DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL

(EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS)

Sjamsul Arief
Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak
FK UNAIR / RSU Dr Soetomo - Surabaya
Korespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan
Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681, 0811307430. e-mail:
sjamsul@pediatrik.com.
ABSTRAK
Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatan anak disebabkan spektrum penyebabnya
sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan dibidang teknik diagnosa dengan adanya ultrasonografi,
skintigrafi, pemeriksaan histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan diagnosa dengan
cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akan adanya kolestasis pada
bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakan kunci utama dalam penegakan diagnosa dini yang
berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis neonatal suatu hepatopati
neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik, endokrin, dan infeksi intrauterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma paucity intrahepatik. Kerusakan
fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh proses penyakitnya, juga disebabkan
sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang sangat berperan adalah asam empedu
hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik adalah membedakan dengan segera apakah
kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik. Pada kelainan intrahepatik dapat dilakukan tindakan
konservatif dan medikamentosa sedang pada kelainan ekstrahepatik terutama atresia bilier, usia saat dilakukan
pembedahan sangat menentukan prognosis.
Kata kunci: kolestasis, ikterus, neonatus
ABSTRACT
Neonatal cholestasis remains a major problem in todays child health caused by wide spectrum causes with similar
clinical symptoms. Advances in diagnostic technique such as ultrasound, scintigraphy, histopathologic examination,
and molecular biology, can not establish the diagnosis satisfactory, however, since there is no such superior technique
in diagnosing the disorder. Awareness of cholestasis in infants of more than 14 days of age with jaundice is the key to
early diagnosis which influences the prognosis. The main cause of neonatal cholestasis is neonatal hepatitis, a
neonatal hepatopathy with nonspecific inflammatory process of liver tissue due to metabolic and endocrine disorders,
and intra-uterine infection. Other causes are obstruction of extrahepatic bile duct, and intrahepatic paucity syndrome.
Functional and structural damage of liver tissue can be caused by the primary process disease or secondary by
cholestasis itself. In cholestasis, the main cause is hydrophobic bile acid with detergenic capacity. One of diagnostic
objectives is determining the cause of cholestasis, whether intrahepatic or extrahepatic process. In intrahepatic
disorder, conservative treatment with medicamentous therapy is done; while in extrahepatic disorder, particularly
biliary atresia, the main prognostic factor is the age at surgery.
Keyword: cholestasis, jaundice, neonate

PENDAHULUAN
Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu.
Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi
hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik dan
sindroma paucity saluran empedu intrahepatal. 1 Diagnosis dini kolestasis sangat penting karena
terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda. 2 Pada atresia bilier, bila
pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk. 3 Salah satu
tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah gangguan
aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik. 1,2
DEFINISI
Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah
normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat
masuk saluran empedu ke dalam duodenum. 4 Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zatzat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam
darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan
trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier. 1,2,4
EPIDEMIOLOGI
Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis neonatal 1:5000
kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin 1:20000. Rasio atresia
bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada hepatitis neonatal,
rasionya terbalik 5,6,7.
Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377 (34,7%), hepatitis
neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis lain 94 (8,7%), sindroma
Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%).3,5
Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-2004 dari
19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis. Neonatal hepatitis
68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1 (1,04%), dan
sindroma inspissated-bile 1 (1,04%).8
KLASIFIKASI
Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:
1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik
Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan
kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan

2 Kolestasis intrahepatik a. Saluran Empedu

Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis
saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas)
berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu
dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. 4 Beberapa
kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai
saluran ekstrahepatik.13 Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing
kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik. 4,9,10
Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan
fungsi hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal.
Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan
mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali,
hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal. 14,15
Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal
dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity
apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract.4 Contoh dari sindromik adalah

sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene
JAGGED 1.16 Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi

organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae),

kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu
frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit). 17,18 Nonsindromik adalah
paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu
intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma
imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu. 4,19
b. Kelainan hepatosit
Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan
aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi
transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga
mudah terjadi kolestasis.1,2,4 Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri, dan
parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap
sitokin yang dihasilkan pada sepsis.20
Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal
hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin,
metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu
adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel
radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis
neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab
virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan. 1,2,4,5

saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik 1,2,4.

Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis, 9 infeksi virus terutama
CMV10 dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan genetik 11.
Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum
normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai
kelainan kongenital yang lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler. 4,9
Deteksi dini dari kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan
hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. 12
Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya
proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini
tidak spesifik, kandung empedu yang normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi
saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan adanya atresi
bilier.1,4
Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus dengan proliferasi
saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam duktuli.
Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung untuk
mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai. 1,2,4,5
2. Kolestasis intrahepatik
a. Saluran Empedu
Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis
saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas)
berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu
dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. 4 Beberapa
kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai
saluran ekstrahepatik.13 Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing
kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik. 4,9,10
Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan
fungsi hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal.
Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan
mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali,
hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal. 14,15
Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal
dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity
apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract.4 Contoh dari sindromik adalah
sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene
JAGGED 1.16 Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi

organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae),

kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu
frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit). 17,18 Nonsindromik adalah
paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu
intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma
imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu. 4,19
b. Kelainan hepatosit
Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan
aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi
transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga
mudah terjadi kolestasis.1,2,4 Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus, bakteri, dan
parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap
sitokin yang dihasilkan pada sepsis.20
Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal hepatopati, suatu
inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin, metabolik, dan
infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan
multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel radang, disertai
timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal
sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus,
bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan. 1,2,4,5

4
Tabel 1. Kolestasis pada neonatus A. Saluran empedu
ekstrahepatik
Biliary atresia
Choledochal cyst dan choledochocele
Biliary hipoplasia
Choledocholithiasis
Bile duct perforation
Neonatal sclerosing cholangitis
B. Saluran empedu intrahepatik
Syndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada JAGGED1)
Nonsyndromic paucity
Hypothyroidism
Bile duct dysgenesis
Congenital hepatic fibrosis
Ductal plate malformation
Polycystic kidney disease
Carolis disease
Hepatic cyst
Cystic fibrosis
Langerhans cell histiocytiosis
Hyper-IgM syndrome
C. Hepatocytes
Sepsis-associated cholestasis
Neonatal hepatitis
Viral infections
Hepatitis B
Cytomegalovirus (juga menginfeksi cholangiocytes)
Herpes viruses (simplex and HHV-6 and 8)
Adenovirus
Enterovirus
Parovirus B19

Toxoplasmosis
Syphilis
Progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes
PFIC-1: mutation in FIC1, ? aminophospholipid transporter
PFIC-1: mutation in BESP, the canalicular bile salt export pump
PFIC-1: mutation in MDR3, canalicular phospholipid flippase
Bile acid synthetic defects
Urea cycle defects
Ormithine transcarbamylase deficiency
Carbomoyl phosphate synthetase deficiency
Tyrosinemia
Fatty acid oxidation disorders

PATOFISIOLOGI
Empedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan merupakan
kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu,
kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin
terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu sedang
bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah sirkulasi
enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epetelial dimana permukaan basolateralnya
berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan
empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif
memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler,
mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu. 1,2,4,5 Salah satu contoh adalah penanganan
dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonyugasi
yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada membran basolateral,
dikonyugasi intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin
terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2. mrp2
merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam
empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter lain, yaitu pompa aktif asam
empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi
juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti
inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan iskemia menimbulkan gangguan pada transporter
hepatobilier menyebabkan penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi. 21

Perubahan fungsi hati pada kolestasis

Pada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan fungsional dan struktural:
A. Proses transpor hati
Proses sekresi dari kanalikuli terganggu, terjadi inversi pada fungsi polaritas dari hepatosit
sehingga elminasi bahan seperti bilirubin terkonyugasi, asam empedu, dan lemak kedalam
empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid terganggu. 22
B. Transformasi dan konyugasi dari obat dan zat toksik
Pada kolestasis berkepanjangan efek detergen dari asam empedu akan menyebabkan
gangguan sitokrom P-450. Fungsi oksidasi, glukoronidasi, sulfasi dan konyugasi akan
terganggu.23
C. Sintesis protein
Sintesis protein seperti alkali fosfatase dan GGT, akan meningkat sedang produksi serum
protein albumin-globulin akan menurun.14,15
D. Metabolisme asam empedu dan kolesterol
Kadar asam empedu intraseluler meningkat beberapa kali, sintesis asam empedu dan
kolesterol akan terhambat karena asam empedu yang tinggi menghambat HMG-CoA
reduktase dan 7 alfa-hydroxylase menyebabkan penurunan asam empedu primer sehingga
menurunkan rasio trihidroksi/dihidroksi bile acid sehingga aktifitas hidropopik dan
detergenik akan meningkat. Kadar kolesterol darah tinggi tetapi produksi di hati menurun
karena degradasi dan eliminasi di usus menurun. 24,25
E. Gangguan pada metabolisme logam
Terjadi penumpukan logam terutama Cu karena ekskresi bilier yang menurun. Bila kadar
ceruloplasmin normal maka tidak terjadi kerusakan hepatosit oleh Cu karena Cu mengalami
polimerisasi sehingga tidak toksik.26
F. Metabolisme cysteinyl leukotrienes
Cysteinyl leukotrienes suatu zat bersifat proinflamatori dan vasoaktif dimetabolisir dan
dieliminasi dihati, pada kolestasis terjadi kegagalan proses sehingga kadarnya akan
meningkat menyebabkan edema, vasokonstriksi, dan progresifitas kolestasis. Oleh karena
diekskresi diurin maka dapat menyebabkan vaksokonstriksi pada ginjal. 27
G. Mekanisme kerusakan hati sekunder
1. Asam empedu, terutama litokolat merupakan zat yang menyebabkan kerusakan hati
melalui aktifitas detergen dari sifatnya yang hidrofobik. Zat ini akan melarutkan kolesterol
dan fosfolipid dari sistim membran sehingga intregritas membran akan terganggu. Maka
fungsi yang berhubungan dengan membran seperti Na +, K+-ATPase, Mg++-ATPase, enzimenzim lain dan fungsi transport membran dapat terganggu, sehingga lalu lintas air dan
bahan-bahan lain melalui membran juga terganggu. (28) Sistim transport kalsium dalam
hepatosit juga terganggu. Zat-zat lain yang mungkin

berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun peran
utama dalam kerusakan hati pada kolestasis adalah asam empedu. 4,26,27
. Proses imunologis
Pada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal pada
permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu sehingga
menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit. Selanjutnya akan
terjadi sirosis bilier.29
MANIFESTASI KLINIS
Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus,
tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis
lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.
Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.
.
Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis

KOLESTASIS
REGURGITASI/ RETENSI EMPEDU
PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUS
SIROSIS BILIER PROGRESIF
As. Empedu pruritus
hepatotoksik
Kolesterol xanthelasma,
hiperkolesterolemia
Bilirubin ikterus
Tembaga hepatotoksik
Konsentrasi asam empedu intraluminal turun
Hipertensi portal
malabsorbsi
Diare, kalsium turun
Defisiensi
Vitamin
Larut
Lemak
Malnutrisi hambatan pertumbuhan
A: rabun senja
D: kelainan tulang metabolik
E: degenerasi neuromuskuler
K: hipoprothrombinemia 2