Anda di halaman 1dari 15

BAB I

PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Hormon Aldosteron pertama kali diidentifikasi lebih dari 50 tahun
lalu. Hormon ini diproduksi dari molekul kolesterol pada mitokondria di
zona gromelurosa pada kelenjar adrenal terutama karena pengaruh
dari angiotensin II, diet tinggi kalium, dan stimulasi dari adrenal
corticotropin hormone (ACTH).1
Efek utama dari aldosteron adalah menyebakan retensi cairan dan
natrium menyebabkan peningkatan dari tekanan intravascular melalui
aktivasi sistem renin angiotensin-aldosteron (RAA). Penelitian terbaru
juga menyebutkan kelebihan aldosteron dapat menyebabkan inflamasi
dan menyebabkan efek fibrotik pada target organ seperti jantung,
ginjal, dan pembuluh darah.1,2
Berbagai penelitian telah dilakukan berhubungan dengan kadar
aldosteron

yang

berlebihan

pada

manusia

dimana

ditemukan

peningkatan berbagai penyakit kardiorenal seperti hipertensi, penyakit


jantung koroner, penyakit jantung kongesti, gagal ginjal kronik, dan
sindroma metabolik. Penyakit-penyakit ini telah dibuktikan memiliki
hubungan

yang

erat

dengan

aldosteron

karena

dengan

terapi

antagonis reseptor mineralokortikoid, berbagai penyakit tersebut dapat


disembuhkan ataupun diperlambat progresifitasnnya.2,3
Penyakit jantung hipertensi merupakan salah satu penyakit
kardiorenal

yang

dipengaruhi

oleh

aldosteron.

Penyakit

jantung

hipertensi adalah istilah yang diterapkan untuk menyebutkan penyakit


jantung secara keseluruhan, mulai dari hipertrofi ventrikel kiri, aritmia
jantung, penyakit jantung coroner, dan penyakit jantung kronis, yang
disebabkan karena peningkatan tekanan darah, baik secara langsung
maupun tidak langsung. Tingginya prevalensi hipertensi di Indonesia
yang berkisar antara 5-10%, dimana 85-90% kasus hipertensi tidak
diketahui penyebabnya sehingga penulis ingin mengetahui hubungan
antara aldosteron dan penyakit jantung hipertensi.4,5
B. Tujuan
1

Tujuan pada referat ini adalah mengetahui dan lebih memahami


pengaruh aldosteron dengan terjadinya penyakit jantung hipertensi.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi
Aldosteron
mineralokortikoid

merupakan
yang

hormon

disekresikan

steroid

dari

dari

bagian

golongan

terluar

zona

glomerulosa pada bagian korteks kelenjar adrenal.


B. Fisiologi Pembentukan Aldosteron
Aldosteron dibentuk dari molekul

kolesterol

di

dalam

mitokondria dari sel zona glomerulosa pada korteks kelenjar adrenal.


Kelenjar adrenal mengandung 1-2 ug aldosteron, dengan kecepatan
produksi 70-250 ug/ hari. Proses pembentukan aldosteron dapat
dilihat di Gambar 1.2,3

Gambar 1. Proses Sintesis Aldosteron

C. Regulasi Sintesis Aldosteron


Berbagai macam faktor dapat mempengaruhi sekresi daripada
aldosteron diantaranya adalah Sistem Renin Angiotensin, ACTH, dan
kadar ion kalium dan natrium dalam darah 2,3,4,6
Sistem Renin Angiotensin merupakan

regulator

utama

daripada aldosteron. Renin disintesis pada sel juxtaglomerular pada


2

arteriol aferen ginjal akibat penurunan volume intravaskular dan


penurunan kadar natrium. Renin akan menyebabkan hidrolisis
daripada Angiotensinogen ke Angiotensin I yang akan dikonversikan
ke

Angiotensin

II

oleh

angiotensin-converting

enzyme

(ACE).

Angiotensin II ini yang akan merangsang zona glomerulosa pada


kelenjar adrenal untuk melepaskan aldosteron.2,3
ACTH, merupakan suatu hormon stress, dimana hormon ini
juga dapat meningkatkan sekresi aldosteron melalui jalur cAMP,
tetapi memiliki efek yang kecil dalam mempengaruhi kecepatan
sekresi

aldosteron.

Rangsangan

ACTH

yang

kronik

justru

menyebabkan penurunan sekresi aldosteron yang diduga melalui 2


mekanisme yakni ACTH dapat mengubah sel zona glomerulosa yang
masih berproliferasi menjadi sel zona fasikulata yang menyebabkan
penurunan jumlah sel penghasil aldosteron, dan cAMP dapat
mengganggu Angiotensin II pada zona glomerulosa kelenjar adrenal
2,6

Kadar

konsentrasi

ion

kalium

dan

natrium

sangat

mempengaruhi kecepatan sekresi daripada aldosteron,dimana pada


kondisi hiperkalemi dan hiponatremi, aldosteron akan disekresikan
dengan cepat.2,3,4
D. Fungsi Aldosteron
Fungsi Utama dari Hormon Aldosteron adalah meningkatkan
pengangkutan pertukaran natrium dan kalium melewati beberapa
bagian dinding tubulus renal, dan fungsi yang kurang penting,
adalah untuk meningkatkan pengangkutan ion-ion hidrogen. 1,4
Aldosteron dapat menyebabkan peningkatan pertukaran
natrium dan kalium dengan cara merangsang pompa Na +K+ATP-ase
pada membrane tubulus kolingetes kortikalis pada tubulus distal dan
meningkatkan permeabilitas natrium pada membran sel. Mekanisme
ini menyebabkan retensi daripada natrium dan menyebabkan
sekresi daripada kalium meningkat.4
Efek retensi natrium daripada aldosteron akan menyebabkan
peningkatan kadar natrium dalam cairan ekstraseluler. Hal ini akan
dikompensasi

oleh

anti

diuretic

hormone

(ADH)

yang

akan
3

meningkatkan reabsorpsi air yang menyebabkan peningkatan cairan


ekstraseluler untuk menurunkan kadar kepekatan natrium dalam
cairan ekstraseluler.4
E. Pengaruh sistem renin angiotensin dengan penyakit jantung
hipertensi
Aldosteron dalam jumlah berlebihan dapat menimbulkan
progresifitas penyakit kardiovaskular melalui berbagai mekanisme
seperti retensi cairan intravaskular kronik, supresi fungsi endotel,dan
menginduksi inflamasi dan fibrosis pada target organ.3

Gambar 2. Pengaruh Kelebihan Aldosteron pada Sistem


Kardiovaskular1
Efek retensi cairan dan natrium daripada aldosteron akan
menyebabkan peningkatan peningkatan tekanan darah, cardiac
output, volume intrakardiak, dan kecepatan filtrasi glomerulus. Hal
ini terjadi karena peningkatan cairan intravaskular akibat retensi
cairan dan natrium akan menyebabkan peningkatan daripada
cardiac output yang akan meningkatkan tekanan pada arteri melalui
2 mekanisme. Pertama dengan hubungan langsung peningkatan
cardiac output dengan peningkatan tekanan darah, hal ini dapat
4

dijelaskan

karena

dengan

jumlah

cairan

yang

banyak,

akan

meningkatkan volume intracardiak yang akan menyebabkan jantung


bekerja lebih kuat untuk memompa semua cairan tersebut yang
akan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Kedua, dengan
jumlah aliran darah yang berlebihan akan merangsang pembuluh
darah

pada

jaringan-jaringan

untuk

melakukan

sistem

autoregulasinya yakni dengan melakukan vasokonstriksi untuk


menurunkan aliran darahnya agar perfusi jaringan menjadi lebih
baik. Hal ini akan meningkatkan tahanan perifer yang secara
langsung akan menyebabkan tingginya tekanan arteri sesuai dengan
rumus bahwa tekanan arteri sama dengan cardiac output dikali
dengan tahanan perifer.4

Gambar 3. Sistem Renin Angiotensin Aldosteron menyebabkan


hipertensi7
Peningkatan tekanan arteri ini juga merupakan mekanisme
pertahanan tubuh untuk menjaga kadar cairan dalam tubuh.
Peningkatan

cairan

ekstraseluler

5-15%

akan

menyebabkan
5

peningkatan tekanan arteri sebesar 15-25%. Hal ini bertujuan untuk


meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus pada ginjal untuk
membuang

kelebihan

cairan

dan

natrium,

sehingga

terjadi

keseimbangan cairan di tubuh. Fenomena ini dikenal sebagai


diuresis tekanan.4
Peningkatan tekanan arteri ini apabila terjadi dalam jangka
waktu lama akan menyebabkan kerja jantung terutama ventrikel kiri
akan lebih berat yang kelamaan akan menyebabkan kompensasi
berupa pembesaran ventrikel kiri. Pembesaran ventrikel kiri ini
sering terjadi akibat stimulus patologik seperti myokard infark, hipertensi, dan berbagai
stress oksidatif kardiovaskular lainnya 4

F. Pengaruh aldosteron pada jantung

Gambar 4. Prevalensi Hiperaldosteron dengan Grade Hipertensi


berdasarkan
JNC VI (Stage 1, 140-159/90-99 mmHg; Stage 2, 160179/100-109
mmHg; Stage 3, 180/110 mmHg)8
6

Aktivasi RAAS pada hipertensi memiliki asosiasi dengan LVH dan remodeling
jantung seperti yang diungkapkan pada bab di atas.

Berbagai Penelitian,

mengungkapkan aldosteron dapat menyebabkan terjadinya peyakit


jantung hipertensi bukan hanya dari efek retensi cairan dan
natriumnya. Pada penelitian oleh Okoshi et al, didapatkan bahwa aldosteron dapat
menginduksi hipertrofi jantung, dan peningkatan

atrial natriuretic peptide (ANP)

(suatu marker molekuler daripada hipertrofi jantung) pada otot jantung tikus,
independen dari keseimbangan Na/K. Penelitian lain didapatkan tikus dengan jumlah
11-HSD 2 (suatu enzim yang mengubah kortisol menjadi kortison sehingga kinerja
aldosteron pada mineralokortikoid meningkat) berlebihan, didapatkan LVH spontan,
fibrosis, gagal jantung bertahap dan kematian prematur.9
Penemuan reseptor mineralokortikoid pada sel otot jantung (kardiomiosit) dan
pada pembuluh darah membuat suatu dugaan bahwa aldosteron dapat berikatan
dengan reseptornya secara langsung pada jantung dan pembuluh darah dan
merangsang terjadinya berbagai perubahan seluler.3,8

Gambar 5. Pengaruh Aldosterone terhadap Reseptor Mineralokortikoid9

Aldosteron dapat berikatan dengan reseptor mineralokortikoid. Reseptor


mineralkortikoid merupakan ligand spesific transcription factor, kelompok dari
reseptor steroid. Kortisol dan aldosteron berikatan dengan reseptor mineralkortikoid
dengan afinitas yang sama. Tetapi konsentrasi kortisol sepuluh sampai seribu kali lebih
tinggi dibandingkan aldosteron di dalam kardiomiosit dan seratus kali lebih tinggi di
dalam sirkulasi. Normalnya, kortisol akan berikatan dan berfungsi sebagai antagonis
reseptor mineralokortikoid pada jantung. Ada banyak teori kenapa aldosteron dapat
menempati reseptor mineralokortikoid, salah satunya diduga karena peningkatan
ekspresi 11-HSD 2 (11 hidroksisteroid dehidrogenase 2) yang berfungsi mengubah
kortisol menjadi bentuk inaktifnya yakni kortison sehngga aldosteron dapat berikatan
dengan reseptor mineralkortikoid. Banyak jaringan yang mengekspresikan 11-HSD 2
meliputi ginjal, kolon, endotel dan sel otot polos,. Berdasarkan penelitian yang
dilakukan oleh Lombes et al menunjukkan jantung manusia juga mengekspresikan
11-HSD 2. Ditambah lagi, aldosteron juga diproduksi oleh jantung manusia yang
rusak dengan meningkatkan ekspresi dari CYP11B2, suatu enzim yang mengkatalisis
fase akhir dari sintesis aldosteron. 9,10
Enzim 11-HSD 2 berperan dalam mengubah kortisol menjadi kortison
sehingga kortisol tidak dapat berikatan dengan reseptor mineralkortikoid dan
aldosteron dapat berikatan dengan reseptor tersebut. Setelah berikatan, aktivasi dari
reseptor mineralkortikoid oleh aldosteron akan memiliki efek genomic dan
nongenomic. Efek genomic berupa reseptor mineralokortikoid akan mentranslokasi ke
nukleus dan menyebabkan perubahan pada transkripsi dan translasi pada DNA. Reseptor

mineralokortikoid ditemukan pada sel endotel, sel otot polos, kardiomiosit dan pada
fibroblas jantung, aldosteron akan menginduksi pertumbuhan fibroblas melalui
aktivasi signal Ras-raf-MEK-ERK. Pertumbuhan fibroblas jantung akan memicu
terjadinya profilerasi, deposisi matriks dan peningkatan matriks metaloproteinase
(MMP). Sehingga dapat memicu terjadinya fibrosis dan hipertrofi dari jantung.
Aktivasi dari reseptor mineralkortikoid juga akan memicu terjadinya peningkatan
ekspresi dari sitokin proinflamasi (TNF-, MCP-1) dan faktor protrombic. Oleh
karena itu, aktivasi dari reseptor mineralokortikoid dapat meningkatkan stres oksidatif
kardiovaskular sehingga meningkatkan hipertrofi dan fibrosis jantung. 9

Gambar 6. Gambaran Histologi Otot Jantung pada Pasien normal dan


hipertensi
(warna merah menandakan kolagen)8
Hal ini dibuktikan dengan penelitian yang melibatkan tikus
dengan diet garam tinggi yang diberi aldosterone memiliki reaksi
inflamasi dan fibrosis yang tinggi, dan proses ini dapat dicegah
dengan inhibisi reseptor mineralokortikoid (MR). Aldosteron juga
dapat meningkatkan ekspresi TGF- melalui aktivasi MR yang dapat
menyebabkan fibrosis, remodeling jaringan, dan peningkatan produksi protein
matriks, Aldosteron juga menurunkan ekspresi TGF- pada inducible nitric oxide
synthase (iNOS) dan nitric oxide (NO). Hal ini juga menyebabkan terjadinya fibrosis
karena NO dapat mencegah terjadinya fibrosis dengan cara mengurangi reactive organ
species yang merupakan salah satu faktor yang diduga pembentuk pada fibrosis.9

Gambar

7.

Mekanisme

Angiotensin

II-Aldosteron

merangsang

terjadinya fibrosis8
Aldosteron meningkatkan ekspresi dari plasminogen activator inhibitor (PAI)1, suatu inhibitor protease yang penting dalam proses fibrinolisis. PAI-1 berfungsi
sebagai penghambat aktivasi kolagenisasi dan berbagai matriks metaloproteinase.
Matriks metaloproteinase ini sendiri merupakan suatu protein yang bekerja dengan
berikatan dengan kadar zink dalam tubuh, dan berfungsi untuk mendegradasi berbagai
9

macam protein, salah satunya adalah kolagen. Matriks metalloproteinase selain dapat
mendegradasi kolagen, ternyata juga dapat menghasilkan faktor seperti transforming
growth factor 1, fibronectin, dan faktor-faktor lainnya yang berfungsi dalam
pembentukan matriks ekstraseluler serta saat fase akhir mendegradasi matriks
extraseluler, matriks metalloproteinase menghasilkan Matrikines yang dapat
menstimulasi pembentukan daripada kolagen baru oleh fibroblast yang menyebabkan
fibrosis. Fibrosis ini akan menyebabkan kekakuan pada otot jantung
yang menyebabkan gangguan pada sistem pompa oleh jantung. Hal
ini dapat menyebabkan pembesaran otot jantung terutama ventrikel
kiri dikarenakan jantung berusaha untuk memompakan darah
keluar.3,7,8,11

Gambar 8. Hubungan Matrikines dengan pembentukan kolagen pada HHD11

Gambar 9. Faktor-faktor yang merangsang sintesis dan degradasi kolagen pada


myocardium11

10

Aktivasi MR oleh aldosteron juga dapat memodulasi aktivitas aliran listrik


pada jantung yang kelamaan menyebabkan aritmia. Aldosteron dapat menginisiasi
perubahan kalsium kardiomiosit dan remodeling chanel ion dengan memodulasi
ekspresi dari T-type calcium channel, L-type calcium channel, dan ryanodine reseptor.
Gangguan modulasi tersebut menyebabkan gangguan kontrol daripada homeostasis
kalsium yang dapat menyebabkan gangguan ritme jantung. Kondisi ini diasosiasikan
denegan ventricular extrasystole dan ventricular arrhythmia. Hal ini dibuktikan
dengan

pemberian

eplerenone

menurunkan

kecepatan

daripada

ventricular

arrhytmia.12,13

G. Pengaruh Aldosteron pada pembuluh darah

Gambar 8. Efek aldosteron terhadap fungsi vaskular12

Aldosteron mempengaruhi struktur dan fungsi dari pembuluh darah melalui


berbagai mekanisme meliputi meningkatkan stres oksidatif, disfungsi dari endotel,
inflamasi dan menstimulus remodeling dan fibrosis vaskular. Pada jantung, aldosteron
akan mempengaruhi fungsi dari kardiomiosit melalui stimulus sistem saraf simpatis,
meningkatkan ekskresi dari K+ dan Mg+ sehingga menginisiasi apoptosis dan
hipertrofi dari kardiomiosit. Aldosteron dapat meningkatkan stres oksidatif dengan
mengaktivasi NADPH oksidase, mengubah eNOS menjadi nitrit oksida dan
11

menurunkan kapasitas antioksidan dengan menurunkan ekspresi dan aktivitas dari


glukosa 6 fosfat dehidrogenase. Aldosteron juga dapat menyebabkan terjadinya
inflamasi pada pembuluh darah dengan cara meningkatkan adhesi sel molekul dan
infiltrasi dari sel monosit, makrofag dan limfosit. 12
Aldosteron dapat meningkatkan kekakuan pada pembuluh darah dengan
mengatur konsentrasi dari air dan natrium didalam sel pembuluh darah dan juga
menstimulasi remodeling profibrotik. Aldosteron dapat masuk secara langsung ke
dalam kanal epitel sodium (EnaC), yang diekspresikan oleh sel vaskular dan masuk ek
dalam membran sel endotel. Dengan masuknya aldosteron ke dalam membran sel
endotel, maka akan terjadi retensi air, pembengkakan, dan kekakuan pada pembuluh
darah.12
Penelitian

pada

tikus

yg

mengalami

hiperaldosteron,

didapatkan adanya proses inflamasi pada perivascular, yang dalam


jangka waktu lama akan menyebabkan adanya proses fibrosis pada
pembuluh darah yang menyebabkan kekakuan pada pembuluh
darah

dan

adanya

akumulasi

kolagen

pada

aorta.

Hal

ini

menyebabkan penurunan elastisitas pembuluh darah, sehingga


pembuluh darah sulit untuk melakukan vasokonstriksi ataupun
vasodilatasi. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi perifer
yang menyebabkan peningkatan tekanan darah. Hal ini dibuktikan
dengan adanya hubungan terbalik antara kadar aldosteron, selain
itu penelitian pada hewan juga didapatkan bahwa aldosteron dapat
mengganggu aktivitas daripada baroreseptor pembuluh darah yang
akan menyebabkan gangguan pada kapasitas arteri.

1.3

Aldosteron juga memiliki efek pada nitrit oxide (NO), dimana


kapasitas arteri diduga berhubungan erat dengan kemampuan
vaskular untuk melepaskan NO, dimana hal ini menyebabkan
terjadinya

disfungsi

endotel.

Hal

ini

terbukti

karena

pada

penggunaan spironolakton yang merupakan antagonis aldosteron


berhasil meningkatkan fungsi endotel pada pasien dengan gagal
jantung dan meningkatkan aktivitas biologik daripada NO.3

12

BAB III
KESIMPULAN
Aldosteron
mineralokortikoid

merupakan
yang

hormon

disekresikan

steroid

dari

dari

bagian

golongan

terluar

zona

glomerulosa pada bagian korteks kelenjar adrenal. Aldosteron ini


sendiri

dibentuk

dari

kolesterol

pada

mitokondria

sel

zona

glomerulus pada korteks kelenjar adrenal.


Regulasi daripada sintesis aldosteron ini sendiri dipengaruhi
berbagai macam faktor, dimana faktor yang paling mempengaruhi
fungsi daripada aldosteron adalah sistem RAA, ACTH, dan kadar
daripada natrium dan kalium dalam darah.
Fungsi aldosteron pada tubuh sangat beragam, dimana salah
satu fungsi terbesar dari aldosteron adalah pada sistem RAA
menyebabkan terjadinya retensi natrium dan cairan dalam tubuh
yang dapat menyebabkan terjadinya hipertensi.
Hubungan aldosterone dengan penyakit jantung hipertensi itu
pada 2 faktor yakni karena fungsi retensi cairan dan natrium oleh
aldosteron

menyebabkan

terjadinya

overload

cairan

sehingga
13

membebani kinerja jantung dan membuat terjadinya vasokonstriksi


pada pembuluh darah, dan pada target organ itu sendiri dimana
aldosteron dapat menyebabkan gangguan fungsi jantung dan
pembuluh darah melalui meningkatkan fibrosis, gangguan fungsi
endotel, dan menginduksi inflamasi pada target organ yang
menyebabkan gangguan pada kontraksi jantung dan tingginya
resistensi vaskular, yang menyebabkan terjadinya hipertensi.

DAFTAR PUSTAKA
1. Gaddam

KK,

Pimenta

E,

Husain

S,

et

al.

Aldosterone

and

Cardiovascular Disease. Curr Probl Cardiol 2009; 34:51-84.


2. Schrier RW, Masoumi A, Elhassan E. Aldosterone: Role in Edematous
Disorders, Hypertension, Chronic Renal Failure, and Metabolic
Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1132-1149.
3. Murin J. Cardiovascular effects of aldosterone. Bratisl Lek Listy 2005;
106 (1): 3-19.
4. Guyton AC, Hall JE. Hormon Adrenokortikal, dalam. Buku Ajar Fisiologi
Kedokteran. Edisi IX. 1997.p. 1205-1208.
5. Panggabean, Marulam. Penyakit jantung hipetensi, Dalam: Sudoyo
AW, Setyohadi B, Alwi I, et all, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit
14

Dalam. Edisi IV. Jakarta:Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit


Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2006.p.1654-55.
6. Connel JMC, Davies E. The New Biology of Aldosterone. J Endocrinol.
2005. 186:1-20.
7. Riaz, Kamran. Hypertensive heart disease. (Serial Online:December

2013).

Avaible

from:

http://www.emedicine.medscape.com/article/162449-overview
Accessed at July 11, 2014.
8. Gonzalez A, Lopez B, Diaz J. Fibrosis in Hypertensive Heart Disease.
Med Clin N Am 88. 2004. 83-97.
9. Essick EE, Sam F. Cardiac Hypertophy and Fibrosis in the Metabolic
Syndrome:

A Role

for

Aldosterone and the Mineralocorticoid

Receptor. International Journal of Hypertension Vol 2011. 2011.


346985.
10.

Pippal JB, Fuller PJ. Structure-function relationships in the

mineralocorticoid receptor.

Journal of Molecular Endocrinology 41.

2008. 405-413.
11.

Loper B, Gonzalez A, Diez J. Role of matrix metalloproteinase in

hypertension

associated

cardiac

fibrosis.

Curr

Opin

Nephrol

Hypertens 13:197-204
12.

Maron BA, Leopold JA. The role of the renin-angiotensin-

aldosterone system in the pathobiology of pulmonary arterial


hypertension. Pulm Circ 2014; 4(2). 200-210.
13. Messaoudi S, Jaisser D. Aldosterone and the mineralocorticoid

receptor. European Heart Journal Supplements. 2011. 13; B4-B9

15