Anda di halaman 1dari 16

Terjemahan Jurnal Reading

Macitentan dan Morbiditas dan Mortalitas pada Hipertensi Arteri Paru


Latar Belakang
Terapi saat ini untuk hipertensi arteri paru telah diadopsi berdasarkan penelitian
jangka pendek dengan kapasitas latihan sebagai titik akhir primer. Kami menilai
kemanjuran macitentan, dual endotelin-antagonis reseptor baru, menggunakan titik akhir
utama morbiditas dan mortalitas dalam percobaan jangka panjang.
METODE
Kami secara acak pasien dengan gejala hipertensi arteri paru untuk menerima
plasebo sekali sehari, macitentan dengan dosis sekali sehari 3 mg, atau macitentan dengan
dosis sekali sehari 10 mg. Penggunaan Stabil terapi oral atau inhalasi untuk hipertensi
arteri paru, selain antagonis endotelin-reseptor, diizinkan pada awal penelitian. Titik akhir
primer adalah waktu dari inisiasi pengobatan untuk kejadian pertama dari end point
gabungan kematian, septostomy atrium, transplantasi paru-paru, memulai pengobatan
dengan intravena atau subkutan prostanoids, atau memburuknya hipertensi arteri paru.
HASIL
Sebanyak 250 pasien secara acak ditugaskan untuk plasebo, 250 ke 3-mg
macitentan dosis, dan 242 untuk 10-mg dosis macitentan. Titik akhir primer terjadi pada
46,4%, 38,0%, dan 31,4% dari pasien dalam kelompok ini, masing-masing.Rasio bahaya
untuk 3-mg macitentan dosis dibandingkan dengan plasebo adalah 0,70 (97,5%
confidence interval [CI], 0,52-0,96, P = 0,01), dan rasio bahaya untuk 10-mg macitentan
dosis

dibandingkan

dengan

plasebo

adalah 0,55

(97,5%

CI,

0,39-0,76,

<0,001). Memburuknya hipertensi arteri paru adalah peristiwa akhir-titik utama yang
paling sering. Pengaruh macitentan pada akhir ini titik diamati terlepas dari apakah pasien
menerima terapi untuk hipertensi arteri paru pada awal. Efek samping lebih sering
dikaitkan dengan macitentan dibandingkan dengan plasebo adalah sakit kepala,
nasopharyngitis, dan anemia.

Hipertensi arteri paru, penyakit parah yang ditandai dengan elevasi berkelanjutan
resistensi pembuluh darah paru, akhirnya mengarah pada gagal jantung kanan dan
kematian. Perkembangan penyakit terjadi meskipun ketersediaan obat yang spesifik untuk
gangguan ini. Antagonis endotelin-reseptor, phosphodiesterase tipe 5 inhibitor, dan
prostasiklin dan analog telah disetujui untuk pengobatan hipertensi arteri paru dan
diadopsi secara klinis berdasarkan penelitian jangka pendek (12 sampai 16 minggu) yang
telah menunjukkan perbaikan dalam kapasitas latihan sebagai diukur dengan jarak
berjalan dalam 6 menit. Namun, pedoman saat ini menunjukkan bahwa titik akhir utama
dalam fase 3 percobaan pengobatan baru untuk hipertensi arteri paru harus morbiditas dan
mortalitas.
Dual-antagonis reseptor endotelin macitentan dikembangkan dengan memodifikasi
struktur bosentan untuk meningkatkan efikasi dan keamanan. Macitentan ditandai dengan
mengikat reseptor dan meningkatkan penetrasi jaringan berkelanjutan.Dalam studi
dengan Receptor Antagonist Endothelin di Hipertensi arteri paru untuk Meningkatkan
Hasil Klinis (Seraphin), kami menyelidiki apakah pengobatan jangka panjang dengan
macitentan mengurangi morbiditas dan kematian di antara pasien dengan hipertensi arteri
paru.
METODE
STUDI DESAIN
Kami melakukan Seraphin sebagai multicenter, doubleblind, acak, plasebo
terkontrol, eventdriven, fase 3 percobaan. Penelitian sponsor, Farmasi Actelion,
merancang penelitian dan melakukan semua analisis statistik. Kelembagaan dewan
review atau komite etik independen pada masing-masing instansi yang berpartisipasi
menyetujui protokol. Rencana statistik terakhir oleh dua ahli statistik akademik
independen. Para

anggota

komite

pengarah

terlibat

dalam

desain penelitian, Ulasan protokol, dan memberikan bimbingan pada melakukan


studi. Sebuah data independen dan dewan pemantauan keamanan meninjau semua data
keamanan dalam mode unblinded secara berkala. Semua penulis memiliki akses ke data,
memberikan kontribusi terhadap interpretasi data, memberikan kontribusi untuk menulis

naskah, ditinjau dan disetujui versi final, dan membuat keputusan untuk mengirimkan
naskah untuk publikasi.
Bantuan dalam menulis naskah itu diberikan oleh seorang penulis medis
profesional yang dibayarkan oleh sponsor. Semua penulis akademis menjamin keakuratan
dan kelengkapan data dan analisis dan kesetiaan laporan ini ke pengadilan
protokol, yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
SELEKSI PASIEN
Pasien usia 12 tahun atau lebih tua yang memiliki idiopatik atau diwariskan
hipertensi arteri paru atau hipertensi arteri paru yang berhubungan dengan penyakit
jaringan ikat, diperbaiki bawaan pirau sistemik-to-paru, infeksi virus human
immunodeficiency, atau penggunaan narkoba atau paparan racun yang memenuhi syarat
untuk dimasukkan dalam persidangan. Konfirmasi hipertensi arteri paru dengan
menggunakan kateterisasi jantung kanan yang diperlukan. Pasien juga diminta untuk
memiliki 6 menit berjalan kaki jarak 50 m atau lebih dan berada di kelas II, III, atau IV
menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) klasifikasi fungsional (adaptasi dari New
York Heart Association klasifikasi fungsional) .Pengobatan bersamaan dengan lisan
phosphodiesterase tipe 5 inhibitor, prostanoids lisan atau dihirup, calciumchannel blocker,
atau l-arginin diizinkan, asalkan pasien telah menerima dosis stabil selama minimal 3
bulan sebelum pengacakan. Pasien yang menerima prostanoids intravena atau subkutan
dikeluarkan.
Standar perawatan, akses ke perawatan khusus untuk hipertensi arteri paru, dan
pendekatan manajemen bervariasi antarnegara. Dalam studi internasional ini, pasien
berhak terlepas dari apakah mereka menerima terapi latar belakang untuk hipertensi arteri
paru, ini ditentukan oleh protokol. Pasien dimonitor, dan mereka yang memiliki klinis
memburuk yang memenuhi syarat untuk menerima baik 10-mg dosis macitentan atau obat
alternatif khusus untuk hipertensi arteri paru. Informed consent tertulis diperoleh dari
semua pasien.

PROSEDUR PERCOBAAN

Dalam waktu 28 hari setelah screening, pasien secara acak dalam rasio 01:01:01
(dengan stratifikasi menurut pusat) untuk menerima plasebo sekali sehari, macitentan
dengan dosis sekali sehari 3 mg, atau macitentan dengan dosis sekali sehari dari 10
mg. Penilaian klinis (6-menit berjalan jarak dan kelas fungsional WHO) dilakukan dan
data laboratorium diperoleh pada penyaringan atau pengacakan, pada bulan 3 dan 6, dan
setiap 6 bulan sesudahnya, sampai dengan dan termasuk akhir pengobatan. Alanin
aminotransferase, aspartat aminotransferase, dan kadar hemoglobin diukur bulanan,
hingga 28 hari setelah akhir pengobatan. Kejadian buruk yang dicatat selama masa
pengobatan dan sampai 28 hari setelah akhir pengobatan. Kateterisasi jantung kanan
dilakukan dalam subset dari pasien di bulan 6 (lihat Lampiran Tambahan, tersedia dengan
NEJM. Org). Status penting dari semua pasien tercatat pada akhir penelitian (yang
dinyatakan ketika jumlah yang telah ditetapkan peristiwa akhir-titik utama tercapai).
Pasien dimonitor untuk acara akhir primer selama masa pengobatan double
blind.Pasien yang memiliki acara akhir-titik utama fatal dan dihentikan perawatan
doubleblind yang berhak menerima open-label macitentan dengan dosis 10 mg, seperti
pasien yang menerima pengobatan buta ganda pada akhir penelitian.

TINDAKAN HASIL
Komposit Titik akhir primer adalah waktu dari inisiasi pengobatan untuk acara
pertama berhubungan dengan hipertensi arteri paru (memburuknya hipertensi arteri paru,
memulai pengobatan dengan intravena atau subkutan prostanoids, transplantasi paru-paru,
atau

septostomy

atrium)

atau

kematian

dari

setiap

penyebab hingga

akhir

pengobatan. Memburuknya hipertensi arteri paru didefinisikan oleh terjadinya ketiga hal
berikut: penurunan berjalan jarak 6 menit minimal 15% dari baseline, dikonfirmasi oleh
tes berjalan 6 menit kedua yang dilakukan pada hari yang berbeda dalam 2 minggu,
memburuknya gejala hipertensi arteri paru, dan kebutuhan untuk perawatan tambahan
untuk hipertensi arteri paru.Memburuknya gejala hipertensi arteri paru termasuk
setidaknya salah satu dari berikut: a perubahan dari awal sampai kelas fungsional WHO
lebih tinggi (atau tidak ada perubahan pada pasien yang berada di kelas IV WHO
fungsional pada awal) dan penampilan atau memburuknya tanda-tanda yang tepat gagal
jantung yang tidak merespon terapi diuretik oral. Sebuah komite acara klinis independen

diputuskan, secara buta, semua kegiatan yang terkait dengan hipertensi arteri paru dan
semua kematian yang dilaporkan sampai dengan akhir pengobatan, termasuk apakah
kematian akibat hipertensi arteri paru.
Prespecified titik akhir sekunder termasuk perubahan dari awal sampai bulan 6
dalam jarak berjalan 6 menit, persentase pasien dengan peningkatan WHO kelas
fungsional pada bulan 6, kematian akibat hipertensi arteri paru atau rumah sakit untuk
hipertensi arteri paru hingga akhir pengobatan, dan kematian dari setiap penyebab sampai
akhir pengobatan dan sampai akhir penelitian. Titik akhir keselamatan termasuk efek
samping dan kelainan laboratorium.

ANALISIS STATISTIK
Kami memperkirakan bahwa 285 peristiwa akan diperlukan untuk mendeteksi
rasio bahaya untuk titik akhir primer dengan macitentan (setidaknya satu dari kelompok
dosis), dibandingkan dengan plasebo, dari 0,55 selama durasi studi maksimum
diperkirakan 4,1 tahun, dengan asumsi diantisipasi tingkat bahaya dari 0,43 pada
kelompok plasebo, yang diharapkan tingkat erosi tahunan 5%, dan pendaftaran tahunan
dari 200 pasien. Jenis I kesalahan yang ditetapkan sebesar 0,005 (uji dua sisi) untuk
perbandingan plasebo dengan dosis masing-masing macitentan, dengan menggunakan
koreksi Bonferroni untuk memastikan tingkat alpha keseluruhan sebesar 0,01, dan
kekuasaan ditetapkan sebesar 90%. Sebuah reestimation membutakan direncanakan
ukuran sampel dilakukan 3 bulan sebelum akhir yang diharapkan fase perekrutan karena
tingkat bahaya secara keseluruhan lebih rendah dari yang diharapkan, sehingga
peningkatan perekrutan 525-699 pasien.
Analisis utama untuk titik akhir primer dan sekunder dilakukan dalam niat untuk
mengobati

populasi,

yang

mencakup

semua

pasien

yang

telah

menjalani

pengacakan. Titik akhir sekunder yang diuji secara hierarkis dalam setiap kelompok dosis
untuk mengendalikan beberapa perbandingan. Semua titik akhir waktu-ke-acara
diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier dan dianalisis dengan uji log-rank.Data dari
pasien tanpa acara yang berhenti menerima pengobatan buta disensor pada saat
penghentian pengobatan. Dua analisis sensitivitas untuk titik akhir primer dilakukan
untuk memperhitungkan pasien tanpa acara yang prematur menghentikan pengobatan,

sebuah analisis sensitivitas tambahan untuk hasil kematian terkait dilakukan untuk
memperhitungkan pasien dengan data yang hilang tentang status vital (lihat Lampiran
Tambahan). Rasio hazard dengan confidence interval dua sisi 97,5% dihitung dengan
menggunakan model regresi Cox. Analisis subkelompok dilakukan untuk titik akhir
primer dengan penggunaan tes interaksi.

Pada bulan ke-6, perubahan dari baseline dalam jarak 6-menit berjalan kaki dan
proporsi pasien dengan kelas fungsional WHO ditingkatkan dianalisis dengan
menggunakan Wilcoxon ranksum dan uji eksak Fisher, masing-masing. Penilaian yang
hilang diperhitungkan dengan penggunaan baik yang terakhir-observasi-membawa maju
metode atau metode bahwa data diperhitungkan menurut skenario terburuk (lihat
Lampiran Tambahan). Analisis kovarians dengan penyesuaian untuk berjalan jarak 6
menit pada awal digunakan post hoc untuk mengetahui pengaruh pengobatan secara
keseluruhan, sesuai dengan penggunaan atau tidak digunakannya terapi untuk hipertensi
arteri paru pada awal dan sesuai dengan dasar kelas fungsional WHO.

PENJELASAN TABEL:

Nilai plus-minusnya adalah sarana SD. Tidak ada perbedaan antara


kelompok yang signifikan pada awal, kecuali mengenai penggunaan prostanoid
lisan atau dihirup untuk perbandingan antara kelompok yang menerima 3 mg
macitentan dan kelompok plasebo (P <0,05). Untuk kategori jenis kelamin
perempuan, usia, ras atau kelompok etnis, jarak 6-menit berjalan kaki,
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) kelas fungsional, penerimaan pengobatan
untuk hipertensi arteri paru (PAH), dan penerimaan terapi antikoagulan, data
hilang 1 pasien pada kelompok plasebo dan 2 pada kelompok yang menerima 3
mg macitentan (total 3 pasien dengan data yang hilang). Untuk kategori waktu
dari diagnosis PAH dan PAH klasifikasi, data hilang selama 3 pasien pada
kelompok plasebo, selama 3 dalam kelompok 3-mg, dan 1 pada kelompok yang
menerima 10 mg macitentan (total 7 pasien dengan data yang hilang). Untuk
tekanan atrium kanan, paru-arteri tekanan, tekanan baji pulmonarycapillary,
indeks jantung, dan resistensi vaskuler paru, data hilang selama 8, 8, 6, 2, dan 6
pasien, masing-masing, pada kelompok plasebo, selama 3, 2, 7, 2, dan 7 pasien,
masing-masing, dalam kelompok 3-mg, dan 4, 0, 7, 2, dan 9 pasien, masingmasing, dalam kelompok 10-mg (total 15, 10, 20, 6 , dan 22 pasien dengan data
yang hilang untuk kategori masing-masing). HIV menunjukkan human
immunodeficiency
virus.
WHO fungsional berkisar kelas dari I sampai IV, dengan jumlah yang lebih
menunjukkan keterbatasan fungsional yang lebih besar. Semua peserta sidang
yang berada di WHO fungsional kelas IV pada awal yang terdaftar di negaranegara di mana epoprostenol tidak tersedia pada saat inklusi. Meskipun hanya
pasien WHO fungsional kelas II, III, dan IV diizinkan dalam penelitian ini sesuai
dengan protokol, satu pasien di kelas fungsional WHO saya keliru disertakan.

Semua titik akhir dievaluasi sampai akhir masa pengobatan double blind (durasi
rata-rata pengobatan, 115 minggu), kecuali untuk kematian dari setiap penyebab
sampai akhir penelitian (median follow up, 129 minggu). CI menunjukkan interval
kepercayaan.
Dua pasien di masing-masing kelompok macitentan memiliki efek samping yang
mengarah ke penghentian pengobatan dan meninggal setelahnya. Penyebab
kematian adalah hematemesis dan kematian jantung mendadak (dalam satu
pasien pada kelompok 10-mg), gagal kardiorespirasi (di salah satu dalam
kelompok 10-mg), kegagalan ventrikel kanan (di salah satu dalam kelompok 3mg), dankegagalan multiorgan (di salah satu dalam kelompok 3-mg). Kematian
tersebut diputuskan oleh panitia acara klinis dan, sebagai pendekatan
konservatif,

termasuk

dalam

analisis

titik

akhir

primer.

Data tidak termasuk pasien yang dirawat di rumah sakit sebelum meninggal.
Data termasuk kematian yang diputuskan oleh panitia acara klinis terjadi karena

PAH dan yang terjadi selama periode double blind atau kematian yang terjadi
dalam 4 minggu setelah akhir pengobatan, setelah dikonfirmasi memburuknya
PAH.
Analisis ini melibatkan pasien yang memenuhi syarat untuk menerima perawatan
lain untuk PAH, termasuk open-label macitentan dengan dosis 10 mg. Data
status penting yang tidak tersedia pada akhir penelitian selama 27 pasien (3,6%)
yang hilang untuk menindaklanjuti. Hasil analisis sensitivitas untuk kematian dari
setiap penyebab sampai akhir penelitian, yang kematian diperhitungkan untuk 30
pasien (4,0%) yang telah hilang data mengenai status penting pada akhir
penelitian, yang konsisten dengan hasil Analisis utama (lihat Lampiran
Tambahan).
HASIL
DISPOSISI DAN KARAKTERISTIK PASIEN
Pasien yang terdaftar di 151 pusat di 39 negara antara Mei 2008 dan Desember
2009 (kunjungan pasien terakhir, Maret 2012). Sebanyak 742 pasien secara acak
ditugaskan untuk menerima plasebo (250 pasien), macitentan dengan dosis 3 mg (250),
atau macitentan dengan dosis 10 mg (242) dan dimasukkan dalam niat-untuk mengobati
penduduk. Pasien

disposisi

ditunjukkan

pada

Gambar

S1

dalam

Lampiran

Tambahan. Tabel 1 menunjukkan karakteristik demografi dan klinis pasien pada awal.

Meskipun hanya pasien WHO fungsional kelas II, III, dan IV diizinkan dalam
penelitian ini sesuai dengan protokol, satu pasien di kelas fungsional WHO saya keliru
disertakan. Satu pasien secara acak ditugaskan untuk plasebo tidak menerima obat studi
dan dikeluarkan dari analisis keselamatan. Durasi rata-rata pengobatan studi adalah 85,3
minggu, 99,5 minggu, dan 103,9 minggu untuk pasien yang menerima plasebo, 3-mg
dosis macitentan, dan 10-mg dosis macitentan, masing-masing.Sebanyak 94 pasien
(12,7%) dihentikan obat studi prematur tanpa acara end-point primer, data dari pasien
disensor pada saat penghentian pengobatan dalam analisis titik akhir primer (Tabel S1 di
Lampiran Tambahan ).

Gambar 1. Pengaruh Macitentan pada Komposit End Point Primer Event


Pertama Terkait dengan Hipertensi Paru Arteri atau Kematian dari Setiap
Penyebab.
Kaplan-Meier memperkirakan untuk acara pertama terkait dengan hipertensi
arteri paru (memburuknya hipertensi arteri paru, memulai pengobatan dengan
intravena atau subkutan prostanoids, transplantasi paru-paru, atau septostomy
atrium) atau kematian dari setiap penyebab menunjukkan efek pengobatan yang
signifikan dalam mendukung macitentan dengan dosis sekali sehari 3 mg
dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard, 0,70; 97,5% CI, 0,52-0,96, P = 0,01
dengan uji log-rank) dan macitentan dengan dosis sekali sehari 10 mg
dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard , 0,55; 97,5% CI, 0,39-0,76, P
<0,001 dengan uji log-rank).Analisis niat-totreat memperhitungkan semua data
yang tersedia, sedangkan kurva Kaplan-Meier terpotong pada 36 bulan.

MORBIDITAS DAN KEMATIAN


Sebanyak 287 pasien memiliki acara akhir-titik utama selama masa pengobatan
rata-rata 115 minggu (Tabel 2): 116 pasien (46,4%) pada kelompok plasebo, 95 pasien
(38,0%) pada kelompok yang menerima 3 mg macitentan, dan 76 pasien (31,4%) pada
kelompok yang menerima 10 mg macitentan. Memburuknya hipertensi arteri paru adalah
peristiwa titik akhir primer yang paling sering. Rasio bahaya untuk titik akhir primer
dengan 3-mg dosis macitentan dibandingkan dengan plasebo adalah 0,70 (interval
kepercayaan 97,5% [CI], 0,52-0,96, P = 0,01 dengan uji log-rank), dan rasio hazard
dengan 10-mg dosis macitentan dibandingkan dengan plasebo adalah 0,55 (97,5% CI,
0,39-0,76, P <0,001 dengan uji log-rank) (Gambar 1). Hasil analisis sensitivitas dilakukan
untuk memperhitungkan penghentian prematur pengobatan yang konsisten dengan
analisis primer (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Pengaruh macitentan konsisten
dalam beberapa analisis subkelompok eksplorasi (Gambar S2 dan S3 dalam Lampiran
Tambahan).
Titik akhir komposit kematian akibat hipertensi arteri paru atau rumah sakit untuk
hipertensi arteri paru terjadi pada 84 pasien (33,6%) pada kelompok plasebo, 65 pasien
(26,0%) pada kelompok yang menerima 3 mg macitentan, dan 50 pasien (20,7%) pada
kelompok yang menerima 10 mg macitentan (Tabel 2 dan Gambar. 2), dengan akuntansi
rawat inap untuk sebagian besar peristiwa ini. Rasio bahaya dengan 3-mg dosis
macitentan dibandingkan dengan plasebo adalah 0,67 (97,5% CI, 0,46-0,97, P = 0,01
dengan uji logrank), dan rasio hazard dengan 10 mg dosis macitentan dibandingkan
dengan plasebo adalah 0,50 ( 97,5% CI, 0,34-0,75, P <0,001 dengan uji log-rank). Titik
akhir sekunder berhubungan dengan kematian ditunjukkan pada Tabel 2 dan Gambar S4
dalam Lampiran Tambahan. Analisis sensitivitas untuk kematian dari setiap penyebab
hingga akhir studi, yang diasumsikan bahwa 30 pasien (4,0%) dengan data yang hilang
penting-status di akhir penelitian telah meninggal sejak kontak terakhir, konsisten
dengan Analisis utama (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).

KAPASITAS DAN LATIHAN KELAS FUNGSIONAL


Pada bulan ke-6, jarak 6-menit berjalan mengalami penurunan sebesar rata-rata 9,4
m pada kelompok plasebo. Sebaliknya, jarak 6-menit berjalan kaki telah meningkat ratarata 7,4 m di kelompok yang menerima 3 mg macitentan (efek pengobatan dengan dosis 3
mg vs plasebo, 16,8 m, 97,5% CI, -2.7 dengan 36,4; P = 0,01) dan dengan rata-rata 12,5
m di kelompok yang menerima 10 mg macitentan (efek pengobatan dengan dosis 10 mg
vs plasebo, 22,0 m, 97,5% CI, 3,2-40,8, P = 0,008).Efek ini juga diperiksa menurut
apakah atau tidak pasien menerima terapi untuk hipertensi arteri paru pada awal dan
sesuai dengan kelas fungsional WHO pada awal (Tabel S4 dalam Lampiran
Tambahan). Kelas fungsional WHO meningkat dari awal sampai 6 bulan di 13% dari
pasien dalam kelompok plasebo, dibandingkan dengan 20% dari mereka dalam kelompok
yang menerima 3 mg macitentan (P = 0,04) dan 22% dari mereka dalam kelompok yang
menerima 10 mg macitentan (P = 0,006).

Hemodinamik JANTUNG
Sebuah subset dari pasien yang berpartisipasi dalam studi hemodinamik yang
termasuk kateterisasi jantung kanan pada awal bulan dan 6. Pasien pada kedua kelompok
macitentan memiliki penurunan yang signifikan dalam resistensi vaskuler paru dan
peningkatan yang signifikan dalam indeks jantung, dibandingkan dengan kelompok
plasebo (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan).

KESELAMATAN
Jumlah pasien di plasebo, 3-mg macitentan, dan kelompok macitentan 10 mg yang
dihentikan karena obat studi peristiwa buruk 31 (12,4%), 34 (13,6%), dan 26 (10,7%),
masing-masing. Tabel 3 daftar efek samping yang paling sering terjadi. Insiden edema
perifer dan kejadian aminotransferase atau aspartat tingkat SGPT yang lebih dari 3 kali
batas atas dari kisaran normal adalah serupa di tiga kelompok (Tabel 3).Waktu untuk
penampilan pertama dari aminotransferase atau aspartat tingkat SGPT yang lebih dari 3

kali batas atas dari kisaran normal disediakan pada Gambar S5 dalam Lampiran
Tambahan. Dibandingkan dengan pasien yang menerima plasebo, persentase lebih tinggi
dari pasien dalam dua kelompok macitentan memiliki nasopharyngitis, sakit kepala, dan
anemia (Tabel 3). Tiga pasien, satu di masing-masing kelompok, menghentikan
pengobatan karena anemia.

Gambar 2. Pengaruh Macitentan pada Komposit End Point Sekunder Kematian


Akibat Hipertensi Paru Arteri atau Rawat Inap untuk Hipertensi Arteri Paru
sebagai acara pertama.
Perkiraan Kaplan-Meier untuk kematian akibat hipertensi arteri paru atau rumah
sakit untuk hipertensi arteri paru menunjukkan efek pengobatan yang
mendukung 3-mg dosis macitentan dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard,
0,67; 97,5% CI, 0,46-0,97, P = 0,01 dengan uji log-rank) dan 10-mg dosis
macitentan dibandingkan dengan plasebo (rasio hazard, 0,50; 97,5% CI, 0,340,75, P <0,001 dengan uji log-rank). Niat-to-treat memperhitungkan semua data
yang tersedia, sedangkan kurva Kaplan-Meier terpotong pada 36 bulan.

PEMBAHASAN
Dalam studi-event, macitentan signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas di
antara pasien dengan hipertensi arteri paru. Karena hipertensi arteri paru adalah penyakit
yang mengancam jiwa kronis, data dari hasil studi jangka panjang diperlukan untuk
menilai efek terapi pada perkembangan penyakit. Pedoman saat ini untuk penelitian klinis
pada hipertensi arteri paru mendukung penggunaan dari hasil studi jangka
panjang. Seraphin menunjukkan bahwa studi skala besar efek dari pengobatan untuk
hipertensi arteri paru pada morbiditas dan mortalitas yang layak untuk penilaian efek
jangka panjang terapi untuk penyakit ini.
Efek pengobatan untuk titik akhir primer terutama didorong oleh perbedaan dalam
tingkat memburuknya hipertensi arteri paru. Sebuah efek pengobatan signifikan juga
diamati sehubungan dengan hasil sekunder komposit kematian atau rawat inap terkait
dengan hipertensi arteri paru, yang didorong oleh tingkat yang lebih rendah dari rawat
inap di kelompok macitentan dibandingkan pada kelompok plasebo.Karena hipertensi
arteri paru adalah penyakit progresif dan pemburukan klinis cenderung mendahului
kematian, maka tidak mengherankan bahwa kematian dari setiap penyebab atau dari
hipertensi arteri paru jarang tercatat pertama acara, dan tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok-pengobatan aktif dan kelompok plasebo dalam tingkat
kematian sebagai komponen dari titik akhir komposit. Ketika kematian dianggap
sendirian, ada kecenderungan menuju penurunan baik tingkat kematian dari setiap
penyebab dan tingkat kematian akibat hipertensi arteri paru dengan 10 mg dosis
macitentan dibandingkan dengan plasebo. Namun, sidang itu tidak bertenaga untuk
menunjukkan efek pada kematian saja, dan tren ini tidak signifikan.
Besarnya peningkatan dalam jarak berjalan kaki 6 menit dengan 10 mg dosis
macitentan di bulan 6 berada dalam kisaran yang diamati dalam penelitian secara acak
yang berlangsung 12 sampai 16 minggu dan dalam studi observasional openlabel terbaru
di mana obat studi yang ditambahkan ke terapi bahwa pasien sudah menerima untuk

hipertensi arteri paru. Posting kami Pemeriksaan hoc dari 6 menit berjalan jarak untuk
pasien di kelas fungsional WHO I atau II dan bagi mereka di WHO fungsional kelas III
atau IV pada awal menunjukkan bahwa efek pengobatan dengan 10-mg dosis macitentan
sama dengan hasil penelitian lain yang mendaftarkan pasien di WHO fungsional kelas II
atau WHO fungsional kelas III atau IV. 6 menit berjalan jarak banyak digunakan dalam
praktek klinis dan studi, namun analisis dikumpulkan dari acak, percobaan terkontrol
yang melibatkan pasien dengan hipertensi arteri paru telah menunjukkan bahwa
perubahan dalam jarak 6-menit berjalan kaki mungkin tidak menjadi pengganti yang
cukup untuk hasil klinis.Pengamatan ini memperkuat pentingnya penelitian-event yang
menggunakan beberapa indikator perkembangan penyakit.
Dalam studi ini, beberapa pasien dalam salah satu dari tiga kelompok memiliki
peningkatan kadar enzim hati. Insiden edema perifer, masalah keamanan yang dikenal
dengan antagonis endotelin-reseptor lainnya, adalah serupa pada kelompok plasebo dan
macitentan. Satu-satunya laboratorium klinis menemukan catatan adalah bahwa kadar
hemoglobin menurun, laboratorium kelainan yang telah dilaporkan dengan antagonis
endotelin-reseptor lain, lebih sering terjadi dengan macitentan dibandingkan dengan
plasebo. Insiden sakit kepala, nasopharyngitis, dan anemia lebih tinggi dengan macitentan
dibandingkan dengan plasebo.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Mungkin yang paling penting
adalah fakta bahwa pasien yang buta dihentikan penggunaan obat studi sebelum
terjadinya peristiwa akhir primer tidak diikuti untuk acara tersebut sampai akhir
persidangan. Namun, hasil analisis sensitivitas kedua dilakukan untuk mengatasi masalah
ini adalah serupa dengan analisis utama. Kedua, penelitian ini tidak membahas
kemanjuran macitentan dibandingkan dengan terapi oral lainnya disetujui untuk
hipertensi arteri paru. Apakah obat saat ini disetujui akan menunjukkan hasil yang sama,
jika diuji dalam konteks yang sama, tidak diketahui.
Sebagai kesimpulan, macitentan signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas
di antara pasien dengan hipertensi arteri paru. Manfaat ditunjukkan baik untuk pasien

yang tidak menerima pengobatan sebelumnya dan mereka yang menerima terapi untuk
hipertensi arteri paru pada awal penelitian.

Satu pasien secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo tidak menerima
obat studi dan dikeluarkan dari analisis keselamatan. ULN menunjukkan batas
atas kisaran normal.
Efek samping yang tercantum adalah mereka yang terjadi di lebih dari 10% dari
pasien dalam kelompok studi selama masa pengobatan dan sampai 28 hari
setelah penghentian obat studi.
Sebagian besar peristiwa ini juga dilaporkan sebagai peristiwa akhir-titik utama.