkat cepat pada infeksi. Hal ini disebut sebagai respons fase akut (acute phase response). Cara kerja respons imun non spesifik dapat bervariasi tergantung dari jenis mikroba. Bakteri ekstraselular dan jamur dimusnahkan oleh fagosit, sistem komplemen, dan protein Imunitas Non Spesifik 23Gambar 4-2, Aktivasi sel T oleh APC. (Dikutip dengay modifikasi dari Sompayrac, 2003) fase akut. Sedangkan pertahanan terhadap bakteri intraselular dan virus diperantarai oleh fagosit dan sel NK, serta sitokin sebagai sarana penghubung fagosit dan sel NK. PENGHINDARAN MIKROBA DARI IMUNITAS NON SPESIFIK Mikroba patogen dapat mengubah diri menjadi resisten terhadap imunitas non spesifik sehingga dapat memasuki sel pejamu. Beberapa bakteti intraselular tidak dapat didestruksi di dalam fagosit. Lysteria monocytogenes menghasilkan suatu protein yang membuatnya lepas dari vesikel fagosit dan masuk ke sitoplasma sel fagosit. Dinding sel Mycobacterium mengandung suatu lipid yang akan menghambat penggabungan fagosom dengan lisosom. Berbagai mikroba Jain mempunyai dinding sel yang talian terhadap komplemen. Mekanisme ini digunakan juga oleh mikroba untuk melawan mekanisme efektor pada imunitas selular dan humoral. PERAN IMUNITAS NON SPESIFIK DALAM MENSTIMULASI RESPONS IMUN SPESIFIK Selain mekanisme di atas, imunitas non spesifile berfungsi juga untuk menstimulasi imunitas spesifilc. Respons imun non spesifik menghasilkan suatu molekul yang bersama-sama dengan antigen akan mengaktivasi limfosit T dan B. Aktivasi limfosit yang spesifik terhadap suatu antigen membutuhkan 2 sinyal; sinyal pertama adalah antigen itu sendiri, sedangkan pada mikroba, respons imun non spesifik terhadap mikroba, dan sel pejamu yang rusak akibat mikroba merupakan sinyal kedua. Adanya “sinyal kedua” ini memastikan bahwa limfosit hanya berespons terhadap agen infeksius, dan ticak berespons terhadap bahan-bahan non mikroba. Pada vaksinasi, respons imun spesifik dapat dirangsang oleh antigen, tanpa adanya mikroba. Dalam hal ini, pemberian antigen harus disertai dengan bahan tertentu yang disebut adjuvant. Adjuvant akan merangsang respons imun non spesifik seperti halnya mikroba. Sebagian besar adjuvant yang poten merupakan produk dari mikroba. 24 Buku Ajar Alergi Imunologi Anak\ << —e naan A Re Gambar 4-3. SekresiIL-12 oleh makrofag, (Dkutip dengan modifikasi dari Sompayrac, 2003) Mikroba dan IEN-y yang dibasilkan oleh sel NK akan merangsang sel dendrit dan makrofag untuk memproduksi 2 jenis “sinyal kedua” pengaktivasi limfosit T. Pertama, sel * dendrit dan makrofag mengekspresikan petanda permukean yang disebut ko-stimulator. Ko- stimulator ini berikatan dengan reseptor pada sel T naif, kemudian bersama-sama dengan mekanisme pengenalan antigen akan mengaktivasi sel T (lihat Gambar 4-2). Kedua, sel dendrit dan makrofag mensekresi IL-12. Interleukin ini merangsang diferensiasi sel T naif menjadi sel efektor pada imunitas selular (Jihat Gambar 4-3). Mikroba di dalam darah mengaktivasi sistem kemplemen melalui jalur alternatif. Pada aktivasi komplemen, diproduksi C3d yang akan berikatan dengan mikroba. Pada saat limfosit B mengenali antigen mikroba melalui reseptornya, sel B juga mengenali C3d yang terikat pada mikroba melalui reseptor terhadap C3d. Kombinasi pengenalan ini mengakibatkan diferensiasi sel B menjadi sel plasma. Dalam hal ini, produk komplemen berfungsi sebagai.“‘sinyal kedua” pada respons imun humoral. Contoh-contoh di atas menunjukkan pentingnya “sinyal kedua” karena sinyal ini tidak hanya menstimulasi imunitas spesifik namun juga mengatur respons yang akan timbul. Jenis mikroba yang berbeda-beda akan merangsang respoas imun non spesifik yang berbeda- beda pula, yang kemudian akan merangsang respons imun spesifik yang paling sesuai untuk mengatasi jenis mikroba tersebut. Imunitas Non Spesifik 25Bab 5 Sistem Komplemen EM Dadi Suyoko yang terdapat di dalam serum. Seperti namanya, complement berarti tambahan. Faktor ini perlu ditambahkan dalam reaksi entigen dan antibodi, agar terjadi lisis antigen. Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sickulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatié. K== yang biasanya disingkat dengan C adalah suatu faktor berupa protein Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiti dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfeat bagi-pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemea akibat endapan kompleks antigen- antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit. Makalah ini ditulis dengan tujuan agar pengertian mengenai komplemen dapat lebih dihayati, baile dalam fangsinya sebagai salah satu mekanisme pertahanan tubuh, maupun keterlihatannya dalam berbagai penyakit. KOMPONEN KOMPLEMEN Unsur pokok sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang menggambarkan elemen dari berbagai jalur, dan protein pengatur yang menunjukkan fungsi pengendalian, Komplemen scbagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C 1 juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain di luar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis di tempat dan waktu terjadinya aktivasi. Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, Cls, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, buken menurut cara kerjanya 26 Buku Ajar Alergi tmunologi Anak‘Tabel 5-I. Berbagai protein dalam sistem komplemen Molekil Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lairnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen. AKTIVAS! KOMPLEMEN Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalus yaitu jalur klasik dan jalur alterna. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berileutnya. Caranya jalah dengan mepaskan sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif’ menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berkutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory. Sistem Komplemen 27Secara gatis besat aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiriatas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifkasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta genghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran) (lihat Gambar 5-1) - Aktivasi jalur klasike dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen- antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen (lihat Gambar 5-2). Aktivasi komplemen jalur klasik Seperti telah disebutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur inerinsik, dibagi menjadi 3 tahap. Tahap pengenalan dan pencetusan Pada tahap ini terjadi aktivasi C1. Komponen CI terdiri atas tiga subunit, Clq, Clr dan Cls, Perubahan stetik antibodi oleh antigen memungkizkan Clq untuk melekat pada fragmen Fe antibodi tersebut. Perlekatan ini membuat Clq menjadi aktif yang selanjutnya merubah ptoenzim Clr menjadi enzim yang aktif. Ensim Cls dari bentuk pro-esterase kemudian Pavesi Penguatan {amplitication) ‘Serangan membran ‘Alternat peaks! blokinia p Abtivitas enaim Gambar 5-1, Skema aktivasi komplemen. (Dikutip dengan modifikasi dari JA Bellanti, 1985) 28 Buku Ajar Alergi Imunologi AnakALOR RASC T TALURALTERNATIF - & ¥: __[ Preperatn cabab | ‘caeee [a == . eee ogee: Sse ¢ | + oo tredlepe ll ae Gambar 5-2. Perbandingan antara jalur klasik dan jalur alternatif. (Dilatip dengan modifikasi dart IM Roitt, 1988) diaktifkan menjadi bentuk esterase yang aktif’ Clq, Clr dan Cls dalam bentuk aktf ini oleh pengaruh ion Ca** akan bereaksi menjadi satu unit Class. Komponen Clq mempunyai afinitas untuk reseptor dua kelas antibodi, yaitu IgG dan IgM. Kemampuan imunoglobulin untuk mengilat komplemen juga sangat bervariasi, IgM akan mengikat komplemen secara lebih efekcif daripada IgG karena hanya diperlukan Lmolekul IgM dibandingkan dengan 2 molekul IgG Tahap penguatan (amplifikasi) ‘Tahap ini ditandai oleh aktivasi Cf, C2, dan C3. Clqrs esterase mampu bereaksi dan mengaktifkan dua komponen komplemen berifeutnya, yaituC4dan C2, Produk yang dihasillan dasi pemecahan komponen komplemen, yang lebih besar dan melekat pada dinding sel diberi tandab dan yang lebih kecil yang berada dalam sirkulasi dikeri tanda a. Clqrs mengaktivasi C4 dan menguraikan C4 menjadi fragmen C4a‘dan C4b. Fragmen C4b yang aktif akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel yangtelah disensitisasi atau dilekatioleh antibodi, sedangkan fragmen Ca yang tidak aktif bebas bergerak di sekeliling sel atau dalam larutan yang mengandung sel yang telah disensitisasi tersebut. C4b akan berilatan dengan C2 membentuk C4b2, dan selanjutnya Clars akan mengektifkan C2 yang telah berikatan dalam bentuk C4b2 menjadi C4b2b dan Cla. C4b2b bersuma dengan ion Mg** membentuk kompleks yang disebut C3 konvertase (terdapat perubahan nomenklatut, pada kepustakaan lama C3 konvertase mash disebut C4b2a). C3 konvertase akan memecah C3 menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b akan melekat pada reseptor yang ada pada permukaan membran sel can membentuk fragmen C4b2b3b yang disebut C3 peptidase atau C5 konvertase, sedangkan C3a bebas mencupakan fragmen yang mempunyai aktivites biologik. C5 konvertase ini akan bekerja mengaktiflean komplemen berikutnya. Sistem Kemplemen 29Tahap serangan membran Tahap ini merupakan pengakhiran kerja berantai dan terjadi lisis serta penghancuran membran sel (aktivasi C5, C6, C7, C8 dan C9). C3 peptidase atau disebut juga C5 konvertase (C4b2b3b), akan memecah C5 menjadi C5a dan C5b. Fragmen C5b inilah yang merupakan titik tolak penghancuran serta lisis membran sel, secangkan C5a bersama dengan C4a dan C3a berada bebas di dalam serum. Fragmen C5b akan mengaktivasi C6 dan C7 membentuk C567 yang kemudian melekat pada permukean membran sel. Tiap kompleks C567 akan mengikat | molekul C8, yang kemudian mengikat lagi 6 molekul C9. Dengan melekatnya komponen-komponen tersebut pada permukaan membran sel akan terbentuk saluran- saluran pada lapisan fosfolipid permukaan membran sel sehingga terjadi lisis osmotik. Aktivasi komplemen jalur alternatif Aketivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (CL ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM, Pada keadaan normal ikatan ticester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah, yang sedikit bail melalui reaksi dengan H202 ataupun dengan sisa enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi fragmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg** dan faktor B membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase) (Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor T menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengarub tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat dilaruckan dalam plasma (libat Gambar 5-3 ) “Tetapibila pada suatu saatada bahan atau zat yang dapat mengikatdan melindungiC3b dan menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk « dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif. Jalur alternatif mulai dapat diakciflcan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh Karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I. 30 Buku Ajar Alergi munofogi AnakL___s cad Gambar 5-3. Antisipasijalur alternatif mekanisme kontrol oleh faktor H dan I. (Dikutip dengan modifikasi dari IM Raitt, 1988) “Tahap akchic jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah Lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks serangan membran). Reseptor fragmen komplemen Banyak aktivitas dari sistem komplemen yang diperantarai dengan terikatnya fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada permukaan beberapa jenis sel. Reseptor spesifik ini dapat dibagi dalam 3 jenis fungsi, (2) reseptor untuk fragmen C3 pada permukaan membran sel saat terjadi proses aktivasi, (b) reseptor untuk fragmen C3a dan Ca (anafilatoksin), yang’ menyebabkan reakst inflamasi pada aktivitas komplemen, (c) reseptor yang meregulasi aktivasi komplemen dengan berikatan pada fragmen komplemen sehingga menghambat fungsinya. Reseptor untuk fragmen C3 adalah yang terpenting dan akan dibicarakan secara lebih mendalam pada tulisan ini. Reseptor komplemen tipe 1 (CR1, reseptor C3b) Reseptor ini mempunyai daya afinitas yang sanget kuat dengan fragmen komplemen C3b dan C4b. Reseptor ini terdapat pada berbagai sel terutams pada eritrosit, neutrofil, makrofag, Sistem Komplemen 31eosinofil, sel T, sel B, dan sel dendit folikular. CRI sedikitnya mempunyai 3 fungsi penting, 1) regulator untuk akctivasi komplemen dengan cata menghambat aktivasi C3 konvertase, 2) reseptor opsonin, meningkatkan fungsi fagostosis leukosit untuk menghancurkan mikroorganisme yang ditempel C3b atau C4b, 3) pembersihan kompleks imun dari sirkulasi darah. Reseptor komplemen tipe 2 (CR2) Reseptor ini terdapat pada membran limfosit B, sel cendrit folikular, dan sel epitel. Reseptor CR2 pada sel dendrit foltkular berfungsi menarik kompleks antigen-antibodi ke daerah germinal centers juga merupakan reseptor permukaan untuk virus Epstein-Barr. Reseptor komplemen tipe 3 (CR3, reseptor iC3b) Reseptor ini spesifik untuk iC3b. Reseptor CR3 terdapat pada berbagai permukaan membran sel antara lain neutrofil, fagosit mononuklear,’sel mast dan sel NK. CR3 penting untuk fagositosis mikroorganisme atau partikel yang diselubungi oleh iC3b. Reseptor komplemen tipe 4 (CR4) Fungsi reseptor ini sama dengan reseptor CR3. FUNGSI BIOLOGIK PROTEIN KOMPLEMEN Fungi sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan besar, 1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik alcif fragmen yang terbentuk selama aktivasi. Sitolisis Pada aktivasi sitolisis ini (kompleks serangan membran) yang berfungsi adalah C5-C9. Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme. Proses, lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik. Sifat biologik aktif Opsonisasi dan peningkatan fungsi fagositosis Seperti telah diterangkan di atas aktivasi komplemen baik melalui jalur lasik maupun jalur alternalif akan menghasilkan fragmen C3t dan iC3b yang akan melekat pada permukaan membran sel. C3b dan iC3b keduanya mempunyai sifat_ sebagai opsonin oleh karena keduanya dapat menempel pada reseptor spesifik yang terdapat pada netrofil dan makrofag, Jadi adanya aktivasi komplemen pada sel sasaran dapat menarik sel fagosit untuk memusnahkan mikroba. Proses ini disebut proses opsonisasi. Fagositosis yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan'iC3b mungkin mecupakan mekanisme pertahanan utama 32 Buku Aja Alergitmunotogi Anaktethadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis ini juga lebih meningkat bilamana bakteri selain berikatan dengan komplemen juga berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya menyebabkan opsonisasi, tetapi juga memacu untuk terjadinya fagositosis. Anafilaksis dan kemotaksis C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena dapat memacu sel mast dan sel basofil untuk melepasken mediator kimia yang dapat meningkatkan permeabilitas dan kontraksi otot polos vaskular. Reseptor C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel basofil, + otot polos dan limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil, netrofil, monosit, makrofag, dan sel endotelium. Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat pada otot polos menyebabkan kontraksi otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang paling lemah. Céa juga mempunyai sift yang tidak dimiliki oleh C3a dan C4a; oleh karena C5a juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permulkaan sel-sel fagosit maka C5a dapat menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke tempat mikroorganisme, benda asing atau jaringan yang rusak; proses ini disebut kemotaksis. Juga setelali melekat C5a dapat merangsang metabolisme oksidatif dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan daya untuk memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebur Proses peradangan : Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut di’ atas mengakibatkan terkumpulnya sel-sel dan serum protein yang diperlukan untuk terjadinya proses dalam rangka memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut; proses ini disebut peradangan. Pelarutan dan eliminasi kompleks imun Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk dalam sitkulasi, dan dapat meningkat secara dramatis bilamana terdapat peningkatan antigen. Kompleks imun ini bilamana berlebihan dapat membahayakan oleh karena dapat mengendap pada dinding pembuluh darah, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan kerusakan jaringan. Pembentukan kompleks imun bilamana berlebihan, tidak hanya membutubkan Fab dari imunoglobulin tetapi juga interaksi dengan Fe. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada Fe immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang sudah, terbentuk menjadi lemah. Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang berlebihan ini, sistem komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini terutama oleh reseptor yang terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun yang beredar mengaktiffan komplemen dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel pada antigen. Kompleks cersebut akan Sistem Komplemen 33berikcatan dengan reseptor pada permukaan eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati hati dan limpa, maka sel fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan kompleks imun yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut. MEDIATOR ‘Terdapat berbagai mediator yang dilepas pada wakru komplemen diaktifkan. * Cl meningkatkan afinitas terhadap IgG dan IgM * Clq pengumpulan kompleks antigen-antibodi + CL-4, netralisasi virus * Cl ars, meninggikan permeabilitas vaskular * C2, mengaktifkan kinin + Ga, bersifat kemotaksis yang dapat mengarahkan leukosit fagosit ke tempat terjadinya reaksi + C3a, C4a dan C5a : anafilatoksin * C3b, iC3b dan C5b, berfungsi sebagai opsonin * 5-6-7, bersifat kemotaksis lemah * 8-9, bersifat sitolisis REGULASI Akeivasi komplemen yang tidak terkontrol dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Dalam keadaan normal biasanya hal ini tidak terjadi karena adanya regulator untuk mengatur agar tidak terjadi reakst terus menerus yang dapat mengakibatkan terjadinya kerusakan jaringan, (lihat Tabel 2). Sistem enzim yang kompleks ini diatur oleh beberapa protein penyekal yang dapat mencegah aktivasi prematur dan aktivasi memanjang setiap produk. Aktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1) komponen komplemen yang sudah diaktiffan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil schingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H, 3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen yang melekat Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasike terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas Cl inhibitor dan * penghambatan C3 konvertase. Aktivitas C1 inhibitor Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar Cl dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH. 34 Buku Ajar Alergi Imunologi AnakPenghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator + C4bindingprorein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe | (CR1) dapat berikatan dengan Ca schingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Di samping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b. + Decay accelerating faltor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sebingga mencegah terbentulmya C4b2b. Regulasi jalur alternatif Jolur altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam sitkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran. Faktor H berkompetisi dengan faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CRI dan DAF dapat berikatan dengan C3b schingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan adanya hambatan ini maka pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor I, menghambat pembentukan C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh kofaktor H, Tabel 5-2. Protein regulator pada aktivasi komplemen _ Protein yang larut dalam serum : Mempercepat perusakan a Fonvertase alr Hash a2 ‘ “Ko-faklorimemecah Cab = oe Mempercepat petusakan C3 konvertasejalur altenatif Ko-faktor | memecah C3 “Memecah dan jnaktivasi C4b dan C3b- menggunakan Cabp, faktor H, CRT atau MCI sebagai ko-faktor C49, C5a) Inaktivas! anatllatolsin _ Berikatan dengan C5b-7 dan mencegah ‘terbentuknya kompleks serangan membran Mengatur pembentukan kompleks serangan membran ae so (Dikutip dari Bellanti, 1995) Sistem Komplemen 35CRI dan MCR Faktor I memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b), yang tidak dapat membentuk C3 konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan terakhir menjadi C3d. Sel-sel yang berbeda menunjukkan jumlah yang berbeda dari protein regulator MCP dan CRI, sehingga dapat mengontrol C3b dan pembentukan C3 konvertase. Kebanyakan sel tubuh normal mempunyai MCP dan CRI dalam jumilah besar sehingga dapat mencegah, sel ini dari penghancuran oleh komplemen. Sebaliknya partikel asing dan mikroorganisme tidak mempunyai MCP dan CRI sehingga C3b yang berikatan pada sel tersebut tidak dihalangi untuk bereaksi dengan faktor Bb membentuk C3bBb yang selanjutnya dapat mengaktifkan jalur alternatif. Regulasi kompleks serangan membran Reaksi komplemen yang berlebihan tetap dapat dicegah pada tingkat kompleks serangan membran bahkan setelah jalur Klasik dan jalur altematif dapat diaktifkan. Pembentukan kompleks serangan membran dapat dihalangi oleh protein membran yang disebut homologus restriction faktor (HRE) dan membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL=CDS59). Insersi kompleks serangan membran ke dalam sel dihalangi oleh protein S (vitronektin) dengan berikatan pada C5b,6,7. Kemampuan kompleks serangan membran untuk melisis sel juga dihambat oleh protein yang berada dalam sirkulasi yang disebut SP-40,40. 36 Buku AjorAlergiImunologi AnekPENYAKIT DAN SISTEM KOMPLEMEN Penyakit pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari selah satu protein komplemen atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau suatu reaksi autoimun. Defisiensi komplemen Defisiensi dalam sistem komplemen dapat terjadi pada jalur Klastk, altematif, kompleks serangan membran, atau pada protein regulator. Defisiensi ini dapat terjadi sejak lahir, atau didapat setelah lahir oleh karena terdapatnya mutasi gen Defisiensi genetik Defisiensi genetik fragmen jalur klasik dan alternatif meliputi Clq, Cl, Cls, C4, C2, C3, properdin, dan faktor D. Defisiensi fragmen awal dari jalur klasik biasanya berhubungan dengan penyakit autoimun seperti glomerulonefritis dan lupus eritematosus sistemik (LES). Yang terbanyak dijumpai pada manusia adalah defisiensi C2. Lebih dari seperdua dari pasien dengan defisiensi C2 dan'C4 menderita LES. Pasien dengan defisiensi C2 dan C4 tidak menunjulckan kenaikan frekuensi terkena infeksi. Delisiensi C3 biasanya bechubungan dengan sering terjadinya infeksi bakteri piogen yang fatal. Hal ini mungkin menunjukkan pentingnya peran C3 pada opsonisasi, peningkatan fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme. Kenyataan ini menunjukkan bahwa kemungkinan fungsi utama dari jalur IKlasik adalah untuk eliminast kompleks imun dan jalur altematif untuk eliminasi bakteri. Defisiensi fragmen kompleks serangan membran Defisiensi fragmen kompleks serangan membran yang mencakup C5, C6, C7, C8 dan C9 menyebabkan tidak rerdapatnya kemampuan untck melisis organisme asing. Tetapi kenyataan yang menarik pada pasien dengan defisiensi kompleks serangan membran, hanya mendapat infeksi sistemik yang berat dengan bakteri neiseria intraselular termasuk N. meningitidis dan N. gonorrhoeae, Tetapi oleh karena jumlah sampel pasiennya hanya sedikit, belum dapat disimpulkan bahwa kompleks serangan membran terutama penting untuk pertahanan terhadap organisme tersebut. Defisiensi protein regulator Pada beberapa keadaan dapat terjadi defisiensi protein regalator, baik yang larut maupun yang beriltatan pada membran sel. Edema angioneurotik herediter (HANE) adalah suattt keadaan yang disebabkan oleh defisiensi C | INH. Manifestasi klinis kelainan ini adalah edema pada maka, ekstremitas, mukosa laring, dan saluran cema yang akan menghilang setelah 24 sampai 72 jam. Pada serangan berat selalu gangguan saluran cerns juga dapat terjadi obstruksi saluran nafas. Mediator yang berperan dalam kelainan ini adalah C3a, C4a, dan C5a yang bersifat sebagai anafilatoksin. Di samping itu oleh karena fungsi C INH juga merupakan regulator kalikrein dan faktor XII, maka kemungkinan aktivasifaletor ini juga memegang peran. Sistem Komplemen 37Defisiensi regulator jalur altematif yang larut (faktor H dan 1) sangat jarang terjadi. Akibat defisiensi ini C3 akan diaktifkan terus menerus. Gambaran Klinis keadaan ini sama dengan keadaan yang terjadi pada pasien dengan autoantibodi C3 faktor nefritik (C3NeF) yang menstabilkan C3bBb dan melindungi dari perusakan oleh faktor H. Pasien dengan antibodi ini sering menderita glomerulonefritis yarg mungkin disebabkan oleh kurang adekwatnya pembersthan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendap pada membran glomerulus ginjal. Efek patologis Walaupun telah diregulasi dengan baik, sistem komplemen yang berfungsi normal juga dapat menyebabkan kerusakan jaringan. Pada kenyatzannya banyak keadaan patologis yang berkaitan dengan infeksi bakteri berkaitan dengan efek biologik dari aktivasi komplemen. Keadaan patologik ini dapat terjadi pada jaringan tutuh dimana proses inflamsi terjadi. Keadaan yang paling nyata terjadi pada penyakit kompleks imun. Vaskulitis sistemik, dan glomerulonephitis disebabkan oleh pengendapan kompleks imun di dinding pembulu darah dan glomerulus ginjal. Pada tempat pengendapan kompleks imun terjadi aktivasi komplemen dati proses peradangan yang menyebabken kerusakan dinding pembuluh darah atau glomerulus ginjal, dengan akibat terjadinya trombosis dan kerusakan jaringan DAFTAR PUSTAKA 1. Abbas AK, Lichtman, Cellular and molecular immunology. Edisi ke-5 Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005. 2. Brown EJ, Joiner KA, Frank MM. Complement. Dalam: Paul, penyunting. fundamental immunology -Edisi ke-3. New Yorks Raven Press, 1985; 645-68. 3. Chapel H, Haeney M. Essentials of clinical immunology; edisi ke-3. Oxford: Blackwell Scientific, 1993; 1-32.. 4, Frank MM. Complement and kinin. Dalam: Stites DB Terr Al, penyunting. Basic and clinical immunology; edisi ke-7. Norwalk: Appleton & Lange, 1991; 161-74. 5. Kuikel SL, Ward PA, CaporaJe LH. Vogel cw. The complement system, Dalam : Bellanty JA, penyunting. Immunology III; edisi ke-3. Philadelphia: WB Saunders, 1985; 106-16. 6. Roitt IM. Essential immunology; edisi ke-6. Oxford: Blackwell Scientific,2005; 164-77. 38 Buku Ajar Alergi munologi AnakBab 6 CATER Sistem Fagosit Sjawitri P Siregar roses fagositosis adalah sebagian dari respons imun non spesifik dan yang pertama P= mempertemukan tuan rumah dengan berda asing. Istilah endositosis lebih umum dan mempunyai dua arti yaitu fagositosis (pencernaan partikel) dan pinosizosis (pencernaan nonpartikel, misalnya cairan). Sel yang berfungsi menelan dan mencerna partikel atau substansi cairan disebut sel fagositik, terdiri dari sel fagosit mononuklear dan fagosit polimorfonuklear. Sel ini pada janin berasal dari sel hematopoietik pluripotensial yolk sac, hati, dan sumsum tulang. Leukosit polimorfonuklear beredar di sirkulasi yang kemudian bermigrasi ke tempat proses inflamasi, sedangkan sel mononuklear fagosit selain beredardi sirkulasi dan berkumpul di tempat inflamast juga akan menetap di jaringan. Pada manusia, fagositosis diperankan oleh fagosit mononuklear, neutrofil, dan juga eosinofil. Sel ini sanggup mengenal benda asing melalui reseptor permukean membran selnya, kemudian menelan dan mencernanya. Sel fagosit mononuklear mempunyai peranah lebih hebat daripada sel polimorfonuklear dalam hal endositosis dan interaksi dengan sel limfosit T, karena proses pematangan sel ini lebih progresif dari sel induknya di sumsum tulang. FAGOSIT MONONUKLEAR Makrofag dan monosit Proses menelan dan mencema mikroorgenisme dalam tubuh manusia diperankan oleh dua golongan sel yang disebut oleh Metchnikoff sebagai mikro- (sel polimorfonuklear) dan. makrofag, Istilah retikuloendotelial untuk monosit dan makrofag telah diganti dengan sistem. fagosit mononuklear karena fungsi fundamental kedua sel ini adalah fagositosis. Dalam perkembangannya sel fagosit mononuklear dan sel granulosit dipengaruhi oleh hormon. Kedua sel ini berasal dati unit sel progenitor yang membentuk granulosit dan monosit (colony forming unie-granulacyte macrophage = CFU-GM). Hormon tersebut adalah alikoprotein yang dinamakan faltor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF), seperti faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (granulacyt macrophage colony stimulating Sistem Fagosit 39factor = GM-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag (macrophage colony stimulating factor = M-CSF) dan interleukin-3 (IL3) yang merangseng diferensiasi sel CFU-GM menjadi sel monoblast yang kemudian menjadi sel promonosit dan sel mieloblast menjadi sel progranulosit. Sel promonosit dapat mengadakan endositosis tetapi daya fagositnya kurang dibandingkan dengan monosit. Sel monosit lebih kecil dari prekusornya tetapi mempunyai aya fagositosis dan mikrobisidal yang kuat. Perkembangan seri mononuklear sampai berada di darah perifer memakan wakeu 6 hari dan mempunyai masa parh di sirkulasi selama 3 hati (lihat Gambar 6-1). Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, sel darah, yang datang ke tempat infeksi kemudian mengenali :nikroba intraselular dan memakannya (ingestion). Neutrofil (disebut juga leukosit polimorfonuklear / PMN) adalah leukosit terbanyak di dalam darah yaitu berjumlah 4.000-10.000 per mm’. Apabila terjadi infeksi, produksi neutrofil di sumsum tulang meningkat dengan cepat hingga mencapai 20.000 per mm? darah. Produksi neutrofil distimulasi oleh sitokin yang disebut colony-stimulating factor. Sitokin ini diproduksi oleh berbagai sel sebagai respons tethadap infeksi dan bekerja pada sel stem sumsum tulang untuk nienstimulasi proliferasi dan maturasi prekursor neutrofil. Neutrofil merupakan sel yang pertama berespons tethadap infeksi, terutama infeksi bakteri dan jamut. Neutrofil memakan mikroba di dalam sitkulasi, serta dapat memasuki jaringan ekstraselular di tempat infeksi dengan cepat kemudian memakan mikroba dan mati setelah beberapa jam. . . . Jumlah monosit lebih sedikit dati neutrofil yaitu 500-1.000 per mm? darah. Monosit juga memakan miktoba dalam darah dan jaringan. Tidak seperti neutrofil, monosit yang masuk ke jaringan ekstravaskuler dapar’ hertahan hidup dalam jangka waktu lama dan berdiferensiasi menjadi makrofag. Monosit darah dan makrofag jaringan merupakan 2 Sumsum tulang, Jaringan (-6 hari) (Bulan 2) — ©*O0—0—-6— dq CFU-GM © MONOBLAST PROMONOSIT MONOSIT —_yakROFAG JARINGAN DARAH ‘JARINGAN IKAT (UASAPARO WaT AS HAR): ALVEOLUS PARU TULANG OTAK LIMA AIR'SUSU IB. PLASENTA, ‘SEL RAKSASA Gamba 6-1. Perkembangan sel mononuklear, (Dikutip dehgan modifikasi dari Yohnston, 1993) 40 Buku Ajar Alergi Imunologi Anakig rang || SENS | acne Naat Leukosit staal endatelum: Lig sin \ Integrin (afinitas ‘ena gin finda N ‘nag IgGl > IgG2 > IgG4. Sedangkan IgG¢ tidak dapat mengikat komplemen dati jalur klasik (ikatan Clq) tetapi melalui jalur alternatif, Lokasi ikatan Clq pada molekul IgG adalah pada domain CH2. Sel makrofag mempunyai reseptor untuk [gGI dan [gG3 pada fragmen Fe. Ikatan antibodi dan makrofag secara pasif alan memungkinkan makrofag meinfagosit antigen yang telah dibungkus antibodi (opsonisasi. Ikatan ini terjadi pada subkelas IgG1 dan IgG3 pada lokasi domain CH3. antigen — PAPAIN -— Tempat ikatan komplemen Tempat ikatan reseptor Fe = Grup karbohidrat S--S katan disulfide Gambar 9-5. Struktur dasar imunoglobulin. (Dikutip dengan modifikasi dari DP Stites dan Al Terr, 1991) 74 Buku Ajar Alergi Imunologi AnakBagian Fe dari IgG mempunyai bermacam proses biologik dimulai dengan kompleks imun yang hasil akhirnya pemusnahan antigen asing. Kompleks imun yang terditi dari ikatan sel dan antibodi dengan reseptor Fe pada sel killer memulai respons sitolitik (antibody dependent cell-mediated cytoroxicity = ADCC) yang ditujukan pada antibodi yang diliputi sel. Kompleks imun yang berinteraksi dengan sel limfosit pada reseptor Fe pada trombosit akan menyebabkan reaksi dan agregasi trombosit. Reseptor Fe memegang peranan pada transport IgG melalui sel plasenta dari tbu ke sizkulasi janin. Imunoglobulin M Imunoglobulin M merupakan 10% dari seluruh jumlak imunoglobulin, dengan koefisien sedimen 19 S dan berat motekul 850.000-1,000.000. Molekul ini mempunyai 12% dari beratnya adalah karbohidrat. Antibodi IgM adalah antibodi yang pertama kali timbul pada respon imun tethadap antigen dan antibodi yang utama pada golongan darah secara alami. Gabungan antigen dengan satu molekul IgM cukup untuk memulai reaksi kaskade komplemen. IgM terdiri dari pentamer unit monomerik dengan rantai jz dan C,, Molekul monomer dihubungkan satu dengan lainnya dengan ikatan disulfida pada domain CH4 menyerupai gelang dan tiap monomer dihubungkan satydengan lain pada ujung permulaan dan akhimya oleh protein J yang berfungsl sebagai kunci. A. IgA serum H = 2 Dimer RantaiJ H B. IgA sekretori ae 4 Rantai J L Komponen sekretori Gambar 9-6, Struktur IgA dan sigA (Dikutip dengan modifikasi dari OP Stites dan Al Ter, 1991) Imunites Humoral 15Imunoglobulin A IgA terditi dari 2 jenis, yakni IgA dalam serum dan IgA mukosa. IgA dalam serum terdapat sebanyak 20% dari rotal imunoglobulin, yang 80% terdiri dari molekul monomer dengan berat molekul 160.000, dan sisanya 20% berupa polimer dapat berupa dua, tiga, empat atau lima monomer yang dihubungkan satu dengan lainaya oleh jembatan disulfida dan rantai tunggal J (lihat Gambar 9-6). Polimer tersebut mempunyai koefisien sedimentasi 10,13,15 S. Sekretori IgA Sekretori imunoglobulin A (sIgA) adalah imunoglobulin yang paling banyak terdapat pada sekret mukosa saliva, trakeobronkial, kolostrum/ASI, dan urogenital. IgA yang berada dalam sekret internal seperti cairan sinovial, amnion, pleura, atau serebrospinal adalah tipe IgA serum. SlgA terdiri dari 4 komponen yaitu dimer yang terdiri dari 2 molekul monomer dan sebuah komponen sektetori serta sebuah ranzai J. Komponen sekretori diproduksi oleh sel epitel dan dihubungkan pada bagian Fc imunoglobulin A oleh rantai J dimer yang memungkinkan melewati sel epitel mukosa (lihat Ganbar 4-6). SlgA merupakan pertahanan pertama pada daerah mukosa dengan cara menghambat perkembangan antigen lokal, dan telah dibuktikan dapat menghambat virus menembrs mukosa- Imunoglobulin D Konsentrasi IgD dalam serum sangat sedikit (0,03 mg/ml), sangat labil terhadap pemanasan dan sensitif terhadap proteolisis. Berat molekulnya adalah 180.000. Rantai 6 mempunyai erat molekul 60.000 - 70.000 dan 12% terdiri dari karbohidrat. Fungsi utama IgD belum diketahui tetapi merupakan imunoglobulin permukaan sel limfosit B bersama IgM dan diduga berperan dalam diferensiast sel ini. DAFTAR PUSTAKA 1. Abbas AK, Maturation of B lymphocytes and expression of immunoglobulin genes. Dalam: ‘Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS, penyunting. Cellular and molecular immunology. Philadelphia: Saunders, 1991; 70-96. 2. Immunoglobulin structure and function. Dalam: Stites DR Terr IA, penyunting. Basic and clinical immunology; edisi ke-7. Norwalk: Appleton & Lange, 1991; 109-21 3, Paralow TG, Immunoglobulin genetics. Dalam: Stites DR Terr IA, penyunting. Basic and clinical immunology; edisi ke-7. Norwalk: Appleton & Lange. 1991; 122-30. 4. Golub SE. The basic immunoglobulin monomer: Dalam: Golub SE, penyunting. Immunology: a synthesis, Sunderland: Sinatier Ass, 1987; 54-91. 5. Rabbita TH. Human immunoglobulin genes and associated chromosomal abnormalities. Dalam: Lachman PJ, Peters KD, penyunting. Clinical aspects of immunology; edisi ke-5. London: Blackwell, 1993; 131-48. 16 Buku Ajar Alergi imunologi Anak6. Natvig JB, Turner MW. The immunoglobulins. Dalam: Lachman PJ, Peters KD, penyunting, Clinical aspects of immunology; edisi ke-5. London: Blackwell, 1993; 149-70. 7. Roitt IM. The basic of immunology. Specific acquired immunity. Dalam: Roitt IM, penyunting. Essential immunology; edisi ke-6. London: Blackwell. 1988; 15-30. Imunites Humoral 7Bab 10 Imunitas Selular Corry S Matondang, Zakiudin Munasir sangat kompleks yang dinamakan respons imun. Secara garis besar, respons imun terdii atas respons imun selular dan humoral. Sebenarnya kedua macam respons imun ini tidak dapat dipisahkan satu dengan yang lain, oleh karena respons yang terjadi pada umumnya merupakan gabungan dari kedua mzcam respons tersebut. Hanya saja pada keadaan tertentu imunitas selular lebih berperan daripada respons humoral, sedang pada keadaan lainnya imunitas humoral yang lebih berperan. Mere antigen ke dalam tubuh akan mengakibatkan suatu seri kejadian yang DEFINISI Secara ringkas imunitas selular didefinisikan sebagai suatu respons imun terhadap antigen yang diperankan oleh limfosit T dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya. Imunitas seluler merupakan bagian dari respons imun didapat yang berfungst untuk mengatasi infeksi mikroba ‘intraseluler. Imunitas seluler diperantarai oleh limfosit T, Terdapat 2 jenis mekanisme infeksi yang meryebabkan mikroba dapat masuk dan berlindung di dalam sel. Pertama, mikroba diingesti oleh fagosit pada awal respons imun alamiah, namun sebagian dari mikroba tersebut dapct menghindari aktivitas fagosit. Bakteri dan protozoa intraseluler yang patogen dapat bereplikasi di dalam vesikel fagosit. Sebagian mikroba tersebut dapat memasuki sitoplasma sel dan bermultiplikasi menggunakan nutrien dari sel tersebut. Mikroba tersebut terhindar dari mekanisme mikrobisidal. Kedua, virus dapat berikatan dengan reseptor pada berbagai macam sel, kemudian bereplikasi di dalam sitoplasma sel. Sel tersebut tidak mempunyai mekenisme intrinsik antuk menghancurkan virus. Beberapa virus menyebabkan infeksi laten, DNA virus diintegrasikan ke dalam genom, pejamu, kemuclian protein virus diproduksi di sel tersebut. Eliminasi mikroba yang berada di vesikel fagosit atau sitoplasma sel merupakan fungsi utama limfosit T pada imunitas didapat. Sel T helper CD4* juga membantu sel B memproduksi antibodi. Dalam menjalankan fungsinya, sel T harus berinteraksi dengan sel lain seperti fagosit, sel pejamu yang terinfeksi, atau sel B. Sel T mempunyat spesifisitas cethadap peptida tertentu yang ditunjukkan dengan major histocompatibility complex (MHC). Hal ini membuat sel T hanya dapat merespons antigen yang terikat dengan sel lain. 8 ‘Buku Ajar Alera Imunologi Anak