RISIKO PERDARAHAN INTRAKRANIAL PADA PENGGUNA

ANTIDEPRESAN BERSAMAAN DENGAN PENGGUNAAN OBAT ANTIINFLAMASI NON-STEROID: Studi Kecocokan Skor Nasional
ABSTRAK
Tujuan
Untuk menentukan risiko perdarahan intrakranial antara pasien yang diobati dengan
antidepresan dan obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID), dibandingkan dengan
risiko perdarahan pada pasien yang diobati dengan antidepresan tanpa NSAID.
Disain
Kecocokan skor retrospektif Nasional penelitian kohort.
Pengaturan
Database asuransi kesehatan nasional Korea antara 1 Januari 2009 dan 31 Desember
2013.
Peserta
Pasien yang mulai menerima antidepresan untuk pertama kalinya (tanggal indeks)
tanpa riwayat telah menerima resep untuk antidepresan selama setahun sebelumnya.
Pasien yang telah didiagnosis menderita penyakit serebrovaskular dalam setahun
sebelum tanggal Indeks termasuk kriteria eksklusi.
Ukuran Hasil Utama
Waktu pertama kali masuk rumah sakit dengan perdarahan intrakranial dalam waktu
30 hari setelah penggunaan obat. Matched Cox regression models digunakan untuk
membandingkan risiko perdarahan intrakranial pada pasien yang diobati dengan
antidepresan dengan dan tanpa NSAID, setelah kecenderungan skor cocok dengan
rasio 1: 1.
Hasil
Setelah estimasi skor kecenderungan dan kecocokan dalam rasio 1: 1, digunakan
dalam analisis kohort termasuk 4 145 226 orang. Risiko 30 hari perdarahan
intrakranial selama masa penelitian lebih tinggi pada penggunaan kombinasi
antidepresan dan NSAID daripada pada

penggunaan antidepresan tanpa NSAID

(rasio hazard 1,6, 95% interval kepercayaan 1,32-1,85). Tidak ada perbedaan statistik
bermakna untuk risiko perdarahan intrakranial antara jenis obat antidepresan.
Kesimpulan
Penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID dikaitkan dengan peningkatan risiko
perdarahan intrakranial dalam waktu 30 hari sejak kombinasi awal.

PENDAHULUAN
Depresi menyebabkan penurunan besar dalam kesehatan secara umum dalam
kondisi kronis, dan depresi pada orang tua adalah masalah kesehatan masyarakat
yang penting. Antidepresan dapat membantu pasien depresi secara efektif, tetapi ada
kekhawatiran bahwa antidepresan dapat berinteraksi tidak baik dengan obat antiinflamasi non-steroid (NSAID).
Antidepresan, terutama serotonin reuptake inhibitor selektif, dan NSAID
masing-masing diduga meningkatkan risiko perdarahan abnormal. Menurut hasil
meta-analisis pada tahun 2008, rasio kemungkinan perdarahan gastrointestinal bagian
atas adalah 2,36 (95% kepercayaan interval 1.44 untuk 3,85) untuk selective
serotonin reuptake inhibitor sendiri dan 6.33 (3,40-11,82) bersamaan dengan NSAID,
meskipun kontroversi tentang apakah ada risiko meningkatnya perdarahan
gastrointestinal ketika diresepkan bersamaan dibandingkan dengan penggunaan dosis
tunggal.
Tidak seperti untuk perdarahan gastrointestinal, serotonin reuptake inhibitornon
selective atau NSAID sendiri telah ditemukan terkait dengan peningkatan risiko
perdarahan intrakranial. Namun, sedikit yang diketahui tentang risiko perdarahan
intrakranial yang terkait dengan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID .
Peneliti berusaha untuk memperkirakan risiko perdarahan intrakranial pada pasien
yang diobati baik dengan antidepresan dan NSAID, dibandingkan dengan risiko di
antara peserta yang diobati dengan antidepresan tanpa NSAID.
METODE

Sumber data
Peneliti menggunakan ulasan asuransi kesehatan Korea dan database layanan
penilaian untuk penelitian ini. Program asuransi kesehatan nasional di Korea mulai
pada tahun 1977 dan mencapai 1.989 cakupan universal dari populasi penduduk.
Semua warga Korea tercakup oleh program. Dengan demikian, database berisi semua
informasi tentang penggunaan kesehatan dan obat-obatan yang diresepkan untuk
sekitar 50 juta warga Korea.
Peneliti memperoleh data klaim untuk pasien yang diresepkan setidaknya satu
obat antidepresan sejak 1 Januari 2009 hingga 31 Desember 2013. Database termasuk
kode dikenali mewakili setiap pasien bersama-sama dengan usia, jenis kelamin,
diagnosis, rawat jalan, penerimaan rumah sakit, dan tanggal dari kunjungan. Sebagai
tambahan, informasi obat yang diresepkan termasuk nama generik, tanggal resep, dan
durasi. Diagnosis diberi kode sesuai dengan klasifikasi internasional penyakit, revisi
10 (ICD-10). Sebuah studi validasi sebelumnya membandingkan diagnosa berasal
dari database dengan diagnosis yang sebenarnya di catatan medis pasien. Secara
keseluruhan nilai prediksi positif dari diagnosis adalah 83,4% .
Keterlibatan pasien dan populasi penelitian
Tidak ada keterlibatan pasien dalam penelitian ini. Populasi penelitian terdiri dari
pasien yang mendapat pengobatan antidepresan. Peneliti memasukan pengguna baru
antidepresan yang mengambil antidepresan untuk pertama kalinya antara 1 Januari
2010 dan 31 Desember 2013 (tanggal indeks) tanpa riwayat telah menerima resep
untuk antidepresan selama tahun sebelumnya. Dengan hanya memasukkan pengguna
baru, kita bisa mengabaikan pengaruh pengobatan antidepresan sebelumnya. Peneliti
mengecualikan pasien yang telah didiagnosis menderita penyakit serebrovaskular
(ICD-10: I60-I68, G45, G46) sebagai diagnosis primer atau sekunder dalam waktu
satu tahun sebelum tanggal indeks. Peneliti juga mengecualikan pasien yang berusia
lebih dari 99, memiliki diagnosis perdarahan intrakranial pada tanggal indeks, atau
mengambil resep untuk lebih dari satu antidepresan pada tanggal indeks dan peserta
yang tanggal indeks adalah hari terakhir penelitian. Selain itu, peneliti mengecualikan

pasien yang tanggal indeks datang setelah tanggal kematian (ICD-10: I46.1, I46.9,
R96, R98, R99) (gambar).

Antidepresan termasuk antidepresan trisiklik, selective serotonin reuptake inhibitor,

serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor, inhibitor monoamine oxidase, dan
antidepresan lain. Antidepresan termasuk dalam jenis lain seperti bupropion,
hypericin, mirtazapin, tianeptine, dan trazodone.
Penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID
Di antara pasien yang diobati antidepresan, peneliti memperoleh resep NSAID
peserta dengan menggunakan kode Anatomical Therapeutic Chemical (M01A,
N02BA). Peneliti mendefinisikan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID
sebagai resep setidaknya satu NSAID selama didefinisikan 30 hari tindak lanjut dari
antidepresan.
Tindak lanjut untuk perdarahan intrakranial

Peneliti mendefinisikan hasilnya sebagai waktu untuk pertama masuk rumah sakit
dengan perdarahan intrakranial (ICD-10: I60-62) sebagai diagnosis primer atau
sekunder dalam tindak lanjut setelah tanggal indeks 30 hari. Tanggal indeks
merupakan tanggal dimana antidepresan baru ditentukan. Peneliti berasumsi tindak
lanjut dari antidepresan berlangsung selama tujuh hari setelah resep terakhir dalam
pengobatan berkelanjutan. Peneliti menganggap tindak lanjut sudah mulai pada
tanggal indeks dan telah berakhir pada tanggal pertama masuk rumah sakit dengan
perdarahan intrakranial dalam waktu 30 hari, tanggal pasien beralih ke antidepresan
lain, tanggal penghentian, atau hari terakhir dari studi. Peneliti mengangap kematian
sebagai risiko bersaing.
Potensi pembaur
Usia,

jenis

kelamin,

komorbiditas,

dan

penggunaan

obat

bersama

yang

memungkinkan menjadi pembaur dari hubungan antara penggunaan antidepresan dan

perdarahan intrakranial. Peneliti mendefinisikan informasi komorbiditas dan
danggunaan obat bersama sesuai dengan diagnosa sebelumnya dan penggunaan obatobatan dalam waktu satu tahun sebelum tanggal indeks. Peneliti menghitung indeks
Charlson yang dimodifikasi untuk memperkirakan tingkat keparahan penyakit
menurut diagnosa sebelumnya dalam satu tahun sebelum saat ini. Peneliti memilih
sebagai pembaur pada setiap komorbiditas yang dapat mempengaruhi risiko
perdarahan intrakranial, termasuk diabetes, penyakit paru obstruktif kronik,
hipertensi, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoporosis, gangguan terkait alkohol,
penyakit jantung iskemik, penyakit ginjal kronis, ulkus peptikum, demensia, penyakit
hati non-alkohol, skizofrenia, neoplasma, infeksi HIV, transplantasi, atrial fibrilasi,
gagal jantung, penyakit arteri, dan penyakit pembuluh darah. Dosis rendah asam
asetilsalisilat (kode Anatomi Terapi Kimia: B01AC06), steroid (H02AB), warfarin
(B01AA03), heparin (B01AB), agregasi platelet inhibitor (B01AC), enzim
antitrombotik (B01AD), inhibitor trombin langsung (B01AE), faktor penghambat
langsung Xa (B01AF), dan agen antitrombotik lainnya (B01AX) juga terpilih sebagai

pembaur karena mungkin dapat meningkatkan risiko perdarahan intrakranial melalui

tindakan mereka untuk hemostasis.
Analisis statistik
Peneliti memperkirakan kecenderungan skor untuk menambahkan NSAID
untuk antidepresan tanpa memperhatikan hasil analisis regresi logistik berganda
dengan menggunakan variabel-variabel berikut: kategori usia, jenis kelamin, kategori
indeks Charlson, komorbiditas, dan penggunaan obat bersama (Tabel 1).
Peneliti menilai model diskriminasi dengan statistik c. Pencocoka dilakukan
dengan menggunakan skala 5 1 digit pencocokan makro dengan memperkirakan
kecenderungan skor. Peneliti menggunakan perbedaan standar untuk membandingkan
karakteristik dasar antara pasien yang mendapat pengobatan antidepresan tanpa
NSAID dan mereka yang mendapat pengobatan dengan antidepresan dengan NSAID.
Peneliti menghitung dengan penghitungan Cohen sebagai perbedaan antara dua
sampel yang berarti dibagi oleh kumpulan standar deviasi dari data. Peneliti menilai
ketidakseimbangan sebagai nilai absolut lebih besar dari 0.1
Peneliti menghitung tingkat kejadian 1000 orang per tahun dengan membagi
jumlah kejadian perdarahan intrakranial dengan jumlah total orang berisiko pertahun
dan mengalikan hasilnya dengan 1000 dan dihitung interval kepercayaan 95% dengan
asumsi sebagai poisson distribusi. Untuk membuat model multivariabel, peneliti
memasukan variable yang mencapai signifikansi statistik dalam kemungkinan uji
rasio. Model akhir termasuk demensia, warfarin, kelompok heparin, dan steroid
sebagai variabel penyesuaian. Peneliti menilai status penggunaan kombinasi NSAID
dan kovariat setiap hari selama masa tindak lanjut untuk waktu kovariat yang
bervariasi.

Peneliti

menggunakan

model

kecocokan

regresi

Cox

untuk

memperkirakan rasio bahaya dan interval kepercayaan 95% untuk perdarahan

intrakranial dengan waktu kovariat yang bervariasi dalam kecenderungan berdasarkan
kecocokan kohort. Dengan menggunakan model ini, peneliti dapat memperkirakan
perubahan dalam bahaya perdarahan intrakranial karena penggunaan bersamaan
antidepresan dan NSAID. Risiko bersaing muncul ketika pasien terkena beberapa

penyebab berat dan kegagalan karena salah satu penyebab diluar kegagalan karena
penyebab lainnya. Dalam penelitian ini, peneliti menganggap kematian sebagai risiko
bersaing daripada menyensor itu karena efek potensi kausal pada hasil yang menarik.
Peneliti juga melakukan analisis subkelompok berdasarkan kelas antidepresan,
kategori usia, jenis kelamin, jenis perdarahan intrakranial, komorbiditas, dan
penggunaan obat bersama. Peneliti melakukan analisis subkelompok menggunakan
model tunggal dengan istilah interaksi untuk melihat apakah terdapat hubungan
kalangan pengguna NSAID bersamaan antidepresan berbeda secara signifikan.
Peneliti menggunakan program aplikasi statistik SAS (rilis 9.3) untuk semua analisis
statistik. Peneliti menganggap two tailed value P <0,05 sebagai signifikansi statistik.

HASIL
Dari 7 555 863 orang yang menerima resep untuk setidaknya satu obat
antidepresan selama masa studi, peneliti mengidentifikasi 5 835 835 pengguna baru
antidepresan. Sebanyak 5 168 833 orang memenuhi kriteria inklusi penelitian. Setelah
kecenderungan estimasi skor dan kecocokan di satu untuk satu rasio, analisis terhadap
kelompok yang menggunakan antidepresan dengan NSAID dibandingkan tanpa
NSAID termasuk 4 145 226 orang. C statistik adalah 0,686. Angka ini menunjukkan
proses seleksi kelompok. Di antara 5 168 833 orang yang menggunakan kombinasi
antidepresan dan NSAID, rata-rata tindak lanjut adalah 18 hari (SD 8) dan median
adalah 14 (kisaran 2-30; interkuartil berkisar 12-28).
Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar orang dengan menggunakan
antidepresan dengan dan tanpa NSAID pada keseluruhan kelompok dan
kecenderungan berdasarkan kohort matched. Semua nilai perbedaan standar dalam
kecenderungan berdasarkan kohort matched kurang dari 0,1 sebagai nilai absolut.
Tabel 2 menunjukkan rasio bahaya untuk perdarahan intrakranial yang terkait
dengan penggunaan NSAID dibandingkan dengan tidak menggunakan NSAID pada
pasien yang diobati antidepresan. Peneliti menemukan bahwa risiko perdarahan
intrakranial lebih tinggi untuk penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID
daripada penggunaan antidepresan tanpa NSAID (rasio hazard 1,6, 95% interval
kepercayaan 1,32-1,85). Peneliti tidak menemukan perbedaan statistik bermakna
dalam risiko perdarahan intrakranial antara kelas obat antidepresan. Perbedaan rasio
hazard yang disesuaikan untuk antidepresan trisiklik (1,7 (1,33-2,13) v 1.6 (1,272,03)), selective serotonin reuptake inhibitor (1,4 (1,17-1,72) v 1.5 (1,27-1,86)), dan
serotonin reuptake norepinefrin- inhibitor (0,4 (0,32-0,46) v 1.5 (1,31-1,83)), masingmasing dibandingkan dengan yang lain, secara statistik tidak signifikan. P nilai lebih
besar dari 0,05 untuk analisis subkelompok kelas antidepresan yang berbeda
menunjukkan bahwa tidak ada kelas tertentu meningkatkan risiko perdarahan
intrakranial.

Tabel 3 menunjukkan risiko perdarahan intrakranial pada sub kelompok

menurut umur, jenis kelamin, subtipe dari perdarahan intrakranial, komorbiditas, dan
penggunaan obat bersama. Peneliti tidak menemukan perbedaan dalam risiko yang
terkait dengan usia dan subtipe. Rasio bahaya terkait dengan penggunaan bersamaan
NSAID lebih tinggi di antara laki-laki daripada pasien perempuan (2,6 (1,93-3,42) v
1.2 (0,89-1,57)). Komorbiditas dan penggunaan obat bersama tampaknya tidak
meningkatkan risiko perdarahan intrakranial dengan penggunaan kombinasi
antidepresan dan NSAID.

10

11

DISKUSI
Dalam populasi berdasarkan penelitian kohort ini, peneliti mengevaluasi hubungan
antara penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID, dibandingkan dengan
penggunaan antidepresan saja, terhadap risiko perdarahan intrakranial. Dibandingkan
dengan penggunaan antidepresan saja, penggunaan kombinasi antidepresan dan
NSAID dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan intrakranial.
Perbandingan dengan penelitian lain
Hasil ini sejalan dengan hasil dari studi kasus-kontrol terhadap risiko dari
perdarahan intrakranial pada pengguna selective serotonin reuptake inhibitor, yang
menemukan kecenderungan peningkatan risiko perdarahan intrakranial pada orang
dengan paparan dari kedua selective serotonin reuptake dan NSAID. Odds rasio dari
perdarahan intrakranial untuk pengguna selective serotonin reuptake inhibitor tanpa
menggunakan NSAID adalah 0,7 (95% confidence interval 0,3-1,7) dan rasio odds
yang menggunakan kedua jenis obat tersebut adalah 2,4 (0,9-6,2), dibandingkan
dengan tidak pernah menggunakan kedua jenis obat. Studi peneliti termasuk semua
kelas antidepresan, dan peneliti tidak menemukan perbedaan di antara peserta.

12

Usia lanjut dan agen antitrombotik dikenal faktor risiko untuk perdarahan
intrakranial, tetapi rasio bahaya untuk perdarahan intrakranial yang terkait dengan
penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID tidak berbeda secara signifikan pada
pasien yang menggunakan agen antitrombotik atau pada pasien usia lanjut.
Penggunaan kombinasi antidepresan dan NSAID tampaknya tidak memiliki efek
besar pada pasien yang sudah memiliki faktor risiko untuk perdarahan intrakranial.
Namun, pria memiliki faktor risiko yang paling umum untuk rasio bahaya yang lebih
tinggi untuk perdarahan intrakranial dengan penggunaan kombinasi antidepresan dan
NSAID. Peneliti memverifikasi desain penelitian dengan memasukkan infark
miokard, yang tidak berhubungan dengan perdarahan. Titik akhir tidak berhubungan
dengan perdarahan tidak meningkatkan risiko perdarahan intrakranial dibandingkan
dengan titik akhir yang berhubungan dengan perdarahan (rasio hazard 0,9, 0,65-1,32).
Hasil penelitian peneliti menunjukkan bahwa rancangan penelitian yang memadai
untuk mendeteksi peningkatan risiko perdarahan dengan penggunaan kombinasi
antidepresan dan NSAID (data tidak ditampilkan).
Antidepresan, terutama selective serotonin reuptake, blok platelet uptake, dan
penggunaan hasil agen dalam komplikasi perdarahan. NSAID juga diketahui
menghambat fungsi trombosit yang normal. Namun, sebuah studi berbasis populasi
sebelumnya tidak menemukan hubungan yang signifikan dari penggunaan masingmasing obat dengan perdarahan intrakranial. Penelitian ini menemukan efek
tambahan sesuai dengan interaksi obat-obat berdasarkan data populasi penduduk.
Serotonin-norepinefrin reuptake inhibitor bekerja dengan menghambat reuptake tidak
hanya dari serotonin tetapi juga norepinefrin. Peningkatan konsentrasi norepinefrin
dapat berhubungan dengan peningkatan risiko perdarahan intrakranial. Risiko tinggi
dengan venlafaxine dilaporkan oleh e Abajo dan Garcia-Rodriguez, yang
memperkirakan risiko perdarahan saluran pencernaan bagian atas. Hal ini mungkin
karena, menurut pencatatan mereka, venlafaxine memiliki afinitas rendah untuk
reseptor serotonin daripada kebanyakan selective serotonin reuptake inhibitor, tetapi
untuk mengimbangi potensi in vitro yang lebih rendah, tiga kali lipat untuk tujuh kali
dosis harian yang lebih besar biasanya diresepkan.

13

Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, ini adalah berdasarkan penelitian
kohort populasi pertama berfokus pada risiko perdarahan intrakranial yang terkait
dengan penggunaan gabungan antidepresan dan NSAID. Kebanyakan studi yang ada
menggunakan kasus-kontrol dan telah berfokus pada risiko perdarahan abnormal dari
serotonin selektif reuptake inhibitor. Penelitian ini termasuk semua resep antidepresan
di Korea selama periode lima tahun. Peneliti fokus pada perubahan risiko akibat
penambahan NSAID untuk antidepresan, yang dapat memberikan informasi tentang
interaksi obat.
Kekuatan dan keterbatasan penelitian
Temuan peneliti harus ditafsirkan dengan hati-hati. Penelitian ini memiliki
ketidakakuratan potensi coding dan ketidaklengkapan catatan. Ukuran hasil juga
terbatas pasien dirawat di rumah sakit dengan perdarahan intrakranial, yang tidak
menangkap peristiwa di luar rumah sakit. Namun, pasien dengan kejadian yang fatal
cenderung berada di rumah sakit, yang meminimalkan kemungkinan kita hilang kasus
fatal. Sebuah studi validasi dibandingkan dengan diagnosis yang berasal dari database
ulasan asuransi kesehatan dan layanan penilaian dengan diagnosis yang sebenarnya di
catatan medis pasien di Korea. Nilai keseluruhan prediksi positif diagnosis adalah
83,4% dalam kasus pasien mengaku berada di rumah sakit. Computed tomography
dan pencitraan resonansi magnetik secara rutin digunakan dalam diagnosis
perdarahan intrakranial, dan bacaan ahli radiologi diperlukan untuk klaim asuransi di
Korea. Menurut survei nasional dari 152 rumah sakit yang representatif, computed
tomography atau magnetic resonance imaging 89% digunakan di rumah sakit untuk
perdarahan intrakranial. Persetujuan tentang diagnosis perdarahan intrakranial
umumnya tinggi di Korea dan di negara lainnya. Peneliti mendefinisikan kematian
berdasarkan kode ICD-10 (I46.1, I46.9, R96, R98, R99 dan) tanpa catatan lebih lanjut
setelah tanggal coding.
Temuan peneliti berdasarkan bias seleksi dan membaurkan sehubungan dengan
perbedaan relatif dalam dasar untuk risiko perdarahan intrakranial antara kelompok
pembanding. Namun, peneliti menggunakan kecenderungan kecocokan skor, yang

14

harus menghilangkan proporsi yang lebih besar dari perbedaan dasar daripada
stratifikasi

atau

penyesuaian

kovariat.

Meskipun

peneliti

menggunakan

kecenderungan desain kecocokan skor, hal ini tidak menghalangi temuan yang
dipengaruhi oleh potensial pembaur. Bias tersembunyi mungkin tetap karena
pengaruh ukuran pembaur.
KESIMPULAN
Penambahan NSAID untuk pengobatan antidepresan meningkatkan risiko perdarahan
intrakranial dalam waktu 30 hari dari kombinasi awal, terutama pada pria. Hasil ini
menambah bukti konfirmasi peningkatan risiko dengan penggunaan kombinasi
antidepresan dan NSAID. Perhatian khusus diperlukan bila pasien menggunakan
kedua obat ini bersama-sama.

15