Anda di halaman 1dari 41

OBAT ANTI HIPERTENSI

PENDAHULUAN
Hipertensi adalah penyakit yang bersifat multifaktorial. Tetapi obat
ditujukan pada penurunan tekanan darah melalui efek farmakodinamik obat
bersangkutan pada organ pengendalian darah.
Tekanan darah ditentukan oleh 2 faktor utama yaitu curah jantung dan
resistensi perifer, sedangkan curah jantung adalah hasil kali denyut jantung dan isi
sekuncup. Besarnya isi sekuncup ditentukan oleh kekuatan konstruksi miokard
dan volume darah yang kembali ke jantung yang terakhir. Ini merupakan selisih
dari volume darah total dan volume darah yang ditampung dalam vena. Resistensi
perifer merupakan gabungan resistensi pada pembuluh darah (arteri dan arteriol)
dan resistensi akibat darahnya sendiri (viskositas darah). Resistansi pembuluh
darah disebabkan oleh tonus otot polos arteri dan arteriola dan oleh berkurangnya
elastisitas dinding pembuluh darah, yang terakhir ini akibat arteriosklerosis yang
terjadi dengan meningkatnya usia.
Besarnya tekanan darah sistolik ditentukan terutama oleh isi sekuncup dan
kecepatan ejeksinya, sedangkan tekanan darah diastolik ditentukan oleh resistensi
perifer dan denyut jantung (karena denyut jantung menentukan waktu diastolik).

Denyut Jantung
Kontraktilitas
Alokrad

Curah semenit

Curah Jantung

Tekanan Darah

Tekanan Perifer

Aliran Darah
Balik

Volume Plasma

Kapasitas vena

Dari skema di atas tercermin ada 4 organ yang terlibat dalam pengaturan tekanan
darah, yaitu:
1. Arteriola, mengatur tekanan perifer.
2. Venul dan Vena, mengatur aliran darah balik.
3. Ginjal, mengendalikan volume sirkulasi/plasma.
4. Jantung, menentukan besar curah sekuncup.
Kerja dari kecepatan macam organ pengendali tekanan darah ini
dikoordinasi oleh 2 sistem refleks, yaitu:
1. sistem saraf simpatik
2. sistem Renin-Angiotensin-Aldoteron.
Dari uraian di atas, paling sedikit terdapat 8 sistem pengaturan tekanan darah yang
bekerja sama dalam menentukan tekanan darah, yaitu:
1. Mekanisme Baroreseptor
Bila tekanan darah naik akan merangsang baroreseptor yang terletak di
sinus caroticus dan arcus aorta, selanjutnya merangsang pusat vasomotor dan
dengan melalui sistem saraf otonom menyebabkan jantung berdenyut lebih pelan
dan dilatasi pembuluh darah perifer. Akibatnya tekanan darah turun menjadi
normal kembali.

2. Mekanisme kemoreseptor
Bila tekanan darah sistolik turun di bawah 80 mmHg, maka kemoreseptor
yang terletak di sinus caroticus dan aorta akan terangsang oleh penurunan O 2 dan
peningkatan CO2. rangsangan diteruskan ke pusat vasomotor dan menyebabkan
tekanan darah kembali menjadi normal.
3. Sistem SSN saraf pusat terhadap rangsang iskemik
Bila tekanan darah sistolik turun sangat rendah di bawah 40 mmHg, maka
terjadi iskemik di pusat vasomotor dan merangsang seluruh sistem simpatik yang
menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah perifer dan memacu aktivitas
jantung sehingga tekanan darah menjadi normal kembali.
4. Mekanisme Renin-angiotensin-Vasokonstriktor
Bila tekanan darah sistolik turun kurang dari 100 mmHg, maka akan
merangsang ginjal untuk mengeluarkan rennin yang mendorong pembentukan
angiotensin I selanjutnya angiotensin II yang menyebabkan vasokonstriksi
pembuluh darah perifer dan tekanan darah naik menjadi normal.
5. Mekanisme streos relaksasi
Bila tekanan darah naik terlalu tinggi, maka pembuluh darah dengan
perlahan-lahan akan memanjang yang menyebabkan tekanan darah menjadi turun.
6. Mekanisme Capillary-Fluid Shift
Bila tekanan darah naik maka tekanan dalam kapiler akan meningkat pula
dan menyebabkan transsudasi cairan dari sirkulasi keluar, sehingga volume darah
berkurang dan tekanan darah turun menjadi normal.
7. Mekanisme Ginjal Cairan Tubuh
Bila tekanan darah turun di bawah normal maka ginjal akan mengurangi
pengeluaran air dan garam, maka terjadi penumpukan air dan garam dalam tubuh
sehingga volume cairan tubuh meningkat dan tekanan darah naik kembali menjadi
normal.
8. Mekanisme aldosteron
Penurunan tekanan darah merangsang pengeluaran renin oleh ginjal, dan
menyebabkan kenaikan angiotensin II yang merangsang pengeluaran aldosteron
oleh kelenjar adrenal. Aldosteron ini mempunyai efek reabsorpsi garam melalui

tubuli ginjal sehingga kadar garam dalam tubuh meningkat dan merangsang
pengeluaran ADH yang menyebabkan penumpukan air dalam tubuh, maka
tekanan darah naik menjadi normal.
Selain 8 sistem kontrol tekanan darah ini, terdapat pula beberapa faktor
yang ikut mempengaruhi tekanan darah, yaitu:
a. Anti Diuretik Hormon (ADH)
b. Bahan vasodilator yang dikeluarkan pada kerusakan jaringan.
c. Kontrol Feed Back dari prostaglandin terhadap fungsi ginjal dan
tahanan perifer.
d. Mekanisme vasodilator dan vasikonstriktor lain yang belum diketahui.
Sistem kontrol tekanan darah melalui mekanisme 1, 2, dan 3 bekerja
paling cepat, hanya dalam beberapa detik, yaitu terhadap perubahan tekanan darah
yang mendadak. Sedangkan mekanisme 4, 5 dan 6 bekerja dalam waktu sedang
(beberapa menit sampai beberapa jam). Mekanisme 7 dan 8 bekerja paling lambat,
tetapi mempunyai efek paling lama dan merupakan mekanisme kontrol yang
sangat penting dalam menjaga tekanan darah untuk waktu yang tidak terbatas.
Pada keadaan hipertensi pengaturan tekanan darah tetap merupakan fungsi
dari organ dan sistem refleks tersebut, tetapi di atur pada ambang yang lebih
tinggi, atau mungkin terjadi peningkatan fungsi yang berlebih pada salah satu atau
lebih organ dan sistem refleks. Berarti penurunan tekanan darah yang konsisten
pada penderita hipertensi dapat dilakukan dengan memberi obat-obat yang dapat
menekan fungsi organ/sistem refleks tersebut. Ini merupakan dasar pemikiran
yang sekarang kita anut dalam menurunkan tekanan darah penderita hipertensi.
PATOGENESIS HIPERTENSI
Seorang dikatakan hipertensi bila terjadi peningkatan tekanan darah
diastolik dan atau sistolik yang persisten atau kronik. Diagnosisnya di tegakkan
berdasarkan pengukuran pada sedikitnya dua kali kunjungan karena tekanan darah
seseorang berfluktuasi. Bila nilai rata-rata dari dua kali pengukuran tekanan darah
diastolik pada sedikitnya kunjungan dua kali berturut-turut selalu 90 mmHg atau

lebih, atau bila nilai rata-rata dari beberapa kali pengukuran tekanan darah
sistemik pada sedikitnya dua kunjungan berturut-turut selalu lebih dari 140
mmHg, maka penderita ini dinyatakan hipertensi. Peningkatan tekanan darah pada
satu kali kunjungan saja hanya merupakan tanda bahwa diperlukan observasi lebih
lanjut.
Klasifikasi hipertensi dibedakan berdasarkan tingginya tekanan darah,
derajat kerusakan organ dan etiologinya.
Seseorang dikatakan menderita hipertensi labil bila tekanan darah tidak
selalu berada dalam kisaran hipertensif. Pada hipertensi akselerasi, peningkatan
tekanan darah terjadi progresif dan cepat, disertai kerusakan vaskuler yang terlihat
pada funduskopi sebagai perdarahan retina tetapi tanpa papil udema. Hipertensi
maligna adalah hipertensi akselerasi yang disertai papil udema pada keadaan ini
tekanan darah sering kali lebih dari 200/140 mmHg.
Berdasarkan etiologinya, hipertensi dibagi atas hipertensi esensial dan
hipertensi sekunder.
1. Hipertensi sekunder:
Dalam hal ini kenaikan tekanan darah disebabkan oleh karena penyakit
lain atau hal lain yang jelas menyebabkan kenaikan tekanan darah .
2. Hipertensi primer (esensial hipertensi, idiopatik hipertensi)
Dalam keadaan ini penyebab kenaikan tekanan darah adalah tidak jelas
atau sama sekali tidak diketahui.
HIPERTENSI SEKUNDER
1. Karena Obat-obatan
a. Amine Simpatomimetik
Agonist

(alfa)

adrenoreseptor, bila

diberikan

secara

intra

vena

menyebabkan kenaikan tekanan darah. Contoh: pada penderita collaps karena


hipotensi, pemberian pemacu alfa adrenoreseptor dapat menaikkan tekanan darah.
b. Kontrasepsi Oral
Efek samping dari penggunaan kontrasepsi oral adalah terjadinya kenaikan
tekanan darah.

2. Hormonal
Pada hipertiroid atau pemberian hormon tiroid dapat menyebabkan
kenaikan tekanan sistolik.
3. Tumor
Hipertensi pada penderita feokromositoma disebabkan karena adanya
katekolamin (noradrenalin) yang diproduksi oleh jaringan kromatin tumor.
4. Kelainan Ginjal
Penyakit ginjal seperti glomerulonephritis, renal periarteritis nodusa,
diabetes renal, penyakit amilloldosis dan lain-lain dapat menyebabkan kenaikan
tekanan darah. Hipertensi g i n j a l (renal hipertensi) ini disebabkan karena
pelepasan renin dari sel juntaglomerulus, selanjutnya akan mengaktifkan
angiotensin II dan menyebabkan sekresi aldosteron.
5. Mineralokortikoid Hipertensi.
Contoh: sindroma Cushing's.
6. Hipertensi Neurogenik.
Perubahan dalam pusat

pengatur di otak yang berhubungan depan

emosi,ketegangan pikiran atau kesibukan dan juga perubahan aktivitas saraf


simpatik mulai dari Hipotalamus sampai ke ujung saraf adrenergik yang
menyebabkan kenaikan tonus sinpatife aksn menyebabkan timbulnya hipertensi.
HIPERTENSI PRIMER
Hampir 80 90% hipertensi merupakan hipertensi primer. Gejala tekanan
darah tinggi merupakan gambaran klinik yang menonjol, tanpa dapat diketahui
adanya penyakit kelainan lain yang menyebabkannya.
Pada hipertensi baik primer maupun sekunder, tekanan darah yang tinggi
untuk waktu yang lama akan menyebabkan kelainan sekunder pada alat tubuh
yang khas untuk sindroma hipertensi lanjut. Bila tekanan darah yang tinggi ini
dapat diturunkan maka komplikasi tersebut dapat dicegah, atau paling tidak
dikurangi.

PROGNOSIS HIPERTENSI
Beberapa faktor jelas mempengaruhi prognosis hipertensi, terutama
hipertensi esensial, yakni umur, jenis kelamin, kebiasaan merokok, kadar
kolesterol serum,glukosa darah,berat badan dan aktivitas renin plasma. Makin
muda usia penderita sewaktu mulai menderita hipertensi, makin buruk
prognosisnya. Hipertensi pada pria lebih buruk prognosisnya dibandingkan pada
wanita yang usianya sama. Oleh karena aterosklerosis yang prognosif selalu
menyertai hipertensi, maka faktor-faktor risiko terjadinya aterosklerosis misalnya
peningkatan kolesterol serum, glukosa darah, dan/atau merokok, memperburuk
prognosis hipertensi. Demikian juga peningkatan aktivitas renin plasma
memperburuk prognosis hipertensi, sedangkan peningkatan berat badan
meningkatkan tekanan darah.
Apapun penyebabnya, hipertensi yang tidak diobati akan memperpendek
umur penderita karena terjadinya komplikasi. Proses arteriosklerosis, yang
ditentukan terutama oleh kadar serum LDL-kolesterol dan HDL-kolesterol,
dipercepat oleh hipertensi dan percepatannya sebanding dengan keparahan
hipertensinya. Percepatan proses arteriosklerosis ini dapat menimbulkan
komplikasi aterosklerotik berupa angina pectoris, infark miokard dan infark
serebral. Di samping itu hipertensi sendiri dapat menyebabkan kerusakan organ,
misalnya hipertrofi ventrikel kiri, gagal jantung kongestif, perdarahan otak,
kerusakan ginjal,dan dissecting aorticaneurysm. Selanjutnya, hipertensi juga
dapat berkembang menjadi hipertensi akselerasi atau hipertensi maligna, yang
ditandai dengan nekrosis arteri yang fibrinoid. Ini terlihat pada biopsi ginjal, pada
funduskopi sebagai perdarahan dan eksudat retina dengan atau tanpa papil udem,
dan pada otak sebagai ensefalopati hipertensif. Frekuensi terjadinya semua
komplikasi ini meningkat dengan makin tingginya peningkatan tekanan darah.
Kematian akibat hipertensi merupakan kematian kardiovaskuler, dengan
penyakit jantung koroner(infark miokard dan kematian mendadak) sebagai
penyebab utama, diikuti dengan penyakit serebrovaskuler (terutama stroke) dan
penyakit jantung lainnya, misalnya gagal jantung kongestif. Jumlah kematian

kardiovaskular meningkat dengan tajam sejak usia 50 tahun ke atas dengan


kematian akibat infark miokard 2-3 kali kematian akibat stroke.
Meskipun penyakit jantung koroner merupakan komplikasi hipertensi
yang paling sering terjadi, tetapi sebagaimana telah disebutkan, komplikasi
aterosklerotik ini kejadiannya tidak hanya tergantung pada tingginya tekanan
darah tetapi juga pada faktor-faktor risiko lainnya, yakni misalnya kadar serum
kolesterol (faktor utama), merokok, diabetes melitus dan lain-lain.
Mengingat prognosis yang buruk ini maka evaluasi penderita hipertensi
ditujukan untuk mengetahui 3 hal berikut:
1. ada tidaknya etiologi yang jelas dan yang mungkin dapat diperbaiki
2. ada tidaknya komplikasi pada organ; dan
3. ada tidaknya faktor risiko kardiovaskuler lainnya.
Untuk mengetahui ini, dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap
serta beberapa pemeriksaan laboratorium yang relevan.
PRINSIP PENGOBATAN HIPERTENSI
Tujuan pengobatan hipertensi adalah untuk mencegah terjadinya
morbiditas dan mortalitas akibat tekanan darah tinggi. Ini berarti tekanan darah
harus diturunkan dan dipertahankan pada tekanan darah normal bila mungkin,
atau lebih realistik pada

tekanan darah serendah mungkin yang tidak

mengganggu fungsi ginjal, otak maupun jantung, atau menimbulkan gejala-gejala


yang tidak dapat di toleransi. Telah terbukti bahwa makin rendah tekanan darah
diastolik dan sistolik, makin baik prognosisnya. Tetapi pada penderita dengan
penyakit jantung iskemik, prognosis kembali memburuk bila tekanan darah
diturunkan sampai 85 mmHg.
PEDOMAN UMUM TERAPI ANTIHIPERTENSI
penderita dengan hipertensi berat harus segera diobati sedangkan penderita
dengan hipertensi sedang dan ringan perlu dipastikan lebih dulu dengan
pengukuran ulang. Untuk hipertensi sedang, pengukuran ulang dilakukan dalam
waktu 2 Minggu dan bila tekanan darah diastolik rata-rata persisten 105 mmHg

atau lebih penderita mulai diobati. Bila tekanan darah diastolik rata-rata turun di
bawah 105 mmHg, maka dilakukan pengukuran ulang sekali lagi dalam waktu 2
Minggu lagi, dan selanjutnya sama dengan pada hipertensi ringan.
Pada hipertensi ringan, pengukuran ulang dilakukan pada sedikitnya 2
kunjungan lagi dalam waktu 4 Minggu, dan penderita dengan tekanan darah
diastolik rata-rata selalu 100 mmHg atau lebih mulai diobati dengan
antihipertensi. Obat anti hipertensi juga mulai diberikan kepada penderita dengan
tekanan darah diastolik rata-rata di bawah 100 mmHg bila di sertai dengan
kerusakan

organ

dan/atau

faktor-faktor

risiko

lainnya

untuk

penyakit

kardiovaskuler, yakni umur di atas 50 tahun, pria merokok, hiperkolesterolemia,


diabetes melitus atau riwayat keluarga dengan komplikasi kardiovaskuler yang
serius, penderita dengan tekanan darah diastolik kerusakan organ atau faktorfaktor risiko lainnya diberi terapi nonfarmakologik tanpa obat antihipertensi, dan
penderita diamati selama 3 bulan. Penderita yang tekanan darah diastoliknya
selalu di atas 94 mmHg mulai diberi antihipertensi, sedangkan yang tetap dalam
kisaran 90-94 mmHg tanpa faktor-faktor risiko lainnya diteruskan dengan terapi
nonfarmakologik tanpa obat tetapi harus diperiksa kembali setiap 3-6 bulan.
Mereka yang tekanan darah diastoliknya kemudian naik menjadi 95 mmHg atau
lebih dan menetap pada pemeriksaan ulang mulai diobati dengan antihipertersi.
KLASIFIKASI OBAT ANTIHIPERTENSI
Berdasarkan tempat kerjanya obat antihipertensi dapat dibagi atas
beberapa kelompok, yaitu:
A. DIURETIKA
1. Tiazid:

Klorotiazid
Metiklotiazid
Klortalidon

2. Cloretik Kuat:

Furasemid
Busetamid

3. Urikosurik:

Tiorynafen

4. Hemat Kalium: Spironolaktor

Triameteren
Amilorid
B. PELEMAS OTOT POLOS VASKULER (VASCODILATOR)

Hidralazin

Pinoxidil

Nifeddipin (Ca-antagonist)

Nitroprusid

Verapamil

C. OBAT-OBAT SIMPATOLITIK
1. Bekerja sentral: Reserpin
Metil Dopa
Klonodin.
2. Bekerja perifer: Guanetidin
Fentolamin
Penoksi Benzamin
Prazosin (Alfa-alfa bloker)
Labetalol (Alfa-beta bloker)
3. Penyekat Adrenoseptor: Propanolol
Oxprenolol
Allrenolol
Pindolol
Sotalol
Tinolol
Acebutolol
Metoprolol
Atenolol dan lain-lain.
D. PENGHAMBAT ANGIOTENSIN
1. Antagonis Angiotensin:

Saralamin

2. Penghambat Converting enzyme: Kaptopril

10

DIURETIKA
Pekerja pada ginjal mengeluarkan garam dan air diikuti dengan perurunan
volume cairan intraseluler dan curah jantung. Pada permulaan terapi dengan
diuretik, penurunan tekanan darah terutama timbul karena penurunan curah
jantung selanjutnya terjadi adaptasi yang menyebabkan curah jantung kembali
normal, tetapi adaptasi yang menyebabkan curah jantung kembali normal, tetapi
perurunan tekanan darah tetap dipertahankan melalui vasodilatasi perifer.
PELEMAS OTOT POLOS VASKULER (VASODILATOR)
Pekerja langsung melemaskan otot polos vaskuler vasodilator ada pula
yang bekerja melalui perubahan aliran kalsium dalam sel. Efek vasodilatasi tidak
dilewatkan melalui adrenoseptcr alfa atau beta.
OBAT-OBAT SIMPATOLITIK
Bekerja dengan cara mengganggu Arserosis neuro hormonal, berbagai
tempat sepanjang serabut saraf simpatis. Golongan simpatolitik merupakan
kelompok terbesar dan secara farmakologik dapat dibagi atas beberapa kelas:
1. Kelompok simpatolitik yang bekerja sentral
Menurunkan tekanan darah dengan cara yang belum diketahui semua obat
dalam kelompok ini memperlihatkan penekan aliran keluar (out flow) dari
simpatis sentral. Kerja dari metil dapat diduga terjadi melalui metabolit aktifnya,
metil norepinefrin yang mempunyai khasiat agonis yang kuat terhadap reseptor
alfa yang terdapat di batang otak, sedang efek perifernya sedikit sekali. Klonidin
di samping mempunyai efek sentral juga merupakan agonis yang potent terhadap
reseptor alfa pascasinaptik di saraf perifer. Agaknya perangsangan reseptor alfa
sentral inilah yang menyebabkan penurunan cut flow simpatis sentral, sehingga
tekanan darah turun. Sebaliknya bila yang terangsang adalah reseptor alfa perifer
tekanan darah dapat naik, seperti yang diperlihatkan oleh pemberian klonidane
secara intra vena.

11

2. Kelompok simpatolitik perifer


Yang dapat menurunkan tekanan darah adalah penghambat ganglion
penghambat neuron adrenergik dan penyekat adrenoseptor. Penghambat ganglion
tidak lagi digunakan untuk pengobatan hipertensi, kecuali trimtafan untuk
mengatasi krisis hipertensi, karena obat ini selain bekerja pada ganglion
parasimpatis, yang merupakan dasar bagi timbulnya berbagai efek samping.
Penghambat neuron adrenergik adalah obat-obat yang mengalami ambilan
(uptake) ke dalam ujung saraf simpatik. Obat-obat ini dapat menyingkirkan
ambilan NE, serta mendepak NE ke

luar

dari

vesikel

sehingga

terjadi

kelumpuhan ujung saraf simpatik.


3. Penyekat adrenoceptor.
Adalah obat-obat yang struktur kimianya menyerupai neurotransmitter
tetapi kerjanya adalah menghambat terjadinya ikatan antara reseptor dan
neurotransmitter adrenergik. Penyekat adrenoseptor alfa menurunkan tekanan
darah dengan cara menghalangi kerja norenefrin pada adrenoeptor alfa yang ada
pada otot polos vaskuler. Penyekat adrenoseptor alfa dapat digolongkan atas yang
selektif (misalnya pranosin) dan non selektif (misalnya: Fenoksibenzamin). Yang
bekerja selektif adalah menghambat reseptor alfa pascasinaptik, sedangkan yang
non selektif bekerja pula pada reseptor alfa prasinaptik. Penyekatan adrenoseptor
alfa prasinaptik menyebabkan terganggunya mekanisme kontrol umpan balik
negatif dan ini merupakan sumber penyakit bagi penggunaan fenoksibenzamin
dalam praktek bila dibanding dengan prazosin.
Penyekat adrenoseptor beta menurunkan tekanan darah dengan cara yang
belum jelas diketahui. Berbagai tempat kerja di sentral diaselektif (misalnya
atenolol) menurunkan tekanan darah sama efektifnya dengan non selektif. Berarti
penurunan tekanan darah oleh penyekat adrenoseptor beta hanya dilewatkan
melalui reseptor beta 1, sedangkan efek yang timbul karena penyekatan reseptor
beta 2 adalah merupakan sumber efek samping. Labetalol adalah penyekat
adrenoseptor alfa dan beta yang kerjanya terutama lebih nyata pada adrenoseptor

12

beta. Tetapi pada penggunaan kronik belum jelas diketahui apakah efek penurunan
tekanan darah terutama terjadi melalui reseptor alfa atau beta.
PENGHAMBAT ANGIOTENSIN
Bekerja dengan cara menghambat pengaruh sistem renin angiotensin
terhadap otot polos vaskuler, dan mungkin pula ada efeknya terhadap korteks
adrenal,ginjal dan batang otak. Ada dua antagonis angiotensin yaitu saralasin yang
secara kompentitif bekerja menghambat angiotensin II pada tingkat reseptornya
dan kaptopril yang bekerja menghambat Converting Enzym suatu enzim yang
berfungsi mempercepat pembentukan angiotensin II dari angiotensin I.
Selanjutnya bekerja pada sistem renin-angiotensin aldosteron, kaptopril. juga
menurunkan tekanan darah melalui sistem kinin dan sistem-sistem lain yang
belum dapat diungkapkan.
Walaupun demikian suatu penelitian telah diperlihatkan bahwa penurunan
tekanan darah yang dihasilkan mempunyai korelasi dengan tingkat aktivitas renin
plasma sebelum pengobatan dan dengan penekanan ekskresi aldosteron dalam
urine.
RESPONS HOMEOSTATIK PADA PENGGUNAAN OBAT ANTI HIPERTENSI
Pada penggunaan pengendali tekanan darah diimbangi oleh

aktivitas

organ lain yang ikut menentukan tekanan darah lebih lanjut dapat tertahan atau
toleransi dan terjadi pada penggunaan satu macam obat anti hipertensi.
Aktivitas

sistem

renin

angiotensin-aldosteron

dapat

terjadi

pada

penggunaan diuretik dan pelemas otot polos, menyebabkan kadar renin dan
angiotensin meningkat dalam plasma dan penurunan tekanan darah lebih lanjut
tidak terjadi dengan penambahan dosis. Penggunaan obat penyebab adrenoseptor
beta dapat menahan sekresi renin, sedangkan penggunaan antagonis angiotensin
menghalangi aktivitas angiotensin, sehingga penurunan tekanan darah lebih lanjut
dapat dicapai. Obat-obat simpatolitik sentral penekanan sekresi renin yang lemah
sedangkan simpatolitik perifer memperlihatkan efek yang tidak seragam terhadap
sekresi renin.

13

Respons hemeostatik kedua yang dapat terangsang sewaktu penggunaan


obat anti hipertensi ialah berkembangnya retensi air dan garam yang dapat terjadi
setiap waktu bila tekanan perfusi ke ginjal menurun. Mekanisme retensi air dan
garam cenderung meniadakan penurunan tekanan darah, dan menjadi aktif pada
pengobatan dengan obat pelemas otot atau simpataolitik. Tanpa disertai pemberian
diuretik toleransi terhadap efek hipotensi dari kedua macam obat ini dapat
berkembang, walaupun tidak disertai dengan edema yang jelas. Untuk mengatasi
toleransi ini terutama pada penderita dengan gangguan ginjal, diuretik kuat
diberikan bersama.
Refleks cara reseptor dapat menjadi aktif pada penggunaan beberapa
macam obat anti hipertensi, sehingga dapat terjadi stimulasi jantung melalui
perangsangan

reseptor

beta,

atau

vasokonstriksi

melalui

perangsangan

adrenoseptor alfa. Hidralasin dan vasodilator lainnya menurunkan tekanan darah


melalui penurunan resistensi perifer.
Karena obat ini langsung bekerja pada otot polos arterio1, maka refleks
homeostasis tetap tinggal utuh. Billa vasodilator digunakan secara tersendiri untuk
menurunkan tekanan darah, akan timbul aktifasi refleks baroreseptor melalui
sistem saraf simpatis. Denyut nadi dan kontraktilitas jantung meningkat, sehingga
curah jantung meningkat. Persamaan dengan aktifasi refleks ini terjadi pula
aktifasi sistem renin-angiotensin-aldosteron yang dapat meniadakan efek
hipotensif vasodilator. Sebab itu penggunaan vasodilator dalam pengobatan
hipertensi selalu didahului dengan simpatolitik dan diuretik.
EFEK SAMPING OBAT ANTI HIPERTENSI
Pengetahuan yang seksama tentang efek samping obat anti hipertensi
merupakan kunci bagi pemilihan obat yang paling sesuai bagi setiap penderita.
Berikut ini dibicarakan efek samping yang kejadiannya dapat diramalkan serta
yang dapat mempengaruhi pemilihan obat.
A. DIURETIKA
1. Hipovalemie

14

Penurunan volume sirkulasi dapat segera terjadi setelah diuretika dimulai


atau sewaktu terapi intermiten. bahayanya mungkin terjadi hipotensi dan
hiperviskositas darah, yang pada penderita penyakit serebrovaskuler dapat
menimbulkan serangan iskemia otak. Pemakaian diuretika kuat harus dihindari
pada penderita usia lanjut, dan terapi diuretika sebaiknya tidak diberikan pada
penderita serangan iskemik otak sepintas.
2. Hiperurisemia
Kebanyakan diuretika dapat meningkatkan kadar asam urat dalam darah,
yang diduga timbul karena peningkatan reabsorbsi asam urat ditubuli proximal.
Gejala klinis dapat timbul pada sebagian kecil penderita hiperurisemia.
3. Hipokalemia
Semua diuretika kecuali dari kelompok hemat kalium meningkatkan
sekresi kalium pada tubuli distal, hingga kadar kalium plasma menurun. Keadaan
ini dapat berakibat gawat pada penderita yang sedang menerima digitalis, atau
penderita yang mengidap aldosteronisa primer, penyakit hepar, atau pada keadaan
di mana deplesi K sudah ada sebelum pengobatan dimulai.
4. Hiperglisemia
Diuretik tiamid dapat meninggikan kadar gula darah dan menimbulkan
glikosuria pada orang normal dan pada penderita diabetes yang sudah terkontrol.
Penderita diabetes dan orang-orang yang diketahui tidak toleran terhadap glukosa
merupakan kontra indikasi relatif bagi terapi diuretik. Tetapi bila hipertensinya
resisten terhadap obat lain atau disertai retensi cairan, maka diuretika tetap dapat
diberikan.
5. Hiperkalsemia
Reabsorbsi kalsium ditubuli proximal meningkat pada penggunaan kronik
diuretik, sehingga kadar kalsium darah meningkat. Secara klinis keadaan ini tidak
penting, kecuali pada penderita yang sebelumnya sudah mengidap hiperkalsemia.

15

B. PELEMAS OTOT POLOS VASKULER


Efek samping yang umum menyertai semua vasodilator ialah adanya
tanda-tanda sirkulasi hiperkinetik, sakit kepala, dada berdebar dan telinga
berdenyut dan adanya reseptor homeostatik berupa takikardi dan retensi air dan
garam, Semua keluhan ini cepat ditiadakan secara bersama oleh simpatolitik dan
diuretik sehingga kedua obat ini harus digunakan mendahului, vasodilator.
Efek samping yang spesifik untuk setiap vasodilator adalah sebagai berikut :
1. Hidralasin
Sindroma imunologik yang menyerupai lupus eritematosus sistemik
merupakan

efek samping hidralazin yang paling penting. Bagi penderita

hipertensi yang mempunyai riwayat lupus dalam keluarga sebaiknya obat ini
tidak digunakan. Penderita yang dikenal

sebagai asetilator lambat atau yang

menderita penyakit ginja1, sebaiknya dosis hidralazin dibatasi guna menghindari


efek samping imunologik tersebut.
2. Minosidil
Merupakan vasodilator kuat yang pada pemberian peroral bermanfaat
untuk hipertensi yang rafrakter dan disertai kerusakan fungsi ginjal yang
progresif. Tetapi obat ini dapat menimbulkan retensi cairan yang hebat dan
penumpukan cairan di rongga perikardium. Hipertrichosis dan pertumbuhan
rambut halus pada muka merupakan efek samping yang sering pula dijumpai baik
pada pria maupun wanita yang menggunakan obat ini.
C. SIMPATOLITIK
1. Simpatolitik Sentral
Semua Simpatolitik sentral dapat menimbulkan efek sedasi di siang hari,
tetapi dapat berkurang bila pengobatan terus dilanjutkan. Di samping itu depresi
berat dapat menyertai pemberian setiap simpatolitik sentral. Obat antidepresan

16

trisiklik dapat mengganggu khasiat hipotensif klonidin dan metil-dopa yang


diduga terjadi karena interaksi pada adrenoseptor alfa di batang otak. Pemberian
simpatolitik sentral sebaiknya dihindari pada penderita depresi kecuali bila
simpatolitik perifer tidak bermanfaat.
Pada penderita hipertensi berat juga diobati dengan klonidin putus obat
dapat memancing timbulnya krisis hipertensi akibat peningkatan aktivitas
simpatis. Sikap yang pantas diambil untuk menghindari reaksi putus obat ini ialah
tidak memberikan obat lain pada penderita yang sering kali tidak mematuhi
peraturan minum.
Kelompok obat simpatolitik sentral dapat mengganggu fungsi seksual,
yang pada pria sering kali dijadikan alasan untuk tidak minum obat. Efek samping
lain yang dapat menyertai simpatolitik sentral ialah gangguan pencernaan dan
hipotensi ortostatik.
2. Simpatolitik Perifer
Penghambat

neuron

adrenergik

misalnya

guanetidin,

sering

kali

menimbulkan hipotensi ortostatik, diare dan hambatan refleks ejakulasi. Efek


hipotensi penghambat neuron adrenergik sangat terganggu oleh terapi dengan
antidepresan trisiklik yang diduga terjadi karena adanya kompetisi dalam proses
ambilan neuronal uptake di ujung saraf simpatis perifer. Penyekat adrenoseptor
alfa sering kali menimbulkan hipotensi ortostatik. Hipotensi

berat terutama

dilaporkan sewaktu peningkatan dosis. Fenomena dosis awal ini dipermudah


timbulnya bila ada deplesi garam atau kegagalan fungsi ginjal. Kemungkinan
timbu1nya fenomena ini dapat diperkecil dengan cara memulai dilaporkan bahwa
hipotensi ortostatik dan takikardi didapat menetap pada beberapa penderita yang
mendapat terapi kronik dengan prazosin. Sebaliknya penyekat adrenoseptor alfa
tidak digunakan pada penderita berusia lanjut angina pektoria atau gangguan
serebrovaskuler. Labetalol suatu penyekat adrenoseptor alfa dan beta dapat
menimbulkan hipotensi yang tidak bisa ditolerir penderita. Gangguan ejakulasi
kadang-kadang dapat pula menyertai pemberian labetalol.

17

Penyekat adrenoseptor beta mengandung efek samping yang sebagian


besar melalui reseptor beta ke jantung, saluran napas dan pembuluh darah perifer.
Karena menghambat pacuan simpatis ke jantung obat ini dapat mempermudah
timbulnya payah jantung serta menimbulkan bradikardia dan hambatan konduksi
atrioventrikuler. Semua penyekat adrenoseptor beta mengurangi kemampuan
gerak badan maksimal dan cendeung menimbulkan perasaan lesu. Efek samping
bronchospasme, vasokonstriksi perifer dan potensiasi hipoglikemia pada penderita
diabetes kelihatannya memperlihatkan insidensi yang lebih rendah pada
penggunaan preparat yang kardio selektif dibanding dengan yang non selektif.
Tetapi harus diingat bahwa selektivitas ini bersifat relatif karena semua organ
mempunyai adrenoseptor beta 1 dan beta 2. Hampir saja beberapa organ tubuh
seperti jantung mempunyai populasi adrenoseptor beta 2. Sebaliknya paru-paru
dan pembuluh darah mempunyai reseptor beta 2 yang jauh lebih banyak dari beta
1.

Dengan

demikian

obat-obat

yang

kardioselektif

cenderung

kurang

menimbulkan bronkospasme atau gangguan sirkulasi perifer. Bronkospasme yang


terjadi pada penggunaan preparat yang kardioslektif adalah lebih ringan dari yang
non kardioselektif, dan pemberian obat bronkodilator (agonis beta 2) dapat
meniadakan bronkospasme yang disebabkan oleh preparat kardioselektif, tetapi
tidak dengan non kardioselektif. Sebaliknya semua penyekat adrenoreseptor beta
tidak digunakan pada penderita asma atau orang-orang yang jelas mempunyai
riwayat sesak napas sewaktu ada infeksi saluran napas bagian atas, dan juga pada
penderita dengan gangguan sirkulasi perifer. Penyekat adrenoseptor beta tidak
merupakan kontra indikasi pada penderita diabetes, kecuali yang cenderung
mengalami hipoglikemia. Penyekat adrenoseptor beta yang kardioselektif lebih
disukai untuk digunakan pada penderita diabetes.
D. KALSIUM ANTAGONIST DAN CONVERTING ENZIM INHIBITOR
Adalah dua kelompok obat baru yang efektif untuk pengobatan hipertensi.
Evaluasi lebih lanjut dan keamanan jangka panjang masih diperlukan sebelum
obat itu mendapat tempat yang nyata dalam kelompok obat anti hipertensi.

18

Penghambat enzim konversi angiotensin (Ace inhibitor Angiotensin converting


enzim inhibitor). Penghambat sistem RAA terbagi dalam 2 golongan (Goodman
& Gilman, 1980), yakni:
1. Penghambat reseptor Angiotensin (Angiotensin II Antagonist) misalnya :
Saralasin.
2. Penghambat pembentukan Angiotensin II dengan cara menghambat
peptidil dipeptidase (converting enzyme), yakni suatu ACE inhibitor.
Misalnya : Teprotida, Kaptopril dan Enalapril. Teprotida ditemukan
sebelum Kaptopril walaupun efektif secara parenteral maka tidak mendapatkan
tempat dalam pemakaian klinik. Sedangkan Kaptopril dan Enalapril dapat
diberikan peroral. Enalapril saat ini masih dalam taraf penelitian dan
pengembangan, kerjanya menyerupai Kaptopril.
Dalam makalah ini pembahasan akan dibatasi pada obat penghambat
konversi angiotensin (sebagai obat anti hipertensi) yang dapat diberikan per oral
dan sudah beredar di Indonesia, yakni : Kaptopril
Senyawa

kimia

Kaptopril

adalah

MECAPTO

METHYLPROPANOYL C PROLINE (Goodman & Gilman, 1980).


CH3
HS CH2 CH CO N COOH
Peranan Sistem RAA pada Homeostatis Tekanan Darah
Renin, suatu enzim yang diproduksi oleh sel-sel juxta glomerular di
dinding arteriol aferen dari glomerulus ginjal, akan dilepas ke dalam aliran darah
bila:
1. Perfusi ginjal menurun (akibat menurunnya tekanan darah atau adanya
stenosis pada arteri ginjal).
2. Terjadi deplesi Natrium (penurunan kadar Natrium da1am tubuli ginjal).
3. Terdapat stimulasi adrenergik (melalui reseptor beta 2).

19

Dalam darah, renin berfungsi memecah Angiotensinogen (suatu alfa


globulin yang disintesis hati) menjadi senyawa dekapeptidin aktif Angiotensin I =
Angiotensin (1 10) dekapeptid. Kemudian ACE (merupakan peptidil
dipeptidase: PDP; peptidil dipeptid karboksil hidralase: Kininase II) yang terdapat
pada dinding pembuluh darah terutama di paru-paru akan berperan dalam reaksi
hidrolisa Angiotensin I menjadi suatu oktapeptida Angiotensin II: Angiotensin -(1a) oktapeptid yang sangat aktif.
1
2
3
4
5 6
7 8
9 10 11 12 13 14
NH2AspArgValTyrIleHisProPheHisLeuLeuVolTyrSer
Angiotensinogen

Renin

Protein

1
2
3
4
5 6
7 8
9 10
NHAsgArgValTyrIleHisProPheHisLeuCOOH (Dekapeptid)
Peptidil dipeptidase
Angiotensin I
(Converting Enzym)

1
2
3
4 5 6 7
8
AspArgValTyrIleHisProPhe
Angiotensin II

(Oktapeptid)

Aminopeptidase

2
3
4 5 6 7
8
ArgValTyrIleHisProPhe
Angiotensin III
Angioteninase
Fragmen-fragmen peptida inaktif
Angiotensin II berefek:
1. Vasokonstriktor kuat melalui reseptor-reseptor pada otot polos pembuluh
darah (terutama arteriola) dengan akibat tahanan perifer meningkat.

20

2. Stimulator sintesis dan sekresi Aldosteron di korteks adrenal. Aldosteron


menyebabkan retensi Natrium dan air sehingga volume darah meningkat.
3. Meningkatkan aktivitas simpatis.
4. Merangsang sekresi ADH.
5. Merangsang pusat rasa haus/minum.
Semua efek yang ditimbulkan oleh Angiotensin II tersebut di atas akan
menyebabkan peningkatan tekanan darah, seperti terlihat pada skema berikut :
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin I
ACE
Angiotensin II
Vaso

Sekresi

Aktivitas

Sekresi

konstruksi

Aldosteron

simpatis

ADH

Retensi Na

Jantung

Ekskresi K

inotropik +

Minum

Tekanan
perifer

kronitopik +

Retensi air

Vol. darah

Tekanan perfusi
ginjal

Tekanan darah naik

21

Skema Peranan Sistem RAA Pada Homeostatis Tekanan Darah.


Dari skema di atas, dapat dimengerti, seandainya pembentukan Angiotensin II
dihambat akan terjadi penurunan tekanan darah. Pembentukan Angiotensin II
dapat dimanipulasi dengan cara memberikan suatu obat yang dapat mengganggu
kerja enzim konversi Angiotensin (ACE) obat tersebut adalah KAPTOPRIL
(Suatu ACE inhibitor oral).
Skema Sistem RAA Dan Sistem KKP Pada Homeostasis Tekanan Darah.
Retenal Na

Kenaikan Tek. darah

Vasokonstriksi

Sekresi Aldosteron

Renin

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Angiotensin
Converting Enzym
(Kinase II)

Dihambat
oleh
Kaptopril

Kalikrei
n
Kinogen

Fragmen
fragmen inaktif

Bradikinin
Aktivitas
Fosfolipase A2

?
?
?

Fosfolipit

Prostaglandin

Vasodilatasi

22

Penurunan Tek. darah

Cara Kerja ACE Inhibitor


Meskipun ACE Inhibitor adalah khas untuk menghambat enzim yang
mengubah dekapeptid Angiotensin I menjadi Angiotensin II (suatu agen pressor
yang paten), namun masih juga timbul kontroversi tentang cara kerjanya, sebagian
ACE (Klininase II) juga menyebabkan degradasi Bradikinin (suatu vasodilator
kuat).Tetapi masih ada keragu-raguan tentang efek penghambatan ACE terhadap
Bradikinin yang beredar dalam sirkulasi beberapa penelitian menunjukkan bahwa
kenaikan Bradikinin lebih bersifat lokal dari pada sistemik. Dapat ditambahkan,
efek Renovaskuler dari Bradikinin tidak diperbesar oleh Kaptopril. Bila
metabolisme Bradikinin dipengaruhi oleh Kaptopril, maka produksi PGE2 (suatu
vasodilator, natriuretik, prostaglandin) dipacu. Kaptopril dapat meningkatkan
produksi PGE2 pada penderita hipertensi, Suatu hal yang penting untuk praktek
adalah bahwa indometasin atau obat yang sejenis dapat melawan efek vaskulus
dari penghambatan ACE.
Angiotensin II meningkatkan pelepasan nor adrenalin prejunction sebagai
jawaban terhadap rangsangan saraf simpatis. Jawaban presor terhadap stimulasi
tersebut dan terhadap nor adrenalin dapat dilawan oleh Kaptopril dan Enalapril,
yang

menunjukkan

bahwa

penghambatan

ACE

mungkin

mengganggu

vasokonstriksineurogenik melalui penghambatan kerja Angiotensin II baik pre


junction maupun post junctional. Apakah efek ini penting pada manusia tidak
jelas, tetapi Kaptopril, tidak seperti kebanyakan vasodilator arterioler, tidak
menimbulkan refleks takikardi, yang menunjukkan bahwa refleks sirkulatori
otonom mungkin dipengaruhi. Kaptopril tampaknya tidak mengubah kepekaan
baroflek pada penderita hipertensi dan penjelasan adalah terjadinya kenaikan
sensitivitas parasimpatis.

23

pengukuran katekolamin yang beredar dalam sirkulasi selama pengobatan


Kaptopril menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Beberapa peneliti melaporkan
penurunan nor adrenalin plasma, tetapi peneliti lain melaporkan tidak. Banyak
peneliti menunjukkan tidak hanya terjadi penurunan Angiotensin II pada
pemberian Kaptopril, tapi juga pengurangan Aldosteron plasma. Tetapi
pengurangan Aldosteron plasma mungkin tidak cukup untuk mencapai efek
artihipertensi pada manusia, sebab pada beberapa peneliti kadar Aldosteron
plasma tampaknya meningkat selama pengobatan Kaptopril jangka panjang
walaupun kadar Angiotensin II tetap rendah. Jadi efek ACE inhibitor yang
menguntungkan ini mungkin akibat berbagai mekanisme.
Penggunaan Kaptopril Pada Hipertensi
Pada hipertensi dengan PRA (Plasma Renin Activity) yang tinggi,
misalnya pada:

Kebanyakan hipertensi maligna.

Hipertensi Renovaskuler.

Kira-kira

hipertensi esensial.

Maka Kaptopril yang terutama bekerja pada sistem RNA akan dapat menurunkan
tekanan darah. Walaupun demikian Kaptopril juga efektif pada hipertensi dengan
PRA yang

normal bahkan rendah. Nilai PRA yang

normal pada hipertensi

sebenarnya adalah tinggi oleh karena nilai yang relatif normal tersebut terdapat
pada keadaan-keadaan di mana sekresi Renin ditekan, misalnya:

pada tekanan darah yang tinggi.

dan mungkin terdapat Retensi Na

dan lain-lain.

Efektivitas Kaptopril pada hipertensi dengan nilai PRA yang rendah menunjukkan
bahwa kerja Kaptopril tidak hanya melalui sistem RAA.
Kaptopril efektif untuk hipertensi yang ringan, sedang, maupun berat, bahkan
untuk sebagian dari hipertensi berat yang tidak lagi responsif terhadap Standard

24

Triple Terapi (kombinasi diuretik, beta bloker dan Hiralasin). Dalam Steppedcare-regimens dari hipertensi, yang telah direvisi oleh JOINT NATIONAL
COMMITEE ON DETECTION, EVALUATION, AND TREATMENT OF HIGH
BLOOD PRESURE di USA pada tahun 1984.
Kaptopril diletakkan pada langkah-langkah 2, 3 dan 4 sebagai pengganti obat-obat
pada langkah yang bersangkutan bila obat-obat tersebut tidak efektif atau dibatasi
penggunaannya oleh efek samping. Langkah-langkah tersebut adalah sebagai
berikut :
1. Diuretik Tiazid atau beta bloker.
2. Tambahkan:

Penghambat adrenergik
o Beta bloker
o sentral: metil dopa, Klonidin
o Anti adrenergik (Reserpin)
o Alfa bloker (Prazosin)
atau ACE INHIBITOR.
atau KALSIUM ANTAGONIS

3. Tambahkan:
o vasodilator: Hidralazin
Minoksidil
atau ACE INHIBITOR
atau KALSIUM ANTAGONIS
4. Tambahkan:
o Guanetidin monosulfat
atau ACE INHIBITOR
Sebagai obat tunggal, efek Arti hipertensi Kaptopril kira-kira sebanding dengan
diuretik Tiazid, yakni menurunkan tekanan darah sebanyak 10-15 mmHg pada
kira-kira 60% penderita hipertensi esensial.
Sebagai obat anti hipertensi yang masih relatif baru. Kaptopril di
Indonesia sast ini diindikasikan untuk hipertensi sedang dan berat yang tidak

25

dapat diatasi dengan pengobatan kombinasi lain. Dengan demikian indikasi


spesifik untuk Kaptopril adalah:
1. Hipertensi yang resisten terhadap obat.
2. Hipertensi maligna.
3. Hipertensi Renovaskuler.
4. Hipertensi dengan gagal jantung.
5. Hipertensi pada gagal ginjal stadium akhir yang resisten terhadap dialisis.
6. Krisis hipertensi akibat skleroderma.
7. Hipertensi dengan fenomena Raynand.
Penurunan tekanan darah oleh Kaptopril terjadi perlahan-lahan dan efek maksimal
baru dicapai setelah 1-3 minggu, bahkan sampai 3 bulan, oleh karena itu bila
diperlukan peningkatan dosis sebaiknya dilakukan setelah minimal 2 minggu.
Cara pemberian Kaptopril.
Dosis awal Kaptopril untuk hipertensi adalah: 12,5 mg t. i. d. Dosis awal
6,25 mg diberikan kepada:

penderita yang sudah mendapat diuretik.

penderita dengan diet rendah garam.

penderita hipertensi maligna.

penderita hipertensi Renovaskuler.

Oleh karena makanan mengurangi absorpsi Kaptopril (kira-kira 35%), maka obat
ini sebaiknya diberikan 1 jam sebelum makan. Peningkatan dosis dari 6,25 - 12,5
mg t. i. d. dilakukan bila belum diperoleh penurunan tekanan darah yang
memuaskan, dengan interval 2 minggu. Tetapi bila dosis 25 mg t. i. d. masih
belum cukup untuk menurunkan tekanan darah sebaiknya dilakukan diet, rendah
garam, bila perlu ditambah diuretik (mula-mula Hct 25 mg sehari).
Bila masih juga belum, terkontrol,dosis diuretik ditingkatkan bila perlu diganti
dengan diuretik yang lebih kuat (Furasemid), kemudian dapat pula ditambah beta

26

bloker. Apabila dosis Kaptopril diberikan lebih dari 25 mg t. i. d. (misalnya untuk


penderita hipertensi Refrakter yang berat) maka Rasio untung rugi nya harus
dipertimbangkan oleh karena hampir semua efek samping Kaptopril berbubungan
dengan besarnya dosis.
Hubungan antara dosis Kaptopril dengan efek anti hipertensinya ternyata datar.
Dosis tunggal 25 mg telah memberikan penurunan tekanan darah yang maksimal,
meningkatkan dosis di atas 25 mg hanya memperpanjang masa kerja tanpa
meningkatkan efek hipotensinya.
Pada penderita hipotensi pemberian Kaptopril sendiri dalam dosis 25 mg t.
i. d. menyebabkan penurunan tekanan darah yang tidak berbeda dengan dosis 12,5
mg t. i. d. atau 37,5 mg t. i. d. ataupun 50 mg t. i. d., tetapi pada penggunaan
jangka panjang (9,5 bulan) efek anti hipertensi dosis 12,5 mg menurun.
Farmakokinetik Kaptopril
Farmakokinetik Kaptopril meliputi absorpsi, distribusi, biotransformasi
(metabolisme) dan ekskresi.
Absorpsi:
Pada orang sehat dalam keadaan puasa Kaptopril diserap lewat saluran
cerna sebesar 70-75 %. Adanya makanan dalam saluran cerna mengurangi
absorpsi sebanyak 35-55%, sehingga obat ini harus diberikan 1 jam sebelum
makan. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 0,50 - 1,50 jam.
Distribusi:
Kaptopril disebar ke seluruh tubuh kecuali ke dalam otak. Ikatan dengan
protein plasma sekitar 30%.
Biotransformasi.
Sekitar 10% Kaptopril di metabolisme menjadi metabolit-metabolit
inaktif. Waktu paruh (Half life) Kaptopril antara 1-2 jam. Lama kerja obat
tergantung pada waktu paruh dan besarnya dosis.
Kaptopril 25 mg dosis tunggal, efeknya berakhir setelah kira-kira 6 jam.

27

Ekskresi :
Kaptopril dibuang lewat ginjal dalam bentuk sebanyak 40-50%.
Probenesid mengurangi ekskresi Kaptopril dalam urine. Karena eliminasi
Kaptopril melalui ginjal sejajar dengan klirene kreatinin maka dosisnya harus
disesuaikan dengan derajat fungsi ginjal penderita.

Terapi kombinasi:

Kombinasi Kaptopril dengan diuretik memberikan efek aditif, dan Kirakira 85% penderita tekanan darahnya terkontrol dengan kombinasi tersebut,
sedang efek hipokalemi dari diuretik tersebut dapat dikurangi/dicegah.
Kombinasi Kaptopril dengan beta bloker berefek kurang aditif.
Kombinasi Kaptopril dengan nifedipin memberikan efek aditif sambil
mencegah takikardi oleh nifedipin.
Kombinasi Kaptopril dengan prazosin dan vasodilator lain juga
memberikan efek yang baik, namun kombinasi Kaptopril dengan obat-obat yang
menghambat respons adrenergi alfa + beta seperti metil dopa, klonidin, labetolol
atau prazosin + beta bloker sebaiknya dihindari oleh karena dapat menyebabkan
hipotensi yang berlebihan dan berkepanjangan.
Kombinasi

Kaptopril

dengan

diuretik

hemat

Kalium

seperti,

Speronolakton, Triamteren dan Amilorid sebaiknya dihindarikan oleh karena


dapat menimbulkan hiperkolemia terutama bila terdapat gangguan fungsi ginjal.
Efek Samping Kaptopril.

Efek samping yang serius dan berbahaya adalah:


o Neurotropenia /Agranulositosis.
o Proteinuria/sindroma nefrotik.
o Gagal ginjal akut.

28

Efek samping yang sering timbul:


o Rash
o perubahan taste
o Hipotensi
o Lain-lain:
Retensi Kalium, terutama pada penderita dengan gangguan ginjal dan
pemberian bersa-ma dengan diuretik yang meretensi Kalium.
Gangguan saluran cerna (nausea/vomitus)
Kaptopril dosis tinggi (300-450 mg sehari) dilaporkan dapat
menimbulkan: ulkus pada lidah, glans penis, ulkus aftosa dan hepatis
yang reversibel setelah obat dihentikan.
Limfadenopati dan onycholysis.

Neutropenia/Agranulositosis
Insidennya 0,02% pada penderita dengan fungsi ginjal normal meningkat
menjadi 0,5% pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal (Serum kreatinin di
atas 3 mg %) dan menjadi 1,2% pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal
dan penyakit vaskulerkolagen seperti SLE atau skleroderma. Neuropenia muncul
dalam 12 minggu pertama pengobatan, reversibel bila terapi dihentikan atau dosis
diturunkan.
Proteinuria /Sindroma nefrotik.
Proteinuria di atas 1 gram sehari terjadi 1,2 % penderita yang sebelum
pengobatan ginjalnya normal, insidennya hanya 0,5%, sedang pada penderita
dengan penyakit ginjal insidennya meningkat menjadi 2,1%.
Sindroma nefrotik terjadi pada kira-kira 20% penderita proteinuria.
Proteinuria biasanya muncul setelah 3-9 bulan pengobatan. Pada sebagian
penderita, proteinuria hilang sendiri setelah pengobatan dihentikan, diturunkan
dosisnya, meskipun obat diteruskan. Pada sebagian lagi, proteinuria menetap
meskipun obat dihentikan.

29

Gagal ginjal Akut.


Fungsi ginjal dapat memburuk akibat pemberian Kaptopril pada penderita
dengan gangguan fungsi ginjal sebelum pengobatan.
Gejala ini timbul dalam beberapa hari pengobatan dan disebabkan karena
berkurangnya tekanan perfusi ginjal oleh Kaptopril dan karena Kaptopril
menghambat sintesa Angiotensin II intrarenal yang diperlukan untuk konstriksi
arteriol aferan ginjal guna mempertahankan filtrasi glomerulus pada stenosis arteri
ginjal.
Rash
Merupakan efek samping yang sering terjadi (10,3%) pada penderita
dengan fungsi ginjal normal yang mendapat Kaptopril dosis diatas 150 mg sehari
sedangkan pada dosis di bawah insiden Rash turun menjadi 6,1%.
Efek samping ini biasanya muncul dalam 3 bulan pertama pengobatan, umumnya
ringan, paling sering sebagai makulopapular atau sekular dan sering kali
menghilang meskipun obat diteruskan.
Perubahan teste.
Gangguan pengecap ini ditemukan pada 6,2% penderita dengan fungsi
ginjal normal yang mendapat Kaptopril dosis di atas 150 mg sehari, dan hanya
2,4% bila dosis di bawah 150 mg sehari. Efek samping ini biasanya terjadi dalam
waktu 2 bulan meskipun obat diteruskan.
Hipotensi.
Hipotensi terjadi 1-2 jam setelah dosis pertama dan beberapa dosis
berikutnya, tetapi biasanya tidak menimbulkan gejala atau hanya menimbulkan
rasa pusing dan kepala ringan yang sebentar saja.
Tetapi pada penderita dengan kekurangan garam dan cairan (akibat diuretik, diet
rendah garam, dehidrasi, dan lain sebagainya) hipotensi tersebut menjadi
berlebihan. Hal ini menunjukkan bahwa penderita-penderita dengan PRA yang
tinggi (termasuk hipertensi berat) akan lebih mudah mengalami hipotensi yang

30

simtomatik pada pemberian Kaptopril. Oleh karenanya pada penderita-penderita


dengan risiko tinggi tersebut, awal terapi dengan Kaptopril harus dilakukan
dengan hati-hati (di bawah pengawasan, dosis dimulai serendah mungkin, dosis
diuretik telah dikurangi sebelumnya). Pada penderita hipertensi tanpa risiko
tinggi, dosis pertama dapat dilakukan di rumah (berobat jalan) dan dinasihatkan
agar Kaptopril dimakan sebelum tidur.
Untuk mengurangi efek hipotensif yang simtomatik akibat dosis pertama
Kaptopril, obat ini diberikan dengan dosis mula-mula serendah mungkin,
kemudian dinaikkan perlahan-lahan. Biasanya hipotensif simtomatik (bila terjadi)
berlangsung sebentar dan hilang meskipun obat diteruskan, tetapi kadang-kadang
diperlukan penurunan dosis Kaptopril atau diuretiknya. Apabila hipotensinya
berat perlu segera diatasi, dapat dengan infus Angiotensin II disusul garam faal
atau infus garam faal saja.
Untung rugi penggunaan Kaptopril pada hipotensi.
Keuntungan :

Efektif untuk kebanyakan bentuk hipertensi, terutama hipertensi dengan


PRA yang tinggi.

Tidak mempunyai efek samping sentral maupun otonom, mengantuk,


mimpi buruk, impotensi).

Tidak menimbulkan perubahan dalam kadar serum Na, glukosa, kolesterol,


trigliserida, asam urat.

Dapat diberikan pada penderita hipertensi dengan asma, penyakit paru


obstruktif menahun, diabetes melitus, gout, gangguan sirkulasi perifer.

Kombinasi dengan diuretik memberikan efek aditif sambil mengurangi


efek hipokalemia dari diuretik.

Tidak menimbulkan refleks takikardia, sedangkan refleks kardiovaskuler


terhadap, postur tubuh, excercise dan anestesia dipertahankan (tidak
menimbulkan hipotensi postural).

Aliran darah ginjal dan fungsi ginjal dipertahankan dan bahkan membaik.

31

Tidak menimbulkan toleransi pada penggunaan jangka panjang.

Tidak menimbulkan fenomena Rebound bila penggunaannya dihentikan


mendadak.

Kerugian /Risiko.

Dapat menimbulkan efek samping yang serius (Neuropenia, proteinuria,


gagal ginjal akut).

Penderita dengan risiko tinggi:

Hipertensi dengan penyakit ginjal.

Hipertensi dengan penyakit vaskuler-kolagen.

Hipertensi yang memerlukan dosis Kaptopril lebih 100 mg sehari.

Penderita dengan risiko kecil:

Hipertensi yang uncomplicated.

Hipertensi yang memerlukan Dosis Kaptopril di bawah 150 mg sehari.

Hyperkalemia dapat timbul bila di kombinasi dengan diuretik yang


meretensi kalium.

Hipertensi yang berlebihan dan berkepanjangan dapat terjadi bila di


kombinasi dengan obat-obat yang menghambat respons adrenergik alfa
plus beta.

Fungsi ginjal dapat membusuk pada penderita yang sebelum pengobatan


mempunyai penyakit ginjal.

Mengadakan interaksi dengan obat-obat lain (lihat bab interaksi Kaptopril


dengan obat lain).

Interaksi Kaptopril dengan Obat lain:

32

Kaptopril yang diberikan bersama-sama dengan diuretik yang meretensi


kalium atau penambahan K sebaiknya dihindari karena dapat menimbulkan
bahaya hiperkalemia. Penghambat siklo oksigenase seperti Indometasin akan
memblok efek Kaptopril, demikian juga ibuprofen dan aspirin, pemberian
bersama dengan obat penghambat alfa-beta adrenergik dapat menimbulkan
hipotensi berat nan lama. Gangguan neurologis pernah dilaporkan pada beberapa
pasien yang diberikan bersama-sama dengan cimetidin, dan kombinasi dengan
Allopurinol juga tidak dianjurkan terutama pada penderita dengan kegagalan
ginja1 menahun. Pemberian bersama analgetik narkotik dapat meningkatkan efek
opiat, karena ACE juga merupakan enzim yang memecah Enkefalin (suatu opiat
endogen).
Masa depan Kaptopril:
Setelah efek samping ACE inhibitor diketahui dengan jelas maka
penggunaan Kaptopril pada hipertensi sedang dan juga pada permulaan payah
jantung diramalkan akan meningkat. Salah satu alasan di samping efektivitas obat
ini adalah perasaan nyaman pada penderita setelah minum Kaptopril. Perasaan
nyaman itu dikira berhubungan dengan efek pada Enkefalinase.
Pemilihan obat anti hipertensi.
Masalah yang perlu dipertimbangkan dalam pemilihan obat untuk setiap
penderita hipertensi yang hendak diobati adalah:
1. Ciri penyakit yang menentukan indikasi dan kontra indikasi penggunaan
obat tertentu.
2. Kombinasi obat yang sesuai, andaikata dengan satu obat didapat respons
yang tidak memuaskan.
Tabel 2 dan 3 berisi ringkasan pencocokan kondisi penderita dengan
indikasi dan kontra indikasi yang sesuai. Sedangkan kombinasi obat yang serasi
dapat ditentukan berdasarkan pencocokan sifat farmakologik obat yang satu
dengan yang lain bila hendak dipakai bersama, sehingga menghasilkan efek
hipotensif yang aditif, tetapi dengan efek samping yang minimal.

33

Kedua pertimbangan di atas merupakan dasar bagi penyusunan sistem


terapi bertahap dalam pengobatan hipertensi esensial. Sistem ini mulai dengan
pemberian satu macam obat anti hipertensi dalam dosis kecil yang selanjutnya
ditingkatkan dan kemudian obat lain ditambahkan bila diperlukan, dosis
berangsur-angsur dinaikkan sampai diperoleh tekanan darah yang dikehendaki
atau timbul efek samping yang mengganggu, atau dosis maksimum sudah
tercapai.

Sistem

ini

memungkinkan

adanya

interaksi

sinergistik

yang

menguntungkan, sehingga masing-masing obat dapat diberikan dalam dosis yang


re1atif rendah.

Kondisi yang merupakan kontra indikasi penggunaan obat anti hipertensi


Kondisi penderita
Piral hiperurisemia

Obat yang di kontra indikasikan


Semua diuretik kecuali

hipokalemia

ticrynafen.

Hiperkalsemia

Diuretik tiazid

Depresi

Reserpin, metil-dopa, klonidin

Minum obat tidak teratur

Klonidin

Serangan lakemik sepintas

Diuretik kuat, penghambat neuron

Usia lanjut

adrenergik, penyekat adrenoseptor alfa.

Terapi dengan antidepresan trisiklik

Penghambat neuron adrenergik,


Klonidin, metil-dopa

Angina pectoria, takikardia

Vasodilator penyekat adrenoseptor alfa.


Kecuali bila diberikan bersama
penyekat adrenoseptor beta.

Payah jantung, bradiarteriola blokade

Penyekat adrenoseptor beta verapamil

e-V

Penyekat adrenoseptor beta

Asma, Insomnia

Penyekat adrenoseptor beta yang non

Gangguan sirkulasi perifer

selektif.

Indikasi khusus dari penggunaan obat anti hipertensi

34

Kondisi penderita
Payah jantung, oedema

Obat yang digunakan


Diuretik

Hiperurisemia

Ticrynafen

Hipokalemia

Diuretik hemat kalsium

Migraline

Klonidin, penyekat adrenoseptor

Angina, palpitasi, denyut

Beta verapamil

Ektopik
Aritmia
Infark jantung baru
Tremor essenalal

Penyekat adrenoseptor beta

Payah jantung

Penyekat adrenoseptor beta


Prazosin
Hidrolazin
Na nitroprusid
nifedipin

Sistem terapi bertahap pada pengobatan hipertensi


Langkah 1: Diuretik,
Langkah 2: Diuretik, + penyekat adrenoseptor beta atau metil dopa atau reserpin
dosis rendah atau klonidin.
Sampai sekarang pilihan obat pertama dalam terapi hipertensi ialah
diuretik karena harganya murah, efek samping ringan yang dapat di toleransi
penderita. Diuretik kuat mungkin diperlukan oleh penderita hipertensi yang
disertai kerusakan ginjal atau payah jantung kongestif.
Tricrynafen suatu diuretik urikosurik, belum dapat dipastikan manfaatnya untuk
penderita yang hiperurisemia, sebaiknya diuretik tidak diberikan pada penderita
dengan penyakit pirai atau hiperurisemia.
Pada langkah kedua obat yang dipilih untuk mendampingi diuretik adalah
penyekat adrenoseptor beta. Alasannya adalah :

35

1. Penambahan obat lain pada langkah berikutnys (bila diperlukan)


diperendah karena penyekat adrenoseptor beta dapat menetralisasi efek
samping obat yang berikut.
2. efek samping yang dijumpai dengan penyekat adrenoseptor beta biasanya
ringan dan tidak berhubungan dongan dosis, bila obat diberi dalam kisaran
dosis biasa (40 320 mg/hari), untuk propanolol).
Berarti sekali pengobatan sudah dimulai dengan dosis kecil dan penderita toleran
penambahan dosis selanjutnya tidak akan memperberat atau menimbulkan efek
samping baru. Preparat kardioselektif walaupun cenderung memperlihatkan efek
samping yang lebih ringan dari preparat non selektif, tidaklah berarti lebih unggul
selagi belum terbukti aman pada penggunaan jangka panjang. Di atas telah
dikemukakan bahwa preparat kardioselektif lebih disukai penggunaannya pada
diabetes dan vasospasme perifer. Belakangan ini ditonjolkan pula sifat
hidrofilisitas dan beberapa penyekat adrenoseptor beta (misalnya atenolol), yang
dianggap kurang menimbulkan efek samping pada susunan saraf pusat karena
obat-obat yang hidrolik ini sukar mesuk ke dalam jaringan otak. Di samping itu
penyekat adrenoseptor yang hidrolotik mempunyai waktu paruh yang panjang
sehingga cukup diberikan sekali sehari. Bagi penderita dengan kegagalan jantung,
asma atau yang ada kontraindikasi lain bagi penggunaan penyekat adrenoseptor
beta, tersedia obat simpatolitik lain seperti reserpin, metil dopa, klonidin dan
debrisoluin. Tetapi obat ini tidak dianjurkan penggunaannya dalam dosis minimal.
Dosis tertinggi untuk metil dopa adalah 1 gram/hari di atas itu akan timbul gejalagejala depresi susunan saraf pusat. Untuk reserpin, klonidin dan debrisekuin dosis
masing-masing tidak boleh melebihi 0,5 mg, 0,45 mg dan 20 mg /hari. Prazosin
dalam dosis kurang cari 6 mg/hari dapat pula digunakan sebagai alternatif
penyekat adrenosaptcr beta.
Langkah ketiga dalam pengobatan hipertensi yang kurang responsif degan
dua obat yang terdahulu ialah permberian vasodilator. Penyekat adrenoseptor beta
bermanfaat untuk menetralisasi stimulasi jantung dan menekan peningkatan
sekresi renin oleh hidralasin, sehingga pemberian kedua obat ini menimbulkan
efek sinergisme.

36

Sedangkan diuretik dapat menghambat retensi air dan garam yang


ditimbulkan oleh hidralazin. Kombinasi prazosin. Obat vasodilator baru, dengan
penyekat adrenoseptor beta juga memberi efek sinergistik dan penyekat
adrenoseptor

beta

dapat

mengurangi

kecenderungan

prozozine

untuk

menimbulkan hipotensi ortostatik dan serangan angina pectoria. Sebaliknya


prazosin dapat meniadakan kecenderungan timbulnya vasokonstriksi pada
gangguan penyekat adrenoseptor beta. Umumnya dengan ketiga tahap penderita
obat ini tekanan dapat diturunkan dengan memuaskan. Untuk hipertensi maligna
yang disertai kerusakan yang progresif pada retina, jantung atau ginjal, diperlukan
penggunaan obat-obat yang sangat kuat efek farmakologiknya. Misalnya diuretik
yang digunakan adalah dari golongan diuretik kuat, seperti furosemid dalam dosis
relatif besar. Minozidil adalah vasodilator kuat yang telah dicoba efektivitasnya
pada hipertensi maligna walaupun obat ini cukup toksik. Pengobatan tetap dimulai
dari dosis rendah dan kemudian dinaikkan. Minozidin dapat diberikan dalam dosis
2 kali 2,5-10 mg/hari, sedangkan furosemid dapat diberikan lebih dari 100
mg/hari guna mengatasi retensi air dan garam. Obat vasodilator kuat lainnya seprti
Diazoksin dan Na-altrogusid adalah merupakan sediaan intravena yang hanya
digunakan di rumah sakit untuk mengatasi krisis hipertensi.

37

Rangkuman:
Hipertensi adalah penyakit yang bersifat multifaktorial. Tetapi obat
ditujukan pada penurunan tekanan darah melalui efek farmakodinamik obat yang
bersangkutan pada organ pengendalian tekanan rendah.
Seyogianya obat-obat anti hipertensi dapat digunakan secara spesifik
pada setiap kasus untuk mengoreksi gangguan fungsi organ yang menyebabkan
tingginya tekanan darah. Karena patogenesis hipertensi dari kebanyakan kasus
tidak dapat diungkapkan dengan jelas, penjelasan yang bersifat mekanistik ini
sukar dilakukan.
Tetapi melalui pengetahuan tentang mekanisme kerja dan efek
samping masing-masing obat anti hipertensi, tiap kasus dapat menerima obat yang
sesuai dengan kondisi penyakit. Di samping itu dengan tersedianya berbagai obat
anti hipertensi yang beragam efek farmakologiknya, diperlukan suatu pedoman
bagi penggunaannya secara aman dan efisien. Sistem terapi bertahap (Steppedcare therapi), adalah suatu tata cara penggunaan obat anti hipertensi guna
mendapatkan efek sinergistik dan memperkecil timbulnya efek samping dan
mencegah timbulnya toleransi akibat aktifasi refleks homeostasis.

38

DAFTAR KEPUSTAKAAN
1. Douglas WV.
Polipeptides-angiotensin, plasma kinins, and others, Dalam: Gilman AG,
Goodman LS, Gilman A, Mayer SE, Melmonki. Ds. Goodman and
Gilmans THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS.
Sixth edition. New York, Macmillan 1980. 647-659.
2. Edward, R. R. W. Padfild. P. L.
ANGIOTENSIN-CONVERTING-ENZYM INHIBITOR.
Past, Present, and Bright future the lacent, January 5, 1985. Pag 30-34.
3. Frahlich ED, Couper RA, Lewis EJ.
REVIEW OF THE OVERALL EXPERIENCE OF CAPTOPRIL IN
HIPERTENSION.
Arch Intern Med 1984, 144: 1441-1444.
4. Groel J. T. Tadros SS, Dreslinski GR, Jeakins AC.
Longterm anti hypertensive therapy with captopril
Hypertension 1983: -5 (suppl 111)
111-145 111-151.
5. Heel RC. Brogden Rn, Speight TM, Avery captopril:
A

PRELIMINARY

REVIEW

OF

ITS

PHARMACOLOGICAL

PROPERTIES AND THERAPEUTIC EFFICACY Drugs 1980: 20: 409452.


6. Mushtar A.
FARMAKOLOGI OBAT ANTI HIPERTENSI
Medika No. 6 Th 9 Juni 1983 hal 499-505.

39

7. Romankiewicz JA, Broden RN, Heel RC, Speight Tm, Avery Cs.
Captopril: ANUPDATE REVIEW OF ITS PHARMACOLOGICAL.
PROPERTIES AND THERAPEUTIC EFFICACY IN CONGESTIVE
HEART FAILLURE. DRUGS 1983: 25: 6-40.S
8. Setiawati. A. Kaptopril:
PENGHAMBAT

ENZIM

KONVERSI

ANGIOTENSIN

(ACE

INHIBITOR) ORAL. Majalah Farmakologi Indonesia dan Terapi Tahun


Kedua, Januari 1985 No: 1 hal: 6-16.
9. THE JOIN NATIONAL, COMMITTEE ON DETECTION, EVALUATION,
AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE.
The 1984 Report of the joint National committee on Detection, evaluation,
and Treatment of high Blood Pressure. Archintern. Med 1984: 144-1057.
10. Triharjono. A. C. Darmahaji. T.
GARAM DAN HIPERTENSI. Majalah Kedokteran Indonesi Vol 31 No:
1-2 Jan-Feb 1980 hal: 15-22.
11. Zanchett. A. Tarazi RC. eds.
SYMPOSIUM

ON

ANGIOTENSIN

CONVERTING

ENZYM

INHIBITION a Developing Concept. Aner J Cardiol 1982: 49 (6): 13811579.

40

Petunjuk: Jawablah pertanyaan-pertanyaan tersebut di bawah ini dengan singkat


dan jelas, pada lembar jawaban yang telah disediakan atau pada kertas
anda sendiri.
OBAT ANTI HIPERTENSI
1. Gambarkan Skema pengaturan tekanan darah dan ada berapa organ yang
terlibat di dalamnya? Sebutkan!
2. Selain delapan sistem kontrol tekanan darah, sebutkan faktor lain yang ikut
mempengaruhi tekanan darah?
3. Sebutkan klasifikasi obat anti hipertensi berdasarkan tempat kerjanya!
4. Ceritakan tentang diuretik dapat menurunkan tekanan darah!
5. Secara Farmakologis, golongan simpatolitik sebagai obat anti hipertensi
dibagi lagi menjadi berapa kelas? Sebutkan!
6. Sebutkan efek samping diuretik sebagai obat anti hipertensi!
7. sebutkan peranan sistem RAA pada Homeostasis tekanan darah!
8. Gambarkan skema sistem RAA dan sistem KKP pada Homeostasis tekanan
darah!

41

Anda mungkin juga menyukai