Anda di halaman 1dari 11

Omalizumab

untuk Pengobatan kronis


Idiopatik atau spontan Urtikaria

ABSTRAK
Latar belakang
Banyak pasien dengan urtikaria idiopatik kronis (juga disebut kronis spontan urtikaria) tidak
memiliki respon terhadap terapi dengan H1-antihistamin, bahkan pada tinggi dosis. Pada fase 2
uji coba, omalizumab, anti-IgE antibodi monoklonal bahwa target IgE dan mempengaruhi mastsel dan fungsi basofil, telah menunjukkan efikasi pada pasien tersebut.
Metode
Pada fase 3, multicenter, acak, studi double-blind ini, kami mengevaluasi khasiat dan keamanan
omalizumab pada pasien dengan moderat sampai berat idiopatik kronis urtikaria yang tetap
bergejala meskipun terapi H1-antihistamin (berlisensi dosis). Kami secara acak 323 pasien untuk
menerima tiga subkutan suntikan, spasi 4 minggu terpisah, dari omalizumab pada dosis 75 mg,
150 mg, atau 300 mg atau plasebo, diikuti dengan periode pengamatan 16 minggu. Hasil efikasi
primer itu perubahan dari baseline di skor gatal-beratnya mingguan (mulai dari 0 ke 21, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih gatal parah).
Hasil
Baseline mingguan Rata gatal-beratnya adalah sekitar 14 di keempat kelompok belajar. Pada
minggu ke 12, rata-rata ( SD) perubahan dari baseline dalam mingguan skor gatal-beratnya
adalah -5,1 5,6 pada kelompok plasebo, -5,9 6,5 pada kelompok 75-mg (P = 0,46), -8,1 6,4
dalam kelompok 150-mg (P = 0,001), dan -9,8 6,0 pada kelompok 300-mg (P <0,001). Paling
hasil akhir sekunder pada minggu ke 12 menunjukkan efek tergantung dosis yang sama.
Frekuensi efek samping adalah serupa di seluruh kelompok. Frekuensi efek samping serius
rendah, meskipun tingkat lebih tinggi pada kelompok 300 mg (6%) dibandingkan dengan
kelompok plasebo (3%) atau baik dalam 75-mg atau kelompok 150-mg (1% untuk setiap).
Kesimpulan
Omalizumab gejala klinis berkurang dan tanda-tanda urtikaria idiopatik kronis
pada pasien yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis yang disetujui H1-antihistamin.

(Didanai oleh Genentech dan Novartis Pharma; ClinicalTrials.gov


nomor, NCT01292473.)
Omalizumab untuk kronis idiopatik urticaria
LATAR BELAKANG
Urtikaria idiopatik kronis (juga disebut urtikaria spontan kronis) didefinisikan sebagai gatal-gatal
gatal yang berlangsung selama minimal 6 minggu, dengan atau tanpa angioedema, dan yang
tidak memiliki pemicu eksternal jelas. Kondisi umumnya memiliki durasi lama 1 sampai 5 tahun
(bertahan selama> 5 tahun di 11 sampai 14% dari pasien) dan memiliki efek yang merugikan
pada kualitas yang berhubungan dengan kesehatan emosional dan fisik hidup pasien. Penurunan
menyertai gangguan ini telah disamakan dengan yang terlihat pada pasien dengan penyakit
jantung iskemik, dengan pasien merasa kurangnya sama energi, isolasi sosial, dan gangguan
emosional sebagai orang-orang dengan penyakit jantung. Non penenang H1-antihistamin adalah
andalan saat pengobatan awal dan adalah satu-satunya agen berlisensi untuk digunakan pada
pasien dengan urtikaria idiopatik kronis. Namun, sebagian besar pasien tidak memiliki respon
terhadap H1-antihistamin, bahkan ketika obat diberikan pada tiga sampai empat kali dosis
mereka berlisensi. Pilihan pengobatan untuk pasien yang tidak memiliki respon terhadap H1antihistamin termasuk penggunaan H2-antihistamin, antagonis leukotriene-reseptor,
glukokortikoid sistemik, cyclosporine, hydroxychloroquine, dapson, metotreksat, sulfasalazine,
dan immune globulin intravenous. Tak satu pun dari agen ini belum menerima persetujuan
regulasi untuk pengobatan urtikaria idiopatik kronis. Selain itu, data mendukung penggunaan
obat ini terbatas, dan penggunaan jangka panjang dari beberapa agen dapat dikaitkan dengan
efek samping yang cukup besar. Pelepasan histamin dari sel mast kulit telah lama dikaitkan
dengan patogenesis urtikaria, sedangkan pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis, basofil
dan IgE juga dapat memainkan peran penting. Omalizumab, rekombinan manusiawi antibodi
monoklonal disetujui sebagai terapi tambahan untuk moderat hingga berat asma alergi persisten,
mengurangi kadar bebas IgE dan reseptor afinitas tinggi untuk wilayah Fc dari IgE (FcRI), yang
keduanya penting dalam tiang -cell dan aktivasi basofil. Penelitian telah menunjukkan bahwa
omalizumab dapat menekan reaksi kulit alergi yang dimediasi melalui pengurangan fungsi FcRI
di basofil dan sel mast. Bukti awal dari dua bukti-of-konsep penelitian menunjukkan bahwa
omalizumab mungkin efektif pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala

meskipun pengobatan antihistamin. Data berikutnya dari dua tahap 2, acak, studi multicenter
placebo-controlled melibatkan total 139 pasien dikuatkan temuan awal, menunjukkan bahwa
omalizumab, yang memiliki diketahui profil keamanan, memiliki efek menguntungkan pada
gejala pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan
dosis yang disetujui dari H1-antihistamin. Di sini kita melaporkan hasil yang pertama dari tiga
fase 3 uji klinis pada pasien dengan kronis urtikaria idiopatik di mana kita mengevaluasi efek
dari tiga dosis omalizumab dibandingkan dengan plasebo.
METODE
Studi Desain
Dalam internasional, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, kami meneliti
efikasi dan keamanan omalizumab lebih dari 28 minggu pada orang dewasa dan remaja (12
tahun) pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis
menyetujui H1-antihistamin. Setelah masa screening 2 minggu, pasien secara acak ditugaskan
untuk empat kelompok dalam 1: 1: 1: 1 rasio untuk menerima tiga suntikan subkutan
omalizumab (pada dosis 75 mg, 150 mg, atau 300 mg) atau plasebo. Kami memilih dosis untuk
penelitian ini berdasarkan hasil dari sebelumnya fase 2 dosis mulai belajar. Dosis diberikan pada
interval 4 minggu, dan untuk memastikan bahwa menyilaukan itu dipertahankan, setiap dosis
diberikan oleh dokter yang ditunjuk berkualitas yang tidak terlibat dalam evaluasi gejala pasien.
Masa pengobatan 12 minggu ini diikuti oleh tindak lanjut periode 16-minggu (untuk rincian
lebih lanjut, lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).
Pasien yang digunakan perangkat genggam elektronik data diri rekor dengan divalidasi Urtikaria
Pasien Daily Diary (UPDD) (lihat Lampiran Tambahan). Diary elektronik ini dicap dengan
waktu dan tanggal untuk memastikan bahwa data yang tidak termasuk di luar setiap periode
penilaian. Pasien terus menerima dosis stabil prerandomization mereka H1-antihistamin selama
periode pengobatan. Selama masa tindak lanjut, pasien diizinkan untuk menggunakan dosis
berlisensi dari satu tambahan H1-antihistamin. Untuk masa penelitian, semua pasien diberikan
dengan diphenhydramine (25 mg) sebagai obat penyelamatan untuk bantuan gatal (sampai
maksimal tiga dosis dalam 24 jam berdasarkan peraturan daerah). Protokol penelitian, yang
tersedia di NEJM.org, telah disetujui oleh kelembagaan dewan peninjau atau etika komite di
setiap pusat studi atau oleh dewan peninjau kelembagaan pusat. Penelitian ini dilakukan sesuai

dengan peraturan Food and Drug Administration, Baik Pedoman Clinical Practice, dan hukum
yang berlaku lainnya dari negara-negara lain. Komite data dan pemantauan keamanan
independen mengawasi pelaksanaan studi dan ditinjau buta dan data keamanan unblinded setiap
6 bulan (lihat Lampiran Tambahan).
Penelitian Pengawasan
Penelitian ini disponsori oleh Genentech dan Novartis Pharma, yang perwakilan terlibat dalam
pengumpulan data (bersama dengan para peneliti) dan dalam interpretasi dan analisis data dan
yang menjamin akurasi dan kelengkapan data yang disajikan dan kesetiaan ini melaporkan
kepada protokol penelitian. Perwakilan dari kedua perusahaan yang terlibat dalam desain
penelitian, dengan saran ilmiah yang diperoleh dari para ahli eksternal pada idiopatik kronis
urtikaria. Para penulis menulis semua draft naskah dan membuat keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi. Dukungan editorial dan bantuan dengan penggabungan revisi diberikan
oleh seorang penulis medis yang dipekerjakan oleh Genentech. Semua penulis dan kontributor
berada di bawah perjanjian non pengungkapan dengan Genentech.
Pasien
Pasien dilibatkan dalam penelitian jika mereka berusia antara 12 dan 75 tahun (antara 18 dan 75
tahun di Jerman) dan bertemu dengan semua kriteria sebagai berikut: riwayat minimal 6 bulan
urtikaria idiopatik kronis, kehadiran sarang terkait dengan gatal selama minimal 8 minggu
berturut-turut setiap saat sebelum pendaftaran meskipun penggunaan saat H1-antihistamin, skor
aktivitas urtikaria (UAS) selama periode 7 hari (UAS7) dari 16 atau lebih (pada skala mulai 0-42
, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan aktivitas yang lebih besar dan perbedaan minimal
penting [MID] dari 9,5-10,5), skor mingguan gatal-beratnya 8 atau lebih (pada skala mulai dari 0
sampai 21, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gatal lebih parah dan MID dari 5)
selama 7 hari sebelum pengacakan (minggu 0), skor 4 atau lebih pada UAS (mulai dari 0 sampai
6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan aktivitas yang lebih besar) yang dinilai oleh
seorang dokter pada setidaknya satu dari hari screening-kunjungan, dan penerimaan dosis
berlisensi dari generasi kedua H1-antihistamin (lihat Lampiran Tambahan) untuk urtikaria
idiopatik kronis selama minimal 3 hari berturut-turut segera sebelum kunjungan skrining 14 hari
sebelum pengacakan, dan tidak ada yang hilang elektronik entri -diary selama 7 hari sebelum
pengacakan. Kriteria eksklusi termasuk penyebab yang jelas untuk urtikaria kronis (misalnya,

urtikaria fisik), administrasi rutin (yaitu, setiap hari atau setiap dua hari untuk 5 hari berturutturut) glukokortikoid sistemik, hydroxychloroquine, metotreksat, siklosporin, siklofosfamid, atau
immune globulin intravenous dalam 30 hari sebelumnya untuk indikasi, penggunaan setiap H2antihistamin atau leukotrien-reseptor antagonis dalam waktu 7 hari sebelum kunjungan skrining
14 hari sebelum pengacakan, penggunaan H1 antihistamin di dosis yang lebih besar dari yang
berlisensi dalam waktu 3 hari sebelum kunjungan skrining 14 hari sebelum pengacakan, riwayat
kanker, berat kurang dari 20 kg, hipersensitivitas terhadap omalizumab, pengobatan dengan
omalizumab dalam tahun sebelumnya, atau kehamilan. Sebelum dimasukkan dalam penelitian
ini, semua pasien atau orang tua atau wali hukum (bagi mereka yang berusia di bawah 18 tahun)
yang tersedia izin tertulis.
Penilaian
Pasien mencatat hasil mereka di buku harian elektronik, pelaporan setiap pagi dan sore skor
gatal-beratnya (dengan 0 menunjukkan tidak ada, 1 menunjukkan ringan, 2 menunjukkan
moderat, dan 3 menunjukkan berat), jumlah sarang (dengan 0 menunjukkan tidak ada, 1
menunjukkan 1-6, 2 menunjukkan 7 sampai 12, dan 3 menunjukkan> 12, dengan MID dari 5,05,5 untuk rata-rata mingguan), dan skor untuk ukuran sarang terbesar (dengan 0 menunjukkan
tidak ada, 1 menunjukkan <1,25 cm , 2 menunjukkan 1,25-2,5 cm, dan 3 menunjukkan> 2,5 cm,
dengan MID 4,5 sampai 5 untuk rata-rata mingguan). Para pasien melaporkan sekali sehari pada
gangguan tidur dan kegiatan sehari-hari (pada skala 0-3, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan lebih gangguan pada masing-masing ukuran), penggunaan obat-obatan
penyelamatan sebagaimana diatur dalam 25-mg tablet diphenhydramine (0-9 tablet), kehadiran
angioedema (ya atau tidak), manajemen angioedema, dan kontak dengan penyedia layanan
kesehatan (lihat Lampiran Tambahan untuk lebih lanjut Rincian). Kepatuhan pelaporan dalam
buku harian elektronik dievaluasi selama penelitian. Skor rata-rata harian (penilaian pagi dan
sore) untuk keparahan gatal dan jumlah sarang yang berjumlah setiap minggu untuk menurunkan
UAS7. Pasien menyelesaikan Hidup Indeks Dermatology Kualitas (mulai dari 0 sampai 30,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih buruk dan MID dari 2,243,10) pada awal dan pada minggu ke 4, 12, dan 28, dan Kualitas-of Urtikaria kronis -hidup
Angket mulai dari 0 sampai 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup
yang lebih buruk) pada awal dan pada minggu 12 dan 28.

Studi Akhir Poin


Titik akhir primer adalah perubahan dari awal sampai minggu 12 dalam skor gatal-beratnya
mingguan. 12 minggu nilai dihitung sebagai jumlah dari nilai harian gatal-beratnya rata-rata
selama 7 hari sebelumnya, dan skor awal adalah penjumlahan dari nilai gatal-beratnya setiap hari
selama 7 hari sebelum pengacakan. Titik akhir sekunder, yang semuanya dievaluasi] pada
minggu ke 12, adalah perubahan dari baseline di UAS7 dan skor untuk jumlah mingguan gatalgatal, 24 waktu sampai pengurangan dari baseline minimal 5 poin 23 di itch- mingguan skor
keparahan (MID), proporsi pasien dengan UAS7 dari 6 atau kurang (dianggap mewakili
peningkatan penyakit), jumlah pasien dengan respon MID mingguan dalam skor gatal-beratnya,
perubahan dari baseline dalam skor untuk ukuran sarang terbesar, 24 perubahan dari baseline
dalam skor keseluruhan pada Indeks Kualitas Hidup Dermatology, dan proporsi angioedemahari bebas dari seminggu 4 sampai minggu ke-12 (lihat Lampiran Tambahan untuk informasi
lebih lanjut).
Kami melakukan post hoc analisis proporsi pasien yang bebas dari gatal-gatal atau bebas dari
kedua gatal-gatal dan gatal pada minggu ke 12 (dengan yang terakhir ditandai dengan UAS7 0)
dan 13 tambahan subkelompok prespecified analisis untuk titik akhir primer. Kami dinilai
sebagai penjajakan perubahan titik akhir dari baseline dalam penggunaan obat obat rescue
(diphenhydramine) dan di skor pada kronis Urtikaria Kualitas-of-Life Kuesioner.
Keselamatan dievaluasi dengan merekam dan memonitor frekuensi dan tingkat keparahan efek
samping treatmentemergent dan efek samping yang serius. Deskripsi verbatim efek samping
diberi kode dengan menggunakan kamus medis untuk Regulatory Kegiatan (versi 15.0) dan
dianalisis dengan menggunakan istilah tesaurus yang sesuai.
Analisa
Dalam memperkirakan kekuatan untuk menentukan kemanjuran, kita mengasumsikan perubahan
berarti dari awal sampai minggu 12 dalam skor gatal-beratnya mingguan 9 poin pada kelompok
omalizumab dan perubahan rata-rata 3,5 poin pada kelompok plasebo, dengan umum
standar deviasi 6 poin. Dengan asumsi tingkat penghentian awal 15% pada minggu 12, kami
memutuskan bahwa pendaftaran 300 pasien (75 pasien dalam setiap kelompok perlakuan) akan
menghasilkan kekuatan sekitar 98% untuk mendeteksi perbedaan di efek pengobatan di titik
akhir primer pada tingkat 0,05 untuk setiap omalizumab kelompok.
Analisis efikasi dilakukan berdasarkan data dari modifikasi intention-to-treat populasi, yang

mencakup semua pasien yang telah menjalani pengacakan dan yang telah menerima setidaknya
satu dosis obat studi. Kelompok perlakuan didefinisikan sesuai dengan pengobatan yang
pasien ditugaskan untuk menerima, sedangkan populasi keselamatan didefinisikan menurut
pengobatan benar-benar menerima.
Untuk titik akhir primer, kami menganalisis perbedaan antara masing-masing omalizumab yang
kelompok perlakuan dan kelompok plasebo menggunakan analisis-of-kovarians Model
dikelompokkan berdasarkan perkiraan awal mingguan Rata gatal-beratnya (<13 vs 13) dan
berat awal (<80 kg vs 80 kg). Strata yang telah ditetapkan atas dasar median dilaporkan dalam
studi klinis fase 2. Data yang hilang pada minggu ke 12 yang diperhitungkan dengan skor dasar
(observasi awal dilakukan ke depan). (Rincian tambahan pada metode statistik, termasuk analisis
akhir sekunder poin, disediakan dalam Lampiran Tambahan.)
HASIL
Studi Populasi
Dari 466 pasien yang menjalani skrining, 146 dikeluarkan dan 3 rescreened. Alasan yang paling
sering untuk eksklusi adalah bukti narkoba saat ini atau penyalahgunaan alkohol (14%),
kontraindikasi untuk penggunaan diphenhydramine (12%), dan alasan lain yang tidak ditentukan
(33%). Dengan demikian, 323 pasien mengalami pengacakan dan menerima setidaknya satu
dosis obat studi di samping dosis stabil pra pengacakan H1-antihistamin (Gambar. 1).
Pengobatan keseluruhan tingkat penghentian adalah 6%, dan tingkat studi penghentian secara
keseluruhan adalah 10%, dengan tidak ada perbedaan besar dalam langkah-langkah ini antara
kelompok-kelompok studi (lihat Lampiran Tambahan untuk informasi lebih lanjut).
Karakteristik demografi dan klinis awal adalah serupa di seluruh kelompok belajar (Table1).
Untuk keseluruhan populasi, mean ( SD) usia adalah 42,5 13,7, perempuan terdiri 76% dari
pasien, 85% berkulit putih, berat badan rata-rata adalah 82,4 21,9 kg, dan indeks massa tubuh
rata-rata (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi badan dalam meter) adalah
29,8 7,3. Tingkat IgE rata untuk pasien pada awal diangkat: 168,2 231,9 IU per mililiter
(kisaran normal, 13 untuk 127), dengan rata-rata 78 IU per mililiter. Waktu yang berarti sejak
diagnosis urtikaria idiopatik kronis adalah 6,5 8,6 tahun, rata-rata jumlah obat sebelumnya
untuk urtikaria idiopatik kronis 4,3 2,7 (Tabel S1 di Lampiran Tambahan), rata-rata di-klinik
UAS adalah 5,3 0,7, mean UAS7 adalah 30,7 6,8, mingguan skor gatal-beratnya adalah 14,0

3,7, skor mingguan untuk jumlah sarang adalah 16,7 4,3, dan penggunaan obat penyelamatan
adalah 7,3 7,8 tablet per minggu. Angioedema hadir selama seminggu sebelum pengacakan di
41% pasien.
Tingkat rata-rata kepatuhan diary yang tinggi (> 97%) dan tidak berbeda secara signifikan di
semua kelompok studi selama masa pengobatan (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
Kemanjuran
Skor gatal-beratnya awal mingguan adalah sekitar 14 di semua kelompok perlakuan (Tabel 1).
Perubahan rata-rata dari awal dalam skor gatal-beratnya mingguan pada minggu ke 12 (titik
akhir primer) yang meningkat secara signifikan pada kelompok yang menerima 150 mg
omalizumab (-8,1 6,4, P = 0,001) dan 300 mg omalizumab (-9,8 6,0 , P <0,001) tetapi tidak
pada kelompok menerima 75 mg omalizumab (-5,9 6,5, P = 0,46), dibandingkan dengan
plasebo (-5,1 5,6) (Tabel 2). Pengurangan dari baseline dalam mean skor gatal-beratnya
mingguan yang dosis-responsif dengan ketiga omalizumab dosis dan lebih baik dari respon
plasebo pada titik waktu sebelum minggu ke-12 (Gambar. 2A). Setelah minggu 12 (periode
tindak lanjut), skor gatal-beratnya mingguan rata-rata untuk semua kelompok omalizumab
meningkat mencapai nilai yang sama dengan yang ada di kelompok plasebo dan tidak kembali ke
nilai-nilai dasar selama tindak lanjut. Analisis sensitivitas untuk titik akhir primer yang
digunakan metode yang berbeda untuk menangani data yang hilang menunjukkan hasil yang
sama dengan yang dari analisis primer (Tabel S3, S4, S5 dan di Lampiran Tambahan).
Ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang menerima baik 150 mg atau 300 mg
omalizumab dan kelompok plasebo sehubungan dengan semua titik akhir sekunder prespecified
(perubahan dari baseline UAS7 dan skor mingguan untuk jumlah gatal-gatal, waktu untuk MID
yang dalam skor gatal-keparahan mingguan, proporsi pasien dengan UAS7 dari 6, proporsi
pasien dengan respon MID dalam skor gatal-keparahan mingguan, perubahan dari baseline
dalam skor untuk ukuran sarang terbesar, perubahan dari baseline dalam keseluruhan Indeks
Kualitas Hidup Dermatology, dan proporsi hari angioedema bebas dari minggu 4-12) (Tabel 2,
dan Tabel S6 dan Gambar. S1 melalui S6 dalam Lampiran Tambahan), kecuali untuk perbedaan
dalam jumlah hari angioedema bebas dari minggu 4 sampai minggu ke-12 , yang mencapai
signifikansi hanya pada kelompok 300-mg. Mirip dengan skor gatal-keparahan mingguan, skor
mingguan untuk jumlah sarang menurun dengan ketiga dosis omalizumab untuk tingkat yang
lebih besar dibandingkan dengan plasebo selama periode pengobatan 12 minggu, dengan

perbedaan terbesar diamati pada kelompok 300-mg (Gambar. 2B). Setelah minggu ke-12 (yaitu,
selama periode follow-up), skor mingguan rata-rata untuk jumlah sarang untuk semua kelompok
omalizumab meningkat mencapai nilai sama dengan yang di plasebo kelompok dan tidak
kembali ke nilai-nilai dasar selama tindak lanjut.
Analisis eksplorasi dari nilai pada kronis Urtikaria Kualitas-of-Life Angket menunjukkan hasil
yang sama dengan yang dari titik akhir lain yang dinilai dalam penelitian ini (Gambar. S7 dalam
Lampiran Tambahan).
Dalam posting hoc analisis pada minggu ke 12, proporsi pasien yang benar-benar bebas dari
gatal-gatal adalah 10% pada kelompok plasebo, 18% di kelompok menerima 75 mg omalizumab,
23% pada kelompok yang menerima 150 mg omalizumab, dan 53% pada kelompok yang
menerima 300 mg omalizumab; di antara pasien yang bebas dari kedua gatal-gatal dan gatal
(yaitu, skor UAS7 0), proporsi adalah 5%, 16%, 22%, dan 44%, masing-masing (Gambar. S8 dan
S9 dalam Lampiran Tambahan).
Pada awal, jumlah rata-rata tablet diphenhydramine (25 mg) yang pasien memakai obat sebagai
penyelamat adalah 7,3 7,8. Perubahan rata-rata dari baseline dalam jumlah mingguan tablet
yang -2,3 6,1 pada kelompok yang menerima 75 mg
omalizumab (P = 0.91), -3,7 6,0 pada kelompok yang menerima 150 mg omalizumab
(P = 0,07), dan -4,1 5,4 pada kelompok yang mendapat 300 mg omalizumab (P = 0,01),
dibandingkan dengan -2,2 5,0 pada kelompok plasebo (Gbr. S10 di Tambahan Lampiran).
Dalam subkelompok prespecified analisis untuk titik akhir primer, tidak ada interpretasi yang
bermakna dari hasil atau kesimpulan yang pasti dapat dibuat karena ukuran sampel dikurangi
untuk ini analisis (data tidak ditampilkan).

Keselamatan
Persentase pasien dengan setidaknya satu efek samping adalah serupa di seluruh kelompok
perlakuan: 61% pada kelompok plasebo, 59% pada mereka yang menerima 75 mg omalizumab,
67% pada mereka yang menerima 150 mg omalizumab, dan 65% pada mereka yang menerima
300 mg omalizumab (Tabel 3, dan Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Selama masa penelitian
28 minggu, ada laporan dari sembilan efek samping yang serius, dengan lima dilaporkan pada
kelompok yang menerima 300 mg omalizumab (6%), dua di kelompok plasebo (3%), dan
masing-masing di kelompok menerima 75 mg dan 150 mg omalizumab (1% untuk masing-

masing). Sebagian besar efek samping dilaporkan dalam kelompok 150-mg dan 300 mg selama
masa tindak lanjut, bila tidak ada obat yang diberikan itu (Tabel 3, dan Tabel S8 dalam Lampiran
Tambahan). Tidak ada kematian atau episode syok anafilaksis yang dilaporkan selama selama
penelitian. Tidak ada ketidakseimbangan besar di salah satu kelas organ sistem dipengaruhi oleh
efek samping, dengan pengecualian sakit kepala, dengan lebih banyak kasus yang dilaporkan
pada kelompok yang menerima 150 mg omalizumab dibandingkan kelompok plasebo. (Rincian
tambahan informasi keselamatan yang disediakan dalam Lampiran Tambahan.)
DISKUSI
Dalam studi ini, kami menemukan omalizumab yang diberikan tiga dosis 150 mg atau 300 mg
pada interval 4 minggu secara signifikan mengurangi gejala, dibandingkan dengan plasebo, pada
pasien dengan urtikaria idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis yang
disetujui dari H1-antihistamin. Signifikan dan secara klinis efek bermakna terlihat pada pasien
yang menerima baik 150 mg atau 300 mg omalizumab dalam perubahan dari baselinein skor
mingguan gatal-beratnya (titik akhir primer) dan semua titik akhir sekunder pada minggu ke 12,
dengan pengecualian dari proporsi hari angioedema bebas selama seminggu 4 melalui minggu 12
di-kelompok yang menerima 150 mg obat. Selain itu, profil keamanan untuk omalizumab
mirip dengan yang sebelumnya dilaporkan pada pasien omalizumab diobati dengan asma alergi.
Namun, sebagian besar efek samping yang serius terjadi pada kelompok yang menerima dosis
tertinggi (300 mg) dari omalizumab.
Omalizumab memiliki onset efek dalam waktu seminggu setelah inisiasi pada populasi pasien ini
(Gambar. 2, dan Gambar. S1 di Lampiran Tambahan). Median waktu untuk respon MID di
mingguan skor gatal-beratnya secara signifikan lebih pendek pada kelompok yang menerima 300
mg omalizumab (1 minggu) dan pada kelompok yang menerima 150 mg (2 minggu)
dibandingkan pada kelompok plasebo (4 minggu) (Tabel 2). Fase 2 studi juga menunjukkan
penurunan dalam UAS dan UAS7 selama minggu pertama omalizumab pengobatan.
Durasi penekanan dalam skor mingguan itchseverity setelah minggu ke-12 adalah lebih besar
pada pasien yang menerima dosis tinggi (150 mg dan 300 mg) dari omalizumab. Ada tidak
muncul untuk menjadi peningkatan rebound gejala kembali ke baseline selama studi sekali
omalizumab telah dihentikan. Namun, ada kemungkinan bahwa gejala beberapa pasien selama
masa tindak lanjut mungkin tetap di bawah kontrol yang lebih baik karena mereka diizinkan

untuk mengambil tambahan H1-antihistamin selama periode ini. Pada kelompok plasebo, setelah
pengurangan kecil awal dalam rata mingguan skor gatal-beratnya selama dua minggu pertama,
skor tetap tidak berubah untuk sisa masa studi. Pengamatan bahwa gejala secara bertahap
kambuh setelah penghentian (seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan skor gatal-beratnya ratarata dan skor untuk jumlah sarang setelah seminggu 12) menunjukkan bahwa omalizumab
diberikan tiga dosis pada interval 4 minggu tidak substansial memodifikasi mendasari proses
penyakit pada populasi ini selama periode waktu (Gambar. 2). Mekanisme yang omalizumab
bekerja untuk meningkatkan urtikaria belum dijelaskan secara penuh. Telah dilaporkan bahwa
pasien dengan aktif urtikaria idiopatik kronis memiliki fungsi basofil yang abnormal, termasuk
penindasan highaffinity reseptor IgE (FcRI) jalur (terkait dengan ekspresi yang berubah dari Src
homologi 2-mengandung inositol fosfatase), basopenia darah, dan perekrutan basofil kulit-lesi
sites.12 Pada pasien dengan urtikaria idiopatik kronis pada remisi, basopenia darah dan ditekan
fungsi FcRI kembali menuju normal.12 Dalam studi sebelumnya, pengikatan beredar IgE oleh
omalizumab memiliki terbukti menyebabkan penurunan IgE bebas dalam jam setelah pemberian
dan down-regulasi FcRI pada basofil darah dalam waktu 2 minggu; dalam sel mast, penurunan
ekspresi FcRI dan degranulasi biasanya terjadi setelah 8 weeks.15,29,30 Penelitian ini tidak
dirancang untuk lebih menjelaskan mekanisme kerja omalizumab pada pasien dengan urtikaria
idiopatik kronis.
Kesimpulannya, selama awal 12 minggu penelitian kami, omalizumab pada dosis 150 mg dan
300 mg hasil meningkat secara signifikan seperti yang dilaporkan oleh pasien dengan urtikaria
idiopatik kronis yang tetap bergejala meskipun penggunaan dosis yang disetujui dari H1antihistamin. Jumlah pasien yang dirawat itu terlalu kecil untuk menarik kesimpulan keamanan
yang pasti, tetapi efek samping yang serius lebih umum pada kelompok perlakuan dengan dosis
tertinggi omalizumab. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan sebelum peran yang tepat dari
omalizumab dalam pengobatan urtikaria idiopatik atau spontan kronis dapat didefinisikan.