Holoprosensefali Sequence et causa Defisiensi Asam Folat

Dian Nurul hikmah

NIM : 10201292
Mahasiswa Fakultas kedokteran UKRIDA
Jl. Arjuna Utara 6 Jakarta Barat
No. Telp (021-8476756) email: dian.nurhik@gmail.com

Pendahuluan
Kehamilan adalah suatu kondisi yang penting bagi seorang perempuan dan keluarganya, dan
diartikan sebagai masa yang kritis. Kehamilan sangat mempengaruhi perubahan fisiologis dalam
tubuh ibu secara keseluruhan yang pada hakekatnya terjadi pada semua organ terutama pada
organ reproduksi. Seorang ibu hamil untuk menjaga pertumbuhan dan perkembangan janinnya
dengan baik, harus didukung oleh nutrisi yang sehat dan tercukupi. Upayakan mengkonsumsi
makanan sehat seimbang yang terdiri dari gabungan komponen kalori, protein, vitamin dan
mineral. Komponen zat gizi tersebut berperan aktif dalam pertumbuhan dan perkembangan
janin. Apabila terjadi kekurangan salah satu komponen gizi diatas, akan mempengaruhi kondisi
ibu dan janin.
Holoprosensefali sequence merupakan salah satu gangguan perkembangan otak yang disebabkan
oleh neural tube defect atau gangguan penutupan tabung saraf dimana factor yang mempengaruhi
adalah lingkungan dan asupan gizi (defisiensi asam folat).
Vitamin B12 dan asam folat adalah salah satu komponen vitamin yang diperlukan oleh ibu hamil
dan janin saat memasuki usia kehamilan trimester pertama. Fungsi dari vitamin B12 atau
kobalamin untuk pertumbuhan dan perkembangan sel darah merah, sel-sel sumsum tulang,
sistem persarafan dan saluran cerna sedangkan asam folat berfungsi untuk metabolisme normal
makanan menjadi energi, pematangan sel darah merah, sintesis DNA, pertumbuhan sel dan
pembentukan heme. Dua jenis vitamin ini bekerja sama untuk pembentukan sintesis DNA.

Pembahasan
Anamnesis
Pada tahapan anamnesis perlu ditanyakan riwayat kehamilan ibu pasien saat mengandung,
apakah asupan gizi ibu cukup selama mengandung atau tidak, terutama adalah asam folat.
Makanan sehat selama masa kehamilan sangat diperlukan oleh ibu dan janin, oleh karena itu
asupan zat-zat nutrisi yang dibutuhkan oleh ibu janin dipastikan mencukupi tergantung usia
kehamilannya. Seperti asupan kalori pada trimester pertama ibu memerlukan tambahan energi
180 kalori perhari, trimester kedua dan ketiga sebanyak 300 kalori. Energi tersebut dapat
diperoleh dari komponen zat gizi yakni karbohidrat, protein dan lemak. Mineral juga memiliki
peranan yang penting untuk kebutuhan ibu dan janin saat masa kehamilan, khususnya kalsium,
fosfor dan magnesium berfungsi untuk pertumbuhan dan perkembangan tulang dan gigi. Selain
itu zinc dan zat besi juga menunjang nutrisi yang sehat untuk ibu dan janin.
Zat gizi lainnya yang dibutuhkan oleh ibu dan janin pada masa kehamilan adalah vitamin
terutama asam folat dan vitamin B12. Asam folat atau vitamin B9 bekerja sama dengan vitamin
B12 dalam sintesis protein serta pertumbuhan dan perkembangan sel. Penutupan tabung saraf
pada janin yakni saat usia kehamilan 12 Apabila seorang ibu kurang mengkonsumsi asam folat
sebelum masa tersebut maka akan berisiko tinggi janinnya untuk mengalami kegagalan
penutupan tabung saraf atau NTD, dan saat dewasa risiko tinggi terkena penyakit jantung, kanker
dan kerusakan fungsi kongnitif. 1
Pemeriksaan fisik
Pada tahapan pemeriksaan fisik ditemukan kelainan bawaan ganda, berupa mikrosefali, celah
bibir dan langit-langit bilateral , hipoplasia hidung, agenesis alae nasi, jarak kedua mata yang
dekat ( hypotelorism), short neck dengan low hairline, auricular kiri dan kanan yang abnormal
dan tangan yang clenched hands.

Working diagnosis
Holoprosensefali sequence adalah kelainan perkembangan otak yang mempengaruhi kepala dan
wajah. Pada pembentukan normal,

otak terbagi menjadi dua bagian (hemisfer) selama

pengembangan awal. Holoprosencephaly terjadi ketika otak gagal untuk membagi belahan otak
kanan dan belahan otak kiri. Kondisi ini disebut nonsyndromic untuk membedakannya dari jenis
lain holoprosencephaly yang disebabkan oleh sindrom genetik, kelainan kromosom, atau zat
yang menyebabkan cacat lahir (teratogen). Tingkat keparahan holoprosencephaly nonsyndromic
bervariasi antara individu yang terkena, bahkan dalam keluarga yang sama.1
Holoprosencephaly sequence dapat dikelompokkan menjadi empat jenis sesuai dengan tingkat
divisi otak. Dari yang paling parah, jenis ini dikenal sebagai alobar, semi-lobar, lobar, dan varian
interhemispheric tengah (MIHV). Dalam bentuk yang paling parah dari holoprosencephaly
sequence, otak tidak terbagi sama sekali. Individu-individu yang terkena memiliki satu mata
pusat (cyclopia) dan struktur hidung tubular (proboscis) terletak di atas mata. Kebanyakan bayi
dengan berat nonsyndromic holoprosencephaly mati sebelum lahir atau segera setelah. Dalam
bentuk yang kurang parah, otak sebagian dibagi dan mata biasanya ditetapkan dekat bersamasama (hipotelorisme). Harapan hidup individu tersebut dipengaruhi bervariasi tergantung pada
keparahan gejala.1

ALOBAR

SEMILOBAR

LOBAR

MIHV

Diagnosis
Proses diagnosis yang dilakukan berdasarkan adanya kelainan otak prenatal pada radiologi yang
abnormal, temuan pemeriksaan fisik positif atau riwayat keluarga yang positif. Bila mungkin,
sebuah pemeriksaan dysmorphology menyeluruh dan wawancara untuk menentukan faktor risiko
dan sejarah keluarga harus diperoleh. Pemastian spesifik temuan neurologis dan jenis
holoprosencephaly di setiap pasien, melalui gambaran otak dan konseling keluarga yang
tepat,mengingat

efeknya

pada

prognosis.

MRI

menyediakan data kualitas tertinggi untuk tujuan, memungkinkan analisis rinci dari putih
kortikal kelainan materi dan struktur dari abu-abu dalam inti meskipun masalah logistik dan
risiko sedasi diperlukan dalam neurologis gangguan pasien dapat membuat ini tidak praktis. Jika
MRI tidak dapat dilakukan, pilihan lain termasuk USG, yang dapat dilakukan sementara
fontanelles adalah paten, dan CT (computed tomography)scan, yang membawa risiko yang
terkait dengan paparan radiasi. Jika seorang pasien ditemukan memiliki microcephaly, suatu
kista punggung besar, atau yang cepat membesar ukuran kepala, gambaran yang ditunjukkan.
Sebelum lahir, memberikan tanggal awal diagnosis adalah penting dari kedua sudut pandang
yaitu ilmiah dan psikologis, karena beratnya malformasi menyebabkan efek emosional antara
keluarga anggota dan mungkin termasuk pertimbangan pemutusan kehamilan.USG dari wajah
dan falx cerebri dapat digunakan untuk mendiagnosa alobar dan semilobar holoprosencephaly
sedini mungkin pada trimester pertama, sementara MRI janin menyediakan diagnosis lebih
sensitif

untuk

bentuk

ringan

dari

holoprosencephaly

selama trimester ketiga.2 USG tetap standar emas karena relatif imperviousness obesitas ibu,
posisi

janin,

gema tulang, dan oligohidramnion. Di sebuah Studi terbaru membandingkan diagnosis berbasis
USG untuk postmortem temuan otopsi, otopsi dikonfirmasi diagnosis prenatal dari
holoprosencephaly di 17/21 kasus, dengan dua pasien tidak dapat menerima tepat diagnosis
patologis karena beratnya ekstensif malformasi, dan dua pasien tambahan ditemukan memiliki
otak yang kompleks parah dan malformasi wajah selain holoprosencephaly. USG tidak benarbenar akurat dalam menentukan Jenis holoprosencephaly: di 17/07 kasus, tipe holoprosencephaly
ditentukan melalui diagnosis prenatal berbeda dari yang ditentukan melalui otopsi postmortem.
Dalam keluarga dengan anak yang ada dengan holoprosencephaly dan mengidentifikasi
4

penyebab penyakit mutasi, diagnosis molekuler prenatal mungkin, meskipun kehadiran mutasi
tidak tentu meramalkan holoprosencephaly.1-2

Differential Diagnosis
Holoprosensefali pada Sindroma Patau
Patau syndrome merupakan penyakit kelainan genetik dengan kromosom 13. Trisomi 13 (47,
XX/XY+ 13) serta memiliki jumlah kromosom 47 (45A+XX atau 45A+XY). Patau syndrome
atau dikenal juga trisomi 13 adalah salah satu penyakit yang melibatkan kromosom, yaitu
struktur yang membawa informasi genetik seseorang dalam gen. Syndrome ini terjadi jika pasien
memiliki lebih satu kromosom pada pasangan kromosom ke 13 karena tidak terjadinya
persilangan antara kromosom saat proses meiosis. Beberapa pula disebabkan oleh translokasi
Robertsonian. Lebih satu kromosom pada kromosom yang ke 13 mengganggu pertumbuhan
normal bayi serta menyebabkan munculnya tanda-tanda syndrome patau.3
Gejala Klinis
Kelainan yang ditemukan 50% Kelainan yang ditemukan < 50%
kasus

kasus

Pertumbuhan
Susunan saraf pusat

Defisiensi pertumbuhan saat prenatal,

Holoprosensefali

dengan

berat badan lahir rata-rata 2480 gram

derajat Hipertonia,
hipotonia,
agenesis

perkembangan tidak sempurna yang korpus kallosum, hidrosefalus,

bervariasi pada otak depan, Nervus penyatuan ganglion basal, hipoplasia
Olfaktorius, dan saraf optic. Kejang sereberal, meningomyelokel.
motorik minor, periodik apnea pada
periode

permulaan

neonates,

Pendengaran

retardasi mental yang berat.

Gangguan pendengaran sampai tuli

Kranium

total karena kerusakan organ cortex

Mikrosefali sedang dengan kepala

Mata

depan yang menonjol.

Mikrophthalmia, kolobomata iris, Rongga orbita yang dangkal, posisi
5

dysplasia retina

fisura palpebra yang terangkat keatas,

hilangnya alis mata, hipotelorisme,
hipertelorisme,

anophthalmus,

Hidung, mulut,

Labioschizis (60-80% kasus),

siklopia
Hilangnya philtrum, palatum yang

mandibula

palatoschizis, atau keduanya

sempit,

Telinga

Helic abnormal dengan atau tanpa

Kulit

disertai low set ears

Hemangioma kapilari,

lidah

yang

terbelah,

mikrognathia

kepala

bagian

terutama
depan,

Tangan dan

parietooccipital, leher belakang.

Triradii palmar distal, simian

kaki

crease,

kuku

jari

Retrofleksi

ibujari,

deviasi

ulnar

hiperkonvek, pergelangan tangan, lapisan dermal

fleksi jari tanpa atau disertai saling jari yang tipis, fibular S-shape
tumpang

hallucal dermal ridge pattern,

tindih, kamptodaktili, polidaktili jari sidaktilia, terdapat celah antara jari

tangan dan kadang-kadang jari kaki, kaki pertama dan kedua, hipoplasia
tumit kaki posterior yang menonjol kuku jari kaki, equinovarus, aplasia
Tulang lain

(Rocker Bottom feet).

radial
Tulang kosta bagian posterior yang
tipis dengan atau tanpa tulang kosta
yang

Jantung

hilang,

hipoplasia

pelvis

dengan acetabular yang dangkal.

80% dengan defek septal ventrikel, Anomali pulmonary venous return,
Patent Ductus Arteriosus, defek overriding aorta, stenosis pulmonal,
septum aurikuler, dekstrokardia

hipoplasia aorta, atresia mitral, dan

atau

katup

aorta,

katup

aorta

bicuspid.
Omfalokele, Heterotropik jaringan

Abdominal

pancreas atau limpa, rotasi colon

yang tak sempurna, Divertikulum
Meckel.
6

Ginjal

Polikistik

ginjal

(31%),

hidronefroposis, Horseshoe kidney,

Genitalia

ureter duplikat.
Pada laki-laki biasanya terdapat Laki-laki:
hipospadia,
Cryptorchidism, kelainan skrotum. perempuan:

Duplikasi

pada
dan/atau

Pada perempuan terdapat uterus anomali insersi tube fallopi, kista

Lain-lain

bikornuate
uterus, hipoplasia ovarium
Meningkatnya frekuensi proyeksi Trombositopenia, situs inversus paru,
inti neutrofil, biasanya persisten kista

thymus,

kalsifikasi

arteri

pada periode embrio atau fetal tipe

pulmonal, kantung empedu yang

hemoglobin.

besar,

aplasia

tulang

radialis,

Arteri umbilikalis tunggal, Hernia deformitas sendi besar, defek

umbilicalis.

Diafragma

Etiologi
Etiologi holoprosencephaly sangat heterogen. Sejumlah factor seperti faktor lingkungan dan
teratogen telah disebutkan,termasuk ibu yang menderita diabetes (bayi yang lahir dari ibu
penderita diabetes memiliki risiko 200 kali lipat menderita holoprosencephaly), etanol, infeksi
cytomegalovirus, salisilat, antiepilepsiobat, asam retinoat, dan ibu hypocholesterolemia.
Penyebab genetik juga telah diketahui dapat menyebabkan holoprosensefali, berdasarkan
kejadian familial dari holoprosencephaly.4
Namun dalam kasus pada scenario kali ini etiologi yang akan di bahas adalah karena kekurangan
asupan asam folat mengingat orangtua pasien berasal dari kalangan kurang mampu dengan
pekerjaan yang tidak menentu.
Epidemiologi
frekuensi NTD di beberapa klinik bedah saraf di Jawa Timur lebih tinggi dibanding Jawa
Tengah. Di Solo dan Semarang frekuensi NTD berkisar 3%-6% sedangkan di Surabaya dan

Malang telah mencapai 8%-10%. Di RSU Saiful Anwar sendiri, tempat Istiadjid beraktivitas
sejak 1992, insiden NTD mencapai 44.3% per 10000 kelahiran hidup.
Patofisiologi
Dalam keadaan normal, perkembangan neural tube sebagai berikut. Lapisan primitif berkembang
di ujung ekor dari disk embrionik bilayered pada perkembangan hari ke-14. Dari lapisan primitif,
sel-sel bermigrasi antara lapisan ektoderm dan endoderm untuk membentuk mesoderm embrio.
Simpul Hensen ini terletak di ujung tengkorak lapisan primitif dan, dari sini, proses notochordal
berkembang dalam cranial (tengkorak) antara dua lapisan embrionik pada hari 17. Notochord
padat menjadi struktur silinder berongga, yang transiently se-kering dengan lapisan yang
mendasari endoderm. Antara rongga ketuban dorsal dan yolk sac bagian perut melalui lubang
primitif saling terhubung, yang dikenal sebagai kanal neurenteric. Neurenteric menutup,
notochord terpisahkan dari endoderm pada hari ke-20. Pada saat ini, simpul Hensen dan dengan
kemunduran streak primitif dengan pertumbuhan embrio disk, dalam arah caudal, pada akhirnya
terletak pada daerah sacral atau coccygeal rendah.5
Notochord menginduksi ektoderm di atasnya menebal dan sel untuk membentuk lempeng saraf.
Alur saraf berkembang di lempeng saraf, menghasilkan lipatan lateral yang pada akhirnya
bertemu di garis tengah sebagai alur saraf yang dalam, untuk membentuk tuba neural (neural
tube). Ini adalah proses neurulation primer. Penutupan neural tube dimulai di daerah thoraks
bagian tengah dan berlanjut hingga cranial dan caudal. Di ujung tengkorak dari tabung saraf
(yang nanti akan menjadi lamina terminalis), penutupan neuropore anterior terjadi pada hari ke24, sementara penutupan neuropore ekor atau posterior terjadi pada hari ke 28. Pada caudal,
perkembangan sumsum tulang belakang tidak terjadi dengan neurulation primer. Di caudal ini,
simpul Hensen dan lapisan primitif berkumpul yang dikenal sebagai massa sel caudal, massa sel
caudal inilah yang kemudian akan membentuk medullaris Conus dan filum terminale, proses ini
dikenal dengan sebutan neurulation sekunder yang terjadi pada fusi vacuolation, kondensasi dan
selanjutnya ke sumsum tulang belakang dibentuk oleh neurulation primer.
Pada proses neurulation primer, ektoderm lateral mengembangkan lempeng saraf di garis tengah
untuk menutupi tabung saraf, sedangkan mesoderm embrio dari sclerotome pada setiap tingkat
embrio bermigrasi menuju garis tengah mengelilingi notochord dan tabung saraf yang akhirnya
menimbulkan badan vertebra dan lengkungan saraf, serta selubung dural. Proses neurulation
sekunder (vacuolation, kondensasi dan fusi dari massa sel ekor) terjadi setelah ektoderm atasnya
8

telah menyatu untuk membentuk kulit. Myelomeningocele adalah bentuk paling umum dari
dysraphism tulang belakang dan ini identik dengan spina bifida aperta atau cacat tabung saraf
terbuka. Ini adalah bentuk yang paling parah dari dysraphism tulang belakang dan merupakan
kegagalan penutupan tabung saraf disekitar hari ke-21 pembangunan (neurulation primer).2-5
Neural tube defect (NTD) atau defek tuba neuralis adalah suatu kelainan kongenital yang terjadi
akibat kegagalan penutupan lempeng saraf (neural plate) yang terjadi pada minggu ketiga hingga
keempat masa kehamilan. Defisiensi folat ternyata dapat menyebabkan kelainan berat yang
mengenai jaringan non hemopoietik, yaitu neural tube defect NTD yang terjadi dapat merupakan
isolate NTD (tanpa disertai kelainan kongenital lain) yang kekambuhannya dapat dicegah dengan
pemberian folat. Kegagalan penutupan neural tube dapat terjadi di daerah kranial dan spinal
mengakibatkan anensefalus, meningokel, ensefalokel, spina bifida dan hidrosefalus.
Asam folat diubah ke bentuk aktif folat yaitu tetrahydrofolate, dan memasuki jalur folat. Peran
utama dari metabolisme folat adalah untuk mengangkut 1 unit karbon, yang digunakan dalam
reaksi transfer yang mengatur fungsi DNA dan sintesis DNA dan RNA. Jenis sel tertentu sangat
sensitif terhadap folat. Sel pial neural embrio memiliki ekspresi yang sangat tinggi dari reseptor
folat, menunjukkan permintaan yang tinggi folat dalam jenis sel tertentu.4-5
Beberapa pengembangan Fitur-Tube Neural dan Neural-Tube Defects :

Gambaran pembentukan neural tube.4

Panel A menunjukkan penampang ujung rostral embrio di sekitar tiga minggu setelah
pembuahan, menunjukkan alur saraf dalam proses penutupan, atasnya notochord. Lipatan saraf
adalah margin meningkat dari tabung saraf, diatapi oleh puncak saraf, dan demarkasi alur saraf
pusat. Panel B menunjukkan penampang bagian tengah embrio setelah tabung saraf telah ditutup.
Neural tube, yang pada akhirnya akan berkembang menjadi sumsum tulang belakang, kini
ditutupi oleh ektoderm permukaan (kemudian, kulit). Mesoderm intervensi akan membentuk
tulang belakang. Notochord ini mengalami kemunduran. Panel C menunjukkan fitur
perkembangan dan klinis dari jenis utama dari neural tube defect. Diagram di tengah adalah
9

pandangan dorsal embrio berkembang, menunjukkan neural tube yang ditutup di pusat tetapi
masih terbuka di ujung tengkorak dan ekor. Garis putus-putus ditandai A dan B mengacu pada
penampang ditunjukkan pada Panel A dan B. bagian berbayang menunjukkan wilayah dari
neural tube yang relevan dengan setiap cacat.3
Pada anencephaly, tidak adanya otak dan calvaria dapat total atau parsial. Craniorachischisis
ditandai dengan anencephaly disertai dengan cacat tulang bersebelahan tulang belakang dan
paparan dari jaringan saraf. Pada spina bifida terbuka, cacat tulang lengkungan vertebral
posterior (dalam hal ini, tulang belakang dada rendah) disertai dengan herniasi jaringan saraf dan
meninges dan tidak tertutup oleh kulit. Dalam iniencephaly, dysraphia di daerah oksipital disertai
dengan retroflexion parah leher dan trunk. Pada encephalocele, otak dan meninges herniate
mengalami cacat dalam calvaria. Pada spina bifida tertutup, seperti spina bifida terbuka, cacat
tulang lengkungan vertebral posterior (dalam hal ini, tulang belakang lumbal), meninges hernia,
dan jaringan saraf yang ditutupi oleh kulit.
Dalam suatu review yang berjudul Effects and safety of periconceptional folate supplementation
for preventing birth defects (the cochrane collaboration) dimana yang masuk dalam kriteria
inklusi wanita yang hamil 12 minggu atau kurang pada saat intervensi, independen usia dan
paritas dan pada wanita yang memiliki kehamilan sebelumnya mengalami neural tube defects.
Kriteria eksklusi yaitu wanita yang menggunakan suplementasi terus menerus selama kehamilan
sebagai efektivitas suplementasi folat oral saja selama kehamilan. Ada beberapa kelompok
intervensi yang diberikan yaitu sebagai berikut :
(1) Suplementasi dengan asam folat versus intervensi lain / plasebo (lima uji coba)
Lima percobaan dengan 6105 perempuan, diamati prevalensi NTDs pada perempuan yang
menerima suplemen asam folat (sendiri atau dalam kombinasi dengan vitamin dan mineral
lainnya) dibandingkan dengan perempuan yang menerima plasebo atau vitamin dan mineral
lainnya (tidak termasuk asam folat (Analisis 1.1). Dalam semua percobaan, suplementasi dimulai
sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan terlibat suplemen harian.
Suplemen folat Periconceptional (sendiri, atau dalam kombinasi dengan vitamin dan mineral
lainnya) mengurangi prevalensi NTDs dibandingkan dengan tanpa intervensi mikronutrien,
plasebo atau tanpa asam folat (rasio risiko (RR) 0,28, 95% confidence interval (CI) 0,15-0,52)
Empat percobaan merekrut perempuan dengan riwayat NTDs dan suplemen dikaitkan dengan
penurunan kekambuhan kehamilan dipengaruhi oleh NTD (RR 0,32, 95% CI 0,17-0,60) Dalam
10

percobaan tunggal (4156 wanita) merekrut perempuan dengan. tidak ada riwayat NTD, dan
memeriksa kejadian pertama dari NTDs, hasilnya baik pada kelompok yang menerima suplemen,
namun bukti perbedaan antara kelompok tidak bermakna secara statistik (RR 0,08, 95% CI 0,001,33), namun, tidak ada kasus NTDs . diamati pada kelompok suplementasi Dalam salah satu
percobaan yang melibatkan 364 wanita dosis suplemen harian 360 mg (0,36 mg), sedangkan
hasil dari penelitian ini kelompok intervens tidak signifikan secara statistik (RR 0,12, 95 % CI
0,01-2,29) Dalam empat uji coba yang tersisa dengan dosis harian asam folat lebih dari 400 mg
(0,4 mg) dan NTDs berkurang pada kelompok intervensi, sedangkan perbedaan antara kelompok
perlakuan secara statistik signifikan (RR 0,30, 95% CI 0,16-0,56).2-5
2) Suplementasi dengan asam folat saja versus tidak ada perawatan / plasebo (dua percobaan)
Dalam dua percobaan yang melibatkan 299 wanita, suplementasi pada kelompok eksperimental
dengan asam folat saja (asam folat yang tidak ditambah vitamin dan mineral lainnya). Secara
keseluruhan, prevalensi NTDs lebih rendah pada kelompok yang mendapat suplementasi asam
folat dibandingkan dengan kontrol, perbedaan antara kelompok secara statistik signifikan (RR
0,32, 95% CI 0,08-1,34). Dalam semua percobaan wanita memiliki riwayat kehamilan
dipengaruhi oleh NTD, suplementasi dimulai sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang
trimester pertama, dan terlibat suplemen harian. Salah satu percobaan melibatkan dosis rendah
asam folat (360 mg). Dalam penelitian ini perbedaan antara kelompok tidak signifikan.
(3) Suplementasi dengan asam folat + mikronutrien lainnya versus tidak ada pengobatan /
plasebo (satu percobaan).
Satu percobaan melibatkan perempuan 190 kontribusi data untuk perbandingan ini. Dosis asam
folat adalah 360 mg. Risiko NTD lebih rendah pada kelompok yang menerima suplemen dengan
asam folat dan mikronutrien lainnya dibandingkan dengan kontrol (RR 0,17, 95% CI 0,01-3,22).
Dalam percobaan ini, perempuan memiliki riwayat kehamilan dipengaruhi oleh NTD,
suplementasi dimulai sebelum kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan
terlibat suplemen harian.
(4) Suplementasi dengan asam folat + mikronutrien lain dibandingkan mikronutrien lainnya
(tanpa asam folat) (empat percobaan)
Empat dari percobaan (5806 wanita) termasuk perbandingan perempuan yang menerima asam
folat dengan mikronutrien lain dibandingkan dengan wanita yang menerima other micronutrients
tanpa asam folat. Ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang menerima suplemen
11

asam folat (RR 0,29, 95% CI 0,15-0,56). Dalam semua percobaan suplementasi dimulai sebelum
kehamilan, terus berlanjut sepanjang trimester pertama, dan terlibat suplemen harian. Hasil
dalam subkelompok yang identik atau mirip dengan yang dibandingkan satu.
Dan terdapat beberapa kelompok intervensi lainya yaitu kelompok ke 5 intervensi berupa
suplementasi dengan 5-metil-tetrahydrofolate (5MTHF) saja versus tidak ada perawatan /
plasebo, kelompok ke 6 intervensi berupa suplementasi dengan mikronutrien + 5MTHF versus
tidak ada pengobatan / plasebo, kelompok ke 7 intervensi berupa suplementasi dengan 5MTHF +
mikronutrien dibandingkan mikronutrien lainnya (tanpa 5MTHF) dan kelompok ke 8 intervensi
berupa suplementasi dengan 5MTHF dibandingkan suplementasi dengan asam folat, namun
dalam kelompok tersebut tidak mengidentifikasi percobaan untuk dimasukkan dalam review
yang diperiksa.6
Manifestasi klinik
Penderita holoprosencephaly sequence sering memiliki kepala kecil (mikrosefali), meskipun
mereka dapat mengembangkan penumpukan cairan di otak (hidrosefalus) yang menyebabkan
peningkatan ukuran kepala (macrocephaly). Manifestasi lain mungkin termasuk sebuah lubang di
atap mulut (langit-langit) dengan atau tanpa perpecahan di bibir atas (bibir sumbing), satu gigi
depan (gigi insisivus sentral tunggal rahang atas) bukan dua, dan tulang hidung datar. Bola mata
mungkin

abnormal

kecil

(microphthalmia)

atau

tidak

ada

(anophthalmia).

Beberapa penderita dengan holoprosencephaly sequence memiliki pola yang khas dari fitur
wajah, termasuk penyempitan kepala di kuil-kuil, sudut luar mata yang menunjuk ke atas (fisura
palpebra), telinga yang besar, hidung pendek dengan lubang hidung terbalik, dan luas dan dalam
ruang antara hidung dan mulut (philtrum). Secara umum, tingkat keparahan bentuk wajah secara
langsung berkaitan dengan tingkat keparahan dari kelainan otak. Namun, orang dengan bentuk
wajah sedikit terpengaruh dapat memiliki kelainan otak parah. Beberapa orang tidak memiliki
kelainan otak struktural jelas tetapi memiliki beberapa kelainan wajah yang terkait dengan
kondisi ini. Individu-individu yang dianggap memiliki bentuk gangguan yang dikenal sebagai
microform holoprosencephaly dan biasanya diidentifikasi setelah kelahiran anggota keluarga
terkena

dampak.

12

Kebanyakan orang dengan holoprosencephaly sequence memiliki keterlambatan perkembangan

dan cacat intelektual. Individu yang terkena juga sering memiliki kelenjar pituitari rusak, yang
merupakan kelenjar yang terletak di dasar otak yang memproduksi beberapa hormon. Karena
disfungsi hipofisis menyebabkan tidak adanya sebagian atau lengkap dari hormon ini, dapat
menyebabkan berbagai gangguan.2,3
Komplikasi
Paling sering ditemukan, orang dengan disfungsi holoprosencephaly dan hipofisis akan
berkembang menjadi diabetes insipidus, suatu kondisi yang mengganggu keseimbangan antara
asupan cairan dan ekskresi urin. Disfungsi di bagian lain dari otak dapat menyebabkan kejang,
kesulitan makan, dan masalah mengatur suhu tubuh, denyut jantung, dan pernapasan. Indera
penciuman dapat berkurang (Hiposmia) atau sama sekali tidak ada (anosmia) jika bagian otak
yang memproses bau hilang.7
Prognosis
Tingkat kelangsungan hidup bervariasi dalam setiap jenis holoprosencephaly,tetapi secara umum,
berkorelasi kematian positif dengan tingkat keparahan malformasi otak dan, dengan perluasan,
tingkat keparahan dari wajah fenotipe 13. Anak dengan holoprosencephaly alobar,
mereka dengan anomali wajah yang parah seperti sebagai cyclopia dan belalai jarang bertahan
periode postnatal, sementara mereka yang kurang malformasi wajah yang parah dapat bertahan
selama

berbulan-bulan

atau,

dalam

sebagian

kecil

kasus,

lebih

dari

satu

Dalam kasus yang sangat jarang, kelangsungan hidup ke dalam dua puluhan memiliki
diamati. Sebaliknya untuk sebagian besar anak-anak dengan holoprosencephaly alobar, anakanak dengan jenis holoprosencephaly selain alobar mungkin lebih sering bertahan hidup sampai
dewasa. Penyebab sering kematian termasuk pernapasan infeksi, dehidrasi sekunder yang tidak
terkendali diabetes insipidus, kejang keras, dan gejala sisa dari batang otak kerusakan, termasuk
kontrol menyimpang respirasi dan denyut jantung. Seperti dengan kelangsungan hidup, hasil
perkembangan umumnya berkorelasi dengan keparahan otak malformasi, meskipun lagi,
variabilitas yang luar biasa dapat terjadi. Anak-anak dengan holoprosencephaly alobar dapat
mengembangkan ke tahap setara dengan dari, bayi awal yang sehat: sementara mereka mungkin
melacak benda atau suara, mereka biasanya tidak dapat berbicara kata-kata, duduk tanpa
bantuan, atau meraih benda.Sebaliknya, beberapa anak dengan holoprosencephaly semilobar
13

dapat mengembangkan kemampuan bahasa reseptif, dan sementara bicara masih sering
terganggu, mereka dapat berkomunikasi melalui gerakan mata, gerak tubuh, atau sistem
komunikasi non-verbal lainnya, dan dapat terlibat secara sosial. Penurunan motor yang parah
diamati pada alobar dan semilobar holoprosencephaly kurang sering terlihat di lobar yang
ketik dan varian interhemispheric tengah pasien dengan bentuk terakhir mungkin berjalan
dengan bantuan, cukup mengontrol anggota badan mereka, dan bahkan mengucapkan kata-kata
atau kalimat. Ditingkatkan vokal komunikasi pada pasien ini dapat dijelaskan dengan pemisahan
yang lebih lengkap tentang inti abu-abu dalam, tetapi karena pemisahan inti abu-abu dalam
melakukan tidak muncul berkorelasi dengan kesadaran sosial, visual yang perhatian, dan
pemahaman pendengaran, perbedaan pada mereka konstruksi dapat disebabkan oleh struktur
perubahan di berbagai daerah . The Carter Neurokognitif Assessment (CNA) mungkin berguna
untuk dokter untuk menilai fungsi kognitif pada anak dengan gangguan yang lebih parah.7
Penatalaksanaan
Untuk mengurangi risiko Neural Tube Defects (NTDs) bagi perempuan yang hamil,
rekomendasinya adalah mengkinsumsi 400 mg asam folat setiap hari dari makanan yang dikaya
asam folat, suplemen, atau keduanya, selain itu mengkonsumsi folat setidaknya satu bulan
sebelum konsepsi. Panel ahli menyarankan bahwa asupan tambahan pada populasi (wanita
hamil) ini harus berkisar antara 400 ug dan 800 ug. Rekomendasi pertama didasarkan pada
jumlah yang dibutuhkan untuk mempertahankan status hematologis yang memadai, dan peran
pelindung dari asam folat terhadap NTDs kemudian dikonfirmasi dengan uji coba suplemen
kesehatan masyarakat yang dilakukan di China 1993-1995 yang menunjukkan penurunan
terjadinya neural tube defect (NTDs) dari 40% menjadi 85% karena asupan asam folat yang
memadai.8
Suplemen asam folat juga digunakan untuk terapi pencegahan neural tube defects.
Katagori
Dosis
Wanita usia subur
4 mcg / hari (oral)
Wanita yang berisiko tinggi atau dengan 4mg / hari (oral)
riwayat keluarga Neural tube defects

Edukasi
14

Perhatikan asupan gzi dan asam folat serta vitamin b12 dalam ma sa kehamilan atau sedang
dalam program untuk kehamilan. Dosis asam folat untuk wanita usia subur: 400mcg per
hari.Dosis asam folat untuk wanita yang sedang dalam program hamil: 800mcg per
hari.Dosis asam folat untuk wanita hamil dan menyusui: 800mcg per hari
Pastikan bahwa multivitamin atau vitamin prenatal Anda juga mengandung vitamin B12. Asam
folat harus selalu dilengkapi dengan vitamin B12.
Kesimpulan
Holoprosencephaly sequence merupakan penyakit kelinan bawaam yang terjadi pada masa
embrional. Penyebab kelainan ini bersifat heterogen seperti genetic, lingkungan dan nutrisi.
Dalam kasus ini penyebabnya adalah kurangnya asupan nutrisi pada ibu ketika sedang
mengandung pasien, hususnya adalah asam folat. Maka dari itu perlunya memperhatikan asupan
asupan asam folat dalam masa kehamilan dianjurkan untuk wanita hamil 800mg/hari.

Daftar pustaka
1.anomalies as illustrated by cyclopia and symmelia.Teratology. 1989;40:409-21.
2. Matsunaga E, Shiota K. Holoprosencephaly in humanembryos: epidemiologic studies of 150
cases. Teratology.1977;16:261-72.
3. Leoncini E, Baranello G, Orioli IM, Annern G, Bakker M,Bianchi F, et al. Frequency of
holoprosencephaly in the International Clearinghouse Birth Defects Surveillance systems:
searching for population variations. Birth Defects Res A. 2008;82:585-91.
4. Orioli IM, Castilla EE. Epidemiology of holoprosencephaly: prevalence and risk factors. Am J
Med Genet C Semin Med Genet. 2010;154C:13-21.
5. Thakur S, Singh R, Pradhan M, Phadke SR. Spectrum of holoprosencephaly. Indian J Pediatr
2004;71:593-7.
15

6. Verma IC. Medical genetics in India. Indian J Pediatr. 1986;53:437-40.

7. Verma IC. Burden of genetic disorders in India. Indian J Pediatr. 2000;67:893-8.
8. DeMyer W, Zeman W. Alobar holoprosencephaly (arhinencephaly) with median cleft lip and
palate: clinical, electroencephalographic and nosologic considerations. Confin Neurol.
1963;23:1-36.

16