Iron Overload GJH
Iron Overload GJH
Oleh :
DINA APRILLIA ARIESTINE
DAFTAR ISI
PENDAHULUAN ............................................................................................................
HEPSIDIN ........................................................................................................................
DIAGNOSIS ................................................................................................................
PENATALAKSANAAN ..............................................................................................
HEMOKROMATOSIS SEKUNDER
ETIOLOGI DAN PATOGENESIS ............................................................................
DIAGNOSIS ................................................................................................................
PENATALAKSANAAN ..............................................................................................
ATRANSFERINEMIA ....................................................................................................
DESFERRIOXAMINE .........................................................................................
DEFERIPRONE ...................................................................................................
DEFERASIROX ...................................................................................................
KEPUSTAKAAN .............................................................................................................
PENDAHULUAN
Besi adalah salah satu elemen yang paling sering dijumpai di lapisan bumi, namun
masih banyak manusia yang mengalami kekurangan besi, yang merupakan penyebab anemia
paling banyak. Hal ini karena terbatasnya kemampuan tubuh untuk mengabsorbsi besi serta
akibat perdarahan yang mengakibatkan kehilangan besi. Kebalikannya iron overload,
merupakan akumulasi besi di dalam jaringan tubuh yang disebabkan karena tidak adanya
mekanisme fisiologis untuk mengeliminasi kelebihan besi. Iron overload dapat muncul pada
kelainan karena absorpsi yang berlebihan atau transfusi darah jangka panjang. Penumpukan
besi yang berlebihan di jaringan menyebabkan kerusakan serius pada organ, terutama
jantung, hati dan organ endokrin. Secara garis besar, iron overload disebabkan oleh
meningkatnya absorpsi besi, meningkatnya konsumsi besi dan transfusi sel darah merah
berulang. Iron overload dapat bersifat herediter atau didapat.1,2
dengan komposisi bervariasi, yang mengandung 37% besi. Hemosiderin berasal dari
pencernaan lisosom parsial dari agregat molekul feritin dan terlihat dalam makrofag dan sel
lain dengan mikroskop cahaya setelah diberi pewarnaan dengan cairan Perls (Prussian blue).
Besi dalam feritin dan hemosiderin berupa dalam bentuk feri. Dimobilisasi setelah direduksi
dalam bentuk fero, dengan keterlibatan vitamin C. Enzim yang mengandung tembaga,
seruloplasmin, mengkatalisis proses oksidasi besi menjadi bentuk feri untuk mengikat
transferin plasma.
Besi juga terdapat pada otot sebagai mioglobin dan pada kebanyakan sel dalam tubuh
karena enzim yang mengandung besi (seperti sitokrom, suksinat dehidrogenase, katalase).
Besi di jaringan ini sedikit terdeplesi dibandingkan dengan hemosiderin, feritin dan
hemoglobin.1,3,4
HEPSIDIN
Hepsidin merupakan polipeptida asam 25-amino yang diproduksi sel hati. Keduanya
adalah protein fase akut dan regulator hormon utama dari hemostasis besi. Hepsidin
menghambat pelepasan besi dari makrofag, sel epitel intestinal dan dari sinsitiotrofoblas
plasenta dengan interaksinya terhadap eksportir besi transmembran feroportin, mempercepat
degradasi mRNA feroportin. Peningkatan produksi hepsidin dipicu oleh inflamasi via
2
interleukin 6 (IL-6). Sintesis dan sekresi hepsidin diatur oleh 3 protein: HFE, hemojuvelin,
dan reseptor transferin 2. Penurunan produksi hepsidin muncul pada respons terhadap
defisiensi besi, hipoksia, dan eritropoesis yang tidak efektif.1,3,4
RESEPTOR TRANSFERIN 2
Reseptor transferin 2 merupakan regulator kunci sintesis hepsidin, mencerminkan
derajat saturasi transferin. Tingginya saturasi transferin menstimulasi sintesis hepsidin oleh
jalur ini, di mana saturasi transferin yang rendah sebagaimana pada defisiensi besi
menurunkan sintesis hepsidin. HFE dan hemojuvelin juga terlibat dalam sintesis hepsidin.
Reseptor transferin 2 terbatas pada eritroid, kripta duodenum dan sel hati.1,3,4
ABSORPSI BESI
Besi dalam makanan organik sebagian diabsorpsi dalam bentuk heme dan sebagian
lagi dipecah di usus menjadi besi anorganik. Absorpsi dimulai di duodenum. Heme
diabsorpsi melalui reseptor spesifik HCP-1, yang terdapat pada membran apikal enterosit
duodenum. Heme kemudian dicerna untuk melepaskan besi. Absorpsi besi anorganik
dipercepat oleh faktor-faktor seperti asam dan bahan-bahan yang menjaga besi dalam lumen
usus tetap dalam bentuk Fe2+ (fero) dibandingkan dengan Fe3+ (feri). Protein divalent metal
transporter 1 (DMT-1) terlibat dalam proses tranfer besi dari lumen usus ke mikrovili
enterosit. Feroportin pada permukaan basolateral mengontrol keluarnya besi dari sel ke
plasma porta. Jumlah besi yang diabsorbsi sebagian diatur berdasarkan kebutuhan tubuh
dengan mengubah jumlah DMT-1 berdasarkan status besi enterosit kripta vili duodenum.
Pada defisiensi besi, sedikit besi yang dihantar ke sel kripta dari transferin yang dalam jumlah
besar tidak disaturasi dengan besi. Defisiensi besi pada sel kripta mengakibatkan peningkatan
pengeluaran DMT-1. Ini terjadi dengan mekanisme yang sama (ikatan IRP/IRE) di mana
reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi. Peningkatan pengeluaran DMT-1 tampak,
ketika enterosit mencapai permukaan absorptif apikal vili duodenum setelah 24-48 jam,
terdapat peningkatan transfer besi dari lumen usus ke enterosit. Hepsidin juga merupakan
regulator utama dengan mempengaruhi konsentrasi feroportin. Kadar hepsidin yang rendah
pada defisiensi besi meningkatkan kadar feroportin dan membiarkan lebih banyak besi masuk
plasma porta. Jadi, lebih sedikit besi hilang ketika enterosit masuk ke dalam lumen usus dari
apeks vili. Ferireduktase muncul pada permukaan apikal, mengubah Fe3+ menjadi Fe2+ dan
3
enzim lain hephaestin yang mengandung tembaga, mengubah Fe2+ menjadi Fe3+ pada
permukaan basal sebelum terikat pada transferin.1,3,4
inefektif,
seperti
talasemia,
anemia
sideroblastik
Penyakit hati kronis
Peningkatan intake besi
Siderosis transfusi
pun meningkat. Kadar hepsidin yang rendah juga akan mengakibatkan peningkatan pelepasan
besi dari makrofag.
Absorpsi besi berlebihan melalui mukosa gastrointestinal mengakibatkan akumulasi
feritin dan hemosiderin pada kebanyakan sel tubuh, terutama sel hepatosit, epitel saluran
empedu dan makrofag. Hemokromatosis juvenile merupakan bentuk iron overload yang lebih
berat dengan onset yang lebih cepat, tidak disebabkan oleh mutasi HFE, tapi dihubungkan
dengan kromosom 1. Hemokromatosis pada orang Afrika juga tidak disebabkan oleh mutasi
HFE, meskipun pengaruh faktor genetik lebih kuat, namun penyebabnya tidak diketahui.1,2
Tabel 2. Penyebab genetik hemokromatosis, iron overload dan hiperferitinemia.
Tipe
Penurun sifat
AR
II
AR
III
AR
IV
AD
AD
Kondisi klinis
Defek pada
HFE
Hemokromatosis juvenile
Hemojuvelin
Hepsidin
Hemokromatosis herediter
Reseptor transferin 2
rendah
GEJALA KLINIS
Biasanya muncul pada dekade ke-5, jarang terjadi pada anak-anak dan dewasa muda.
Rasio pria : wanita adalah 5 : 1, di mana penyakit ini jarang terjadi pada wanita pre
menopause. Gejalanya antara lain badan lemah, letargi, kehilangan libido, artralgia pada
sendi metakarpofalangeal 2 dan 3, panggul dan lutut, serta penurunan berat badan.
Kondrokalsinosis atau kalsifikasi ligamentum periartikular merupakan gejala akhir. Cairan
sinovial dapat mengandung kalsium pirofosfat dan kristal apatit. Kulit menjadi
hiperpigmentasi karena penumpukan melanin. Dapat muncul efek ke jantung dengan adanya
aritmia, kardiomegali, dan gagal jantung, serta endokrinopati dengan terjadinya fibrosis difus
dan hilangnya sel islet pankreas, diabetes melitus, hipotiroidisme, insufisiensi kelenjar
pituitari hipotalamus dan impotensi pada pria. Pada pemeriksaan abdomen, dapat ditemukan
5
hepatosplenomegali. Sirosis hati dapat muncul pada pasien dengan serum feritin >1000 ng/ml
dengan fungsi hati abnormal.1,2
PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Pada mutasi C282Y, saturasi transferin meningkat lebih dari 50% pada homozigot,
dengan serum feritin >200 ng/ml pada wanita homozigot dan >250 ng/ml pada pria
homozigot. Dapat terjadi hiperglikemia dan tes toleransi glukosa abnormal. Pada pasien
sirosis, dapat terjadi peningkatan serum aminotransferase sebanyak 10%. Konsentrasi serum
gonadotropin pituitari dan androgen biasanya rendah, dan dapat ditemukan peningkatan
konsentrasi TSH dan penurunan kadar tiroksin.1,2
DIAGNOSIS
Diagnosis harus ditegakkan dengan segera karena komplikasi bersifat ireversibel dan
dapat mengakibatkan kematian. Pemeriksaan kadar feritin berguna untuk skrining, karena
kadar feritin tidak meningkat pada mayoritas dewasa homozigot karena mutasi HFE, namun
kurang sensitif dibandingkan dengan pemeriksaan besi serum dan saturasi transferin.
Menghitung jumlah besi dalam sumsum tulang tidak memiliki nilai diagnostik. CT scan dan
MRI dapat menunjukkan peningkatan kandungan besi pada hati, tetapi biayanya mahal.
Pemeriksaan biopsi hati kadang berguna, tapi tidak diperlukan untuk diagnosis. Pada
hemokromatosis, didapatkan kandungan besi hati >5,6 mg/g (mol/g). Diperlukan analisis
genetik untuk mengetahui mutasi HFE. US Preventive Services Task Force (USPSTF) tidak
lagi merekomendasikan skrining genetik rutin untuk hemokromatosis herediter pada populasi
umum asimtomatik.1,2,5,6
PENATALAKSANAAN
Untuk membuang besi dari tubuh, dapat dilakukan flebotomi (venaseksi) dengan
mengeluarkan darah sebanyak 500 ml secara teratur 1-2 kali per minggu. Setiap 500 ml darah
mengandung 200 mg besi. Untuk pemeliharaan, dapat dilakukan flebotomi setiap beberapa
bulan sekali. Adekuatnya pengobatan, dapat dinilai dari turunnya nilai hemoglobin dan MCV.
Pengukuran kadar feritin serum lebih berguna dibandingkan dengan saturasi transferin untuk
6
memonitor efek flebotomi. Flebotomi tidak dapat digunakan pada pasien anemia atau akses
vena yang buruk.
Pasien yang tidak dapat dilakukan flebotomi, dapat diterapi dengan golongan iron
chelator yang akan kita bahas secara khusus.1,2,4
HEMOKROMATOSIS SEKUNDER4,7,8
GEJALA KLINIS
Sama dengan hemokromatosis herediter.
PEMERIKSAAN LABORATORIUM
Dijumpai peningkatan serum feritin dan besi serum.
DIAGNOSIS
Beban besi minimum dapat dihitung dari jumlah transfusi yang diterima (1 U
mengandung 200-250 mg besi), karena kehilangan besi harian sangat kecil. Peningkatan
kadar feritin menggambarkan beban besi.
PENATALAKSANAAN
Sama dengan hemokromatosis herediter.
ATRANSFERINEMIA
Merupakan kelainan yang sangat jarang terjadi, hasil mutasi gen transferin yang
mengakibatkan tidak adanya feritin di dalam plasma. Ditandai dengan besi serum rendah,
transferin rendah, peningkatan cadangan besi tubuh, dan anemia mikrositik.2
7
IRON CHELATOR1,3,4,7,8
Terapi iron chelator digunakan untuk mengatasi iron overload dengan cara mengikat
besi. Pada pasien dengan riwayat transfusi berulang, iron chelator diberikan setelah transfusi
30-50 unit.
DEFERIPRONE
Merupakan iron chelator sintetis golongan hydroxypyridinone yang aktif bila
diberikan per oral. Tersedia di Eropa dan beberapa negara lainnya, tapi tidak di Amerika
Serikat. Pemberiannya dapat dikombinasi dengan DFO. Deferiprone juga diekskresi melalui
urin. Deferiprone lebih efektif untuk membuang besi di jantung dibandingkan dengan DFO,
compliance-nya juga lebih baik. Efek sampingnya antara lain artropati, agranulositosis,
netropenia, gangguan gastrointestinal.
KEPUSTAKAAN
1. Hoffbrand AV, Moss PAH, Pettit JE. Hypochromic anaemias and iron overload.
Essential Haematology, 5th ed. USA: Blackwell Publishing; 2006. p. 28-43.
2. Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Williams WJ. Disorders of Iron Storage and
Transport. Williams Manual Hematology, 6th ed. USA: McGraw-Hill; 2003. p. 65-8.
3. Kalinowski DS, Richardson DR. The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of
Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol Rev 2005; 57:547-83.
4. Majhail NS, Lazarus HM, Burns LJ. Review: Iron overload in hematopoietic cell
transplantation. Bone Marrow Transplantation 2008; 41:997-1003.
5. Waalen J, Felitti VJ, Gelbart T, Beutler E. Screening for hemochromatosis by
measuring ferritin levels: a more effective approach. Blood 2008; 111:3373-6.
6. US
Preventive
Services
Task
Force.
Screening
for
hemochromatosis: